发明创造名称：通过测定降钙素原水平对在原发性非感染性疾病患者中的抗生素治疗进行风险评估
外观设计名称：
决定号：190303
决定日：2019-08-28
委内编号：1F255580
优先权日：2009-04-14
申请（专利）号：201510626744.9
申请日：2010-04-14
复审请求人：B.R.A.H.M.S有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：姚宇鹯
合议组组长：尉小霞
参审员：王咪娜
国际分类号：G01N33/74
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：权利要求应当得到说明书的支持。权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510626744.9、名称为“通过测定降钙素原水平对在原发性非感染性疾病患者中的抗生素治疗进行风险评估”的发明专利申请（下称本申请），申请日为2010年04月14日，优先权日为2009年04月14日，公开日为2016年02月17日，本申请是申请号为201080016849.8的分案申请，分案申请日为2015年09月28日，申请人为B.R.A.H.M.S有限公司。
国家知识产权局专利实质审查部门以本申请权利要求1-2、4、8-9、11没有以说明书为依据，得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定为由，于2018年03月23日驳回了本申请。
驳回决定所针对的文本为：分案申请日2015年09月28日提交的说明书第1-15页、说明书摘要、说明书附图第1-4页、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2018年02月28日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 降钙素原(PCT)或其片段在制备用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者的诊断试剂中的应用，所述PCT的氨基酸序列由SEQ ID NO：1所示，所述片段为SEQ ID NO：1所示氨基酸序列第2至第116位和第3至第116位，所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭、糖尿病、高血压以及由抗生素治疗所引起的副作用，所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病，其中在受试者的样品中用BRAHMS KRYPTOR PCT敏感性校准的、低于200pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联，并且其中所述受试者不表现出任何细菌感染的症状。
2. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是充血性心力衰竭。
3. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是急性心力衰竭。
4. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是慢性心力衰竭。
5. 根据权利要求1的应用，其中所述不良结果是死亡率。
6. 根据权利要求1至5任一项的应用，其中在受试者的样品中低于50pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联。
7. 权利要求1至5任一项的应用，其中诊断试剂用于将患有原发性非感染性疾病的受试者分层为由施用抗生素诱导的不良结果风险增加的受试者组和没有由施用抗生素诱导的风险的受试者组中。
8. 一种或多种针对PCT或其片段的抗体在制备将患有原发性非感染性疾病的受试者分层为由施用抗生素诱导的不良结果风险增加的受试者组和没有由施用抗生素诱导的风险的受试者组的试剂盒中的应用，所述PCT的氨基酸序列由SEQ ID NO：1所示，所述片段为SEQ ID NO：1所示氨基酸序列第2至第116位和第3至第116位，所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭、糖尿病、高血压以及由抗生素治疗所引起的副作用，所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病，其中使用BRAHMS KRYPTOR PCT敏感性校准受试者的样品中的PCT或其片段浓度，并且其中所述受试者不表现出任何细菌感染的症状。
9. 根据权利要求8的应用，其中所述原发性疾病是充血性心力衰竭。
10. 根据权利要求8的应用，其中所述原发性疾病是急性心力衰竭。
11. 根据权利要求8的应用，其中所述原发性疾病是慢性心力衰竭。
12. 根据权利要求8的应用，其中所述不良结果是死亡率。”
驳回决定具体指出：1、权利要求1请求保护降钙素原(PCT)或其片段在制备用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者的诊断试剂中的应用，其中，“所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭、糖尿病、高血压以及由抗生素治疗所引起的副作用”和“所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病”限定了不恰当的保护范围。本申请的说明书仅针对561例急性心力衰竭的气促患者的降钙素原(PCT)测量值以及使用抗生素治疗或不使用抗生素治疗的就存活（死亡）而言的90天结果进行统计分析。没有任何实验证据证明降钙素原能够用作鉴定除急性心力衰竭以外的任何其他的原发性非感染性疾病受试者施用抗生素可能诱导的除死亡以外的其他的不良结果增加的用途。一方面，本领域技术人员难以得到或概括得出其他的不良结果与急性心力衰竭受试者的降钙素原测量值的关联性；另一方面，本领域技术人员难以得到或概括得出各种心血管疾病或心脏疾病受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求1没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于同样的理由，权利要求8也没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。