发明创造名称：用于递送治疗剂的可生物侵蚀的硅基装置
外观设计名称：
决定号：188383
决定日：2019-08-28
委内编号：1F259852
优先权日：
申请（专利）号：201410827969.6
申请日：2011-11-01
复审请求人：视点制药美国有限公司 PSI医疗有限公司 视点制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：欧阳雪宇
合议组组长：卢立明
参审员：张朝磊
国际分类号：A61K9/00,A61K47/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明是其所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410827969.6，名称为“用于递送治疗剂的可生物侵蚀的硅基装置”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为视点制药美国有限公司、PSI医疗有限公司和视点制药有限公司，申请日为2011年11月01日，最早优先权日为2010年11月01日，公开日为2015年05月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-13不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2017年08月21日提交的权利要求第1-13项，分案申请提交日2014年12月25日提交的说明书第1-39页、说明书附图第1-3页、说明书摘要和摘要附图。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种预装载有包含多孔硅基载体材料颗粒的组合物的注射器，其中所述载体材料的50％以上的孔的孔径为2nm至50nm，并且所述组合物基本上不含生物分子。
2. 根据权利要求1所述的注射器，其中所述组合物包括水溶液。
3. 根据权利要求1所述的注射器，其中所述注射器针头预装载有所述硅基载体材料。
4. 根据权利要求1所述的注射器，其中所述注射器中的可移除插入件装载有所述硅基载体材料。
5. 根据权利要求1所述的注射器，其中所述注射器进一步包括一个或多个过滤器。
6. 根据权利要求1所述的注射器，其中所述载体材料是二氧化硅。
7. 一种装载权利要求1所述的注射器的方法，所述方法包括将所述组合物与至少一种大分子治疗剂接触，如此以使所述大分子治疗剂被设置在所述载体材料的孔中，其中所述治疗剂是蛋白质，并且任一：
(a)所述孔具有15nm至40nm的平均孔径并且所述治疗剂具有3,000amu至500,000amu的分子量，或者
(b)所述孔具有25nm至40nm的平均孔径并且所述治疗剂具有6nm至8nm的分子半径。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述治疗剂具有5,000amu 至200,000amu的分子量。
9. 根据权利要求7所述的方法，其中所述治疗剂具有10,000amu至500,000amu的分子量。
10. 根据权利要求7所述的方法，其中所述平均孔径为15nm至40nm并且所述治疗剂具有100,000amu至200,000amu的分子量。
11. 根据权利要求7所述的方法，其中所述平均孔径为25nm至40nm。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述治疗剂具有5,000amu至50,000amu的分子量。
13. 根据权利要求7至12中任一项所述的方法，其中所述载体材料是二氧化硅。”
驳回决定认为：1、以对比文件1（WO0176564 A1，公开日：2001年10月18日）作为最接近的现有技术。对比文件1公开了包含多孔硅基材料颗粒的装置和组合物：本发明的第二方面涉及用于微粒植入的载体部件，其包括一个载体主体和至少一种微粒，微粒包括多孔二氧化硅（参见对比文件1第13页最后1段至第14页第3段）。且对比文件1第11页第1段公开了活性物质与可吸收二氧化硅的联合可以用于活性物质的控制释放。权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）所述组合物预装入注射器中，（2）载体材料的50%以上的孔的孔径为2 nm至50 nm，（3）所述组合物基本上不含生物分子，由此可以确定本申请实际解决的技术问题是如何选择合适孔径的载体材料及其储存状态。然而，对比文件1第3页最后1段至第4页第1段公开了植入物一般通过外科手术或针注射入体内，且在2010版中国药典（《中华人民共和国药典：2010年版，三部》，国家药典委员会编，通则第7页，北京：中国医药科技出版社，公开日：2010年01月31日）公开了预装注射器，因此将含多孔二氧化硅的植入颗粒通过预装入注射器中是本领域技术人员容易想到的。