2、权利要求2和9中限定原发性疾病为充血性心力衰竭，然而说明书中仅给出原发性疾病为急性心力衰竭的实施例，因此，本领域技术人员难以预知充血性心力衰竭受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求2和9没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。3、权利要求4和11中限定原发性疾病为慢性心力衰竭，然而说明书中仅给出原发性疾病为急性心力衰竭的实施例，因此，本领域技术人员难以预知慢性心力衰竭受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求4和11没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月09日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了权利要求书的全文修改替换页，修改涉及：将权利要求1的技术特征“糖尿病、高血压”、“用BRAHMS KRYPTOR PCT敏感性校准的”删除，将权利要求8中的技术特征“糖尿病、高血压”、“其中使用BRAHMS KRYPTOR PCT敏感性校准受试者的样品中的PCT或其片段浓度”删除，构成新的权利要求1-12。同时陈述了权利要求1-2、4、8-9、11可以得到说明书支持的理由。修改后的权利要求书如下：
“1. 降钙素原(PCT)或其片段在制备用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者的诊断试剂中的应用，所述PCT的氨基酸序列由SEQ ID NO：1所示，所述片段为SEQ ID NO：1所示氨基酸序列第2至第116位和第3至第116位，所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭以及由抗生素治疗所引起的副作用，所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病，其中在受试者的样品中低于200pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联，并且其中所述受试者不表现出任何细菌感染的症状。
2. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是充血性心力衰竭。
3. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是急性心力衰竭。
4. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是慢性心力衰竭。
5. 根据权利要求1的应用，其中所述不良结果是死亡率。
6. 根据权利要求1至5任一项的应用，其中在受试者的样品中低于50pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联。
7. 权利要求1至5任一项的应用，其中诊断试剂用于将患有原发性非感染性疾病的受试者分层为由施用抗生素诱导的不良结果风险增加的受试者组和没有由施用抗生素诱导的风险的受试者组中。
8. 一种或多种针对PCT或其片段的抗体在制备将患有原发性非 感染性疾病的受试者分层为由施用抗生素诱导的不良结果风险增加的受试者组和没有由施用抗生素诱导的风险的受试者组的试剂盒中的应用，所述PCT的氨基酸序列由SEQ ID NO：1所示，所述片段为SEQ ID NO：1所示氨基酸序列第2至第116位和第3至第116位，所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭以及由抗生素治疗所引起的副作用，所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病，其中所述受试者不表现出任何细菌感染的症状。
9. 根据权利要求8的应用，其中所述原发性疾病是充血性心力衰竭。
10. 根据权利要求8的应用，其中所述原发性疾病是急性心力衰竭。
11. 根据权利要求8的应用，其中所述原发性疾病是慢性心力衰竭。
12. 根据权利要求8的应用，其中所述不良结果是死亡率。”
复审请求人认为：血液PCT水平低的患者在施用抗生素时会导致风险增加，而不是在于如何确定抗生素导致的不良后果。如PCT水平低于200pg/mL时，则不表现出细菌感染症状，也就没有必要施用抗生素治疗，从而避免由抗生素所导致的副作用。这些副作用在现有技术是已知的，例如答复一通时提交的文件所示的心动过速、心律失常和碎死等。因此，基于上述发明点和借用现有技术，除死亡之外，本领域技术人员还能预期由滥用抗生素带来的其他不良后果，例如与心脑血管相关的副作用等。关于“所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病”，一方面，在临床上，此类疾病经常以抗生素治疗作为预防措施，以防止或治疗潜在的感染；另一方面，AHF作为原发性非感染性疾病的代表已具体实施，从AHF可合理概括出“心血管疾病或心脏疾病”。更为重要的是，PCT水平是细菌感染的指标，其独立于原发性疾病的类型。同样，针对细菌感染的抗生素治疗及其相伴的副作用也独立于原发性疾病的类型，即与原发性疾病的类型无关。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月17日依法受理了该复审请求，并将其转送至原专利实质审查部门进行前置审查。
原专利实质审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局依法成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月10日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、权利要求1请求保护降钙素原(PCT)或其片段在制备用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者的诊断试剂中的应用，其中，“所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、心力衰竭以及由抗生素治疗所引起的副作用”和“所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病”限定了不恰当的保护范围。本申请的说明书（参见实施例部分）仅针对561例急性心力衰竭的气促患者的降钙素原（PCT）测量值以及使用抗生素治疗或不使用抗生素治疗的就存活（死亡）而言的90天结果进行统计分析。没有任何实验证据证明降钙素原能够用作鉴定除急性心力衰竭以外的任何其他的原发性非感染性疾病受试者施用抗生素可能诱导的除死亡以外的其他的不良结果增加的用途。根据本领域的现有技术，PCT是细菌感染和脓毒症的标志物，而无法将PCT用于鉴定给患有原发性非感染疾病的受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加，然而说明书中仅给出急性心力衰竭受试者的PCT测量值在使用抗生素治疗或不适用抗生素治疗后的90天的死亡率的统计结果，本领域技术人员难以根据现有技术，得到或概括得出除了死亡之外的其他不良结果与急性心力衰竭受试者的降钙素原测量值的关联性，也难以得到或概括得出除了急性心力衰竭以外的其他各种心血管疾病或心脏疾病受试者的降钙素原测量值均与不良结果的关联性。因而，权利要求1请求保护的技术方案没有以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。基于同样的理由，权利要求8也没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。2、权利要求2和9中限定原发性疾病为充血性心力衰竭，然而说明书中仅给出原发性疾病为急性心力衰竭的实施例，因此，本领域技术人员难以预知充血性心力衰竭受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求2和9没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。3、权利要求4和11中限定原发性疾病为慢性心力衰竭，然而说明书中仅给出原发性疾病为急性心力衰竭的实施例，因此，本领域技术人员难以预知慢性心力衰竭受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求4和11没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。4、针对复审请求人的意见进行了答复。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年05月23日提交了意见陈述书和权利要求书的全文修改替换页。修改涉及：将权利要求7的附加技术特征增加到了权利要求1中，删除了权利要求7，将权利要求1中的“并且其中所述受试者”修改为“并且所述受试者”，将权利要求8中“其中所述受试者不表现出任何细菌感染的症状”修改为“其中在受试者的样品中低于200pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联，并且所述受试者不表现出任何细菌感染的症状”，并适应性修改了权利要求的编号和引用关系，修改后的权利要求书如下：
“1. 降钙素原(PCT)或其片段在制备用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者的诊断试剂中的应用，所述PCT的氨基酸序列由SEQ ID NO：1所示，所述片段为SEQ ID NO：1所示氨基酸序列第2至第116位和第3至第116位，所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭以及由抗生素治疗所引起的副作用，所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病，其中在受试者的样品中低于200pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联，并且所述受试者不表现出任何细菌感染的症状，以及其中诊断试剂用于将患有原发性非感染性疾病的受试者分层为由施用抗生素诱导的不良结果风险增加的受试者组和没有由施用抗生素诱导的风险的受试者组中。
2. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是充血性心力衰竭。
3. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是急性心力衰竭。
4. 根据权利要求1的应用，其中所述原发性疾病是慢性心力衰竭。
5. 根据权利要求1的应用，其中所述不良结果是死亡率。
6. 根据权利要求1至5任一项的应用，其中在受试者的样品中低于50pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联。
7. 一种或多种针对PCT或其片段的抗体在制备将患有原发性非感染性疾病的受试者分层为由施用抗生素诱导的不良结果风险增加的 受试者组和没有由施用抗生素诱导的风险的受试者组的试剂盒中的应用，所述PCT的氨基酸序列由SEQ ID NO：1所示，所述片段为SEQ ID NO：1所示氨基酸序列第2至第116位和第3至第116位，所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、死亡、心力衰竭以及由抗生素治疗所引起的副作用，所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病，其中在受试者的样品中低于200pg/mL的PCT或其片段的浓度与可能施用抗生素诱导的风险增加相关联，并且所述受试者不表现出任何细菌感染的症状。
8. 根据权利要求7的应用，其中所述原发性疾病是充血性心力衰竭。
9. 根据权利要求7的应用，其中所述原发性疾病是急性心力衰竭。
10. 根据权利要求7的应用，其中所述原发性疾病是慢性心力衰竭。
11. 根据权利要求7的应用，其中所述不良结果是死亡率。 ”
复审请求人在意见陈述书中陈述了本申请权利要求具备创造性的理由。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）、审查文本的认定