对比文件2（WO9936357 A1，公开日：1999年07月22日）公开了介孔材料及其应用：所述介孔二氧化硅的平均孔径为20 A-100 A（即2-10 nm），更优选的，所述介孔二氧化硅实质上全是介孔，至少50%是介孔，而介孔的孔径为20-500 A，所述介孔二氧化硅用于固定化生物活性物质（参见对比文件2第19页第3-16行、第7页第1-10行）。基于上述内容，本领域技术人员有动机将对比文件1中的多孔二氧化硅选择为至少50%以上的孔为介孔的二氧化硅。而在预装式注射器的制备中，先将载体材料装入注射器，然后在使用之前将活性物质与载体材料混合并进行注射是本领域的常规技术手段。因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-6的附加技术特征或者已被对比文件所公开，或者属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-6也不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求7请求保护一种装载权利要求1所述的注射器的方法。其中权利要求1所述的注射器相对于前述现有技术的结合不具备创造性，对比文件3（“Sustained release of a monoclonal antibody from electrochemically prepared mesoporous silicon oxide”，Jennifer S. Andrew等，《Advanced functional materials》，第20卷第23期，第4168-4174页，公开日：2010年09月07日）公开了将单克隆抗体贝伐单抗装载入具有生物相容性及可生物降解的介孔二氧化硅基质中，能使其释放延长至超过1个月，所述二氧化硅的平均孔径为25±5 nm，这可以允许贝伐单抗（分子量150 kDa，流体动力学半径11 nm）结合于其中（满足a)所述孔具有15 nm至40 nm的平均孔径，并且所述治疗剂具有3,000amu至500,000amu的分子量），且从流程图1可以看出，贝伐单抗位于介孔二氧化硅基质的孔内（参见对比文件3摘要、第4169页右栏第4段、流程图1）。虽然对比文件3公开的贝伐单抗的流体动力学半径为11 nm，但本申请表1中记载贝伐单抗的流体动力学半径为7 nm，因此其同样满足b)所述孔具有25 nm至40 nm的平均孔径并且所述治疗剂具有6 nm至8 nm的分子半径。且对比文件1-2也是用二氧化硅装载生物活性物质，因此容易确定孔径与治疗剂分子量之间的关系。因此权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求8-13的附加技术特征或者已被对比文件所公开，或者属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求8-13也不符合专利法第22条第3款的规定。
2、以对比文件3作为最接近的现有技术。权利要求1与对比文件3的区别特征在于：（1）多孔硅基载体材料是颗粒形式；（2）所述载体材料在基本上不含有生物分子的情况下预装入注射器中。其实际解决的技术问题是如何装载载体材料。然而，对比文件3第4168页右栏第1-2、第4173页左栏第2段还公开了大于1 (m的颗粒不能很好的在血液中循环，适用于局部注射；本文作者已在之前的文章中证明微米级的多孔SiO2颗粒可通过玻璃体注射至兔子眼内，并且在体内至少4周没有表现出毒性；在随后的实验中表明了所述多孔SiO2颗粒可在兔子眼内保留8个月；同时，第4169页左栏最后1段至右栏第1段公开了本文选择附着于硅基上的多孔膜可以更准确的定量药物的装载和释放特性。即对比文件3表明现有技术中已经存在多孔SiO2的颗粒形式，且表明了选择多孔膜的原因，在此基础上，本领域技术人员可根据实际情况具体选择颗粒还是膜形式，其为技术方案带来的技术效果可合理预料。此外，由对比文件3公开的内容可知，该文作者已证明不装载活性成分的多孔SiO2颗粒通过注射给药在体内安全，然后选择了SiO2基质作为药物递送的载体，即本领域技术人员容易将其装载在注射器内，同时可将多孔硅基材料不装载生物分子等活性成分。因此权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-6的附加技术特征或者已被对比文件所公开，或者属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-6也不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求7请求保护一种装载权利要求1所述的注射器的方法。其中权利要求1所述的注射器相对于前述现有技术的结合不具备创造性。同时，对比文件3第4173页右栏第3段公开了在装载贝伐单抗时，将贝伐单抗溶液与多孔SiO2接触。参见前述评述，对比文件3公开了装载贝伐单抗的分子量和孔径之间具有一定的关系。虽然对比文件3公开的贝伐单抗的流体动力学半径为11 nm，但本申请表1中记载贝伐单抗的流体动力学半径为7 nm，因此其同样满足b)所述孔具有25 nm至40 nm的平均孔径并且所述治疗剂具有6 nm至8 nm的分子半径。在其引用的注射器不具备创造性的基础上，权利要求7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求8-13的附加技术特征或者已被对比文件所公开，或者属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求8-13也不符合专利法第22条第3款的规定。
在驳回决定答复申请人意见部分还指出，将硅基颗粒预装入注射器中属于本领域的常规选择，2010年中国药典第三部中生物制品分装和冻干规程已经记载了预装式注射器，现有技术1（CN1080874 A，公开日：1994年01月19日）说明书第1页第1段公开了预装药物的注射器，其使用前分别贮存至少两种不同物质的预装料注射器，其中一种物质可以是一种药物，而另一种物质根据情况可以是溶剂或分散剂一类的载体；现有技术2（CN101448537A，公开日：2009年06月03日）说明书第1页第2段也公开了预充式注射器；而对比文件1第3页最后1段至第4页第1段公开了植入物一般通过外科手术或针注射入体内，由于预充式注射器使用方便，因此本领域技术人员容易想到将对比文件1中的微粒通过预充式注射器给药；而在预装式注射器的制备中，先将载体材料装入注射器，然后在使用之前将活性物质与载体材料混合并进行注射是本领域的常规技术手段（现有技术1也有所公开）。
申请人视点制药美国有限公司、PSI医疗有限公司和视点制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月03日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页13项）。相比驳回决定针对的权利要求，其修改之处在于：在权利要求1中增加了特征“并且其中所述注射器不含有治疗剂”。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种预装载有包含多孔硅基载体材料颗粒的组合物的注射器，其中所述载体材料的50％以上的孔的孔径为2nm至50nm，其中所述组合物基本上不含生物分子，并且其中所述注射器不含有治疗剂。”
复审请求人认为：（1）对比文件1涉及微粒植入，该种植入方式是避免针头的使用，其中的多孔硅颗粒未被装进注射器施用至患者。（2）本申请要解决的技术问题是为医生提供灵活性，可使医生将不同的治疗活性剂与多孔硅基载体材料混合。而所有的对比文件均未教导或暗示该理念。（3）现有技术1中，药物和液相载体两者必须一起被包含在预装药物注射器中，而本申请中仅预装载多孔硅材料，注射器不含治疗剂。（4）对比文件2没有教导或暗示权利要求1所要求保护的“预装载有包含多孔硅基载体材料颗粒的组合物的注射器”，且对比文件2溶胶凝胶并不适合放入到对比文件1的微粒植入系统，也不能通过任何针头。（5）对比文件3中教导了在水性介质中多孔硅的电化学形成后，多孔硅在连续反应器中装载贝伐单抗（参见对比文件3第4170页第2.2节），其中没有公开、教导或暗示本申请权利要求1的注射器，没有任何关于与本申请所要保护的注射器的描述。综上，本申请权利要求具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件1说明书第3页最后1段至第4页第1段公开了植入物一般通过外科手术或针注射入体内，同时说明书第2页第2段公开了微粒植入相较于手术植入或针注射具有多种优势。即对比文件1公开了常用的植入方式有针注射，且公开了微粒植入的优势，因此在面对如何将载体颗粒进行递送时，本领域技术人员可选择针注射或微粒植入。（2）2010版中国药典第三部中生物制品分装和冻干规程已经记载了预装式注射器，现有技术1说明书第1页第1段已经公开了预装药物的注射器，其使用前分别贮存至少两种不同物质的预装料注射器；现有技术2说明书第1页第2段也公开了预充式注射器。在预装式注射器是本领域的常规选择的情况下，本领域技术人员容易想到将对比文件1中的微粒通过预充式注射器给药。（3）现有技术中的常规注射器通常不含有治疗剂，在此基础上，本领域技术人员可根据需要选择是否在注射器中装填活性剂。并且，本申请说明书中仅在第22、117、128-129段提到了施用治疗剂前将治疗剂抽入注射器中，其是与“预装载的注射器可包含生物分子”（根据本申请说明书第113-114段，生物分子可相当于治疗剂）一起提到的，并未记载预装注射器的优点，实施例中也并未将载体材料装入注射器，也没有记载将载体材料预装入注射器中需要克服任何困难。（4）对比文件2中教导了选择50%以上是介孔的多孔二氧化硅，而本申请说明书第96段也记载了多孔硅可通过溶胶-凝胶法制备。（5）对比文件3公开了微米级的多孔SiO2颗粒通过玻璃体注射至兔子眼内，在体内至少4周没有表现出毒性，即公开了未装载活性成分的多孔SiO2颗粒可通过注射给药，本领域技术人员容易想到将对比文件3中的介孔硅基材料装载在注射器内。