复审请求人在提交复审请求和答复复审通知书时均提交了权利要求书的全文修改替换页，经审查，所作修改符合专利法第33条的规定。本复审请求审查决定所依据的审查文本为：分案申请日2015年09月28日提交的说明书第1-15页、说明书摘要、说明书附图第1-4页、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2019年05月23日提交的权利要求第1-11项。
（二）、专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
权利要求应当得到说明书的支持。权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。
具体到本案：
1. 权利要求1-2、4、8-9、11不符合专利法第26条第4款有关“权利要求应以说明书为依据”的规定。
1）.权利要求1请求保护降钙素原(PCT)或其片段在制备用于鉴定患有由给受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加的原发性非感染性疾病的受试者的诊断试剂中的应用，其中，“所述不良结果选自冠状动脉事件、心血管事件、心力衰竭以及由抗生素治疗所引起的副作用”和“所述原发性非感染性疾病是心血管疾病或心脏疾病”限定了不恰当的保护范围。本申请的说明书（参见实施例部分）仅针对561例急性心力衰竭的气促患者的降钙素原（PCT）测量值以及使用抗生素治疗或不使用抗生素治疗的就存活（死亡）而言的90天结果进行统计分析。没有任何实验证据证明降钙素原能够用作鉴定除急性心力衰竭以外的任何其他的原发性非感染性疾病受试者施用抗生素可能诱导的除死亡以外的其他的不良结果增加的用途。根据本领域的现有技术，PCT是细菌感染和脓毒症的标志物，而无法将PCT用于鉴定给患有原发性非感染疾病的受试者施用抗生素可能诱导的不良结果风险增加，然而说明书中仅给出急性心力衰竭受试者的PCT测量值在使用抗生素治疗或不适用抗生素治疗后的90天的死亡率的统计结果，本领域技术人员难以根据现有技术，得到或概括得出除了死亡之外的其他不良结果与急性心力衰竭受试者的降钙素原测量值的关联性，也难以得到或概括得出除了急性心力衰竭以外的其他各种心血管疾病或心脏疾病受试者的降钙素原测量值均与不良结果的关联性。因而，权利要求1请求保护的技术方案未以说明书为依据，不符合专利法第26条第4款的规定。
基于同样的理由，权利要求8也没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
2）.权利要求2和9中限定原发性疾病为充血性心力衰竭，然而说明书中仅给出原发性疾病为急性心力衰竭的实施例，因此，本领域技术人员难以预知充血性心力衰竭受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求2和9没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
3）.权利要求4和11中限定原发性疾病为慢性心力衰竭，然而说明书中仅给出原发性疾病为急性心力衰竭的实施例，因此，本领域技术人员难以预知慢性心力衰竭受试者的降钙素原测量值与不良结果的关联性。因此，权利要求4和11没有以说明书为依据，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
（三）、关于复审请求人的意见陈述
复审请求人认为：血液PCT水平低的患者在施用抗生素时会导致风险增加。抗生素滥用的不良后果或副作用是现有技术已知的。PCT水平是细菌感染的指标，其独立于原发性疾病的类型。同样，针对细菌感染的抗生素治疗及其相伴的副作用也独立于原发性疾病的类型，即与原发性疾病的类型无关。本申请限定了PCT水平低于200pg/mL时表示无细菌感染，也就没有必要施用抗生素治疗，如果继续施用，则可能导致不良后果。本申请具体给出了治疗急，险心衰（AHF）时施用抗生素导致死亡的实例，但AHF仅是心血管疾病或心脏疾病的代表，而死亡仅是不良后果的代表。本领域技术人员根据此实例和发明点，借助于现有技术，完全能够预期，在治疗除AHF之外的其他心血管疾病或心脏病时如果滥用抗生素，会带来与滥用抗生素相关的除死亡之外的其他副作用。
合议组认为，首先，复审请求人在权利要求1中增加的内容涉及诊断试剂的用途限定，并未对通知书中指出的缺陷内容进行限定，并未克服权利要求的撰写得不到说明书的支持的缺陷。
其次，现有技术中仅给出了使用抗生素的副作用，这些抗生素的副作用是本领域熟知的，即无论患者体内的PCT水平是高还是低，在使用抗生素之后，其引起不良结果如冠状动脉事件、心血管事件、心力衰竭、心率失常、死亡等的概率都会增加，现有技术中并未给出各种不良结果概率的增加与患者体内的PCT水平有关系的任何技术推测或启示，尤其PCT低于一定水平时与不良结果概率之间的关联性，同时，各种不良结果的表征/病因并不相同，本领域技术人员从急性心力衰竭患者在血液PCT水平低于一定水平的患者中使用抗生素导致患者的死亡风险增高难以推导出除了死亡以外的其他不良结果的风险也会增高。
再次，急性心力衰竭的患者发病原因主要是急性弥漫性心肌损害、急性心脏后负荷过重、急性容量负荷过重，而慢性心力衰竭患者的发病原因主要是心血管疾病的终末阶段，并且其他心血管疾病或心脏病的病因、病理也不相同，本领域技术人员从急性心力衰竭患者在血液PCT水平低于一定水平的患者中使用抗生素导致患者的死亡风险增高难以推导出慢性心力衰竭或是其它心血管疾病或心脏病患者在血液PCT水平低于一定水平的患者中使用抗生素导致患者的死亡风险也会增高。
因此，本领域技术人员从本申请说明书中记载的急性心力衰竭者在血液PCT水平低于一定水平的患者中使用抗生素导致患者的死亡风险增高难以推导出其他任何心力衰竭、心血管疾病、心脏疾病患者在血液PCT水平低于一定水平的患者中使用抗生素导致患者其他不良结果的风险也会增高。
综上所述，复审请求人的意见陈述不成立。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本复审请求审查决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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