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月07日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件3的区别特征在于：（1）权利要求1要求保护一种预装载有包含多孔硅基载体材料颗粒的组合物的注射器，对比文件3中公开了多孔SiO2衍生的微粒（未含生物分子或治疗剂）注射到兔子眼中无毒副作用，采用多孔SiO2负载可能解决玻璃体频繁注射的风险，并且贝伐单抗采用多孔SiO2负载后具有缓释效果，多孔SiO2可掺入各种生物分子；（2）权利要求1中限定载体材料的孔径为2nm至50nm，而对比文件3中公开的负载贝伐单抗的多孔SiO2样品平均孔径为20-30nm。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种方便使用的预装载注射器。本领域技术人员公知注射器是最常使用的注射工具。而现有技术1给出了将药物和载体分开装载的预装注射器的启示。作为本领域技术人员，在对比文件3中公开了多孔SiO2载体可与多种生物分子结合，并可通过溶液负载的方式进行药物掺入的基础上，为了方便与不同的生物分子结合使用，有动机将药物和载体分开，制备单独负载了多孔SiO2载体的预装料注射器，并在使用前再进行负载。此外，对比文件3中多孔SiO2载体孔径的选择是为了贝伐单抗的掺入，所选的平均孔径落入了权利要求1限定的范围内，并且约为权利要求1中限定的孔径范围的中间值，本领域技术人员在上述公开孔径的基础上，为了获得较好的负载效果，有动机控制多孔SiO2载体的孔径在合适的范围。即本领域技术人员在对比文件3的基础上结合本领域公知常识和现有技术1，经过简单的分析和推理，能够容易地获得本申请权利要求1要求保护的技术方案，因此，权利要求1对于本领域技术人员而言是显而易见的，其不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-6的附加技术特征或者已被对比文件所公开，或者属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-6也不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求7请求保护一种装载权利要求1所述的注射器的方法。如上评述，本领域技术人员容易想到制备权利要求1的仅预装载有多孔SiO2载体的注射器，并在使用前再进行负载。且对比文件3已公开了贝伐单抗的负载是将贝伐单抗溶液与多孔SiO2材料进行接触，在负载后采用PBS冲洗去除了未强力吸附到内部孔壁上的贝伐单抗（即负载的贝伐单抗是在载体材料内部的孔中）（参见对比文件3第4170页右栏第1段）。为了方便使用，本领域技术人员有动机将贝伐单抗或其他大分子治疗剂与权利要求1限定的预装有载体的注射器接触，且对比文件3也给出了基于分子量和分子直径选择合适的多孔SiO2载体平均孔径的具体例子（即贝伐单抗和相应的孔径）。综上，在对比文件3的基础上结合本领域公知常识和现有技术1从而得到权利要求7要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求7不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求8-13的附加技术特征或者已被对比文件所公开，或者属于本领域常规技术手段，因此在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求8-13也不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年06月21日提交了意见陈述书、附件A，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页13项）。所做修改是将权利要求恢复为驳回时的权利要求。附件A为网页的复印件共7页，标题为“Prefilling and storing syringes can implicate IC, patient safety”。
复审请求人认为：（1）对比文件3中，将贝伐单抗装载进多孔二氧化硅膜中，需要约6小时（参见对比文件3图3），本领域技术人员会认为将贝伐单抗与已经预装载到注射器中的多孔二氧化硅颗粒组合是不切实际的。因为在本申请发明时，由于污染的可能性，操作注射器的注意标准不适用于存放预充式注射器。例如美国国家免疫和呼吸疾病中心推荐“提供者仅在施用时吸取疫苗，并且预充式注射器不应被存放任何长短的时间（参见附件A），附件A中还记载了“预充式注射器可被污染，并且大多数预充式注射器被设计用于即时施用”。这与制造商填充的注射器形成直接的对比，因为它们是在无菌条件下制造的，并且制造商需要遵循特殊的操作和存储标准（参见附件A第1页）。由于将贝伐单抗溶液吸取到预装载有多孔二氧化硅颗粒的注射器中的操作很可能要在非无菌的临床环境中进行，并且装载贝伐单抗的六个小时孵育时间将会带来很大的污染和患者后续感染的风险，以及为减少污染而减少孵育时间会出现问题（因为贝伐单抗在人体中的半衰期仅为3-4.3天，没有被吸收到多孔二氧化硅中的贝伐单抗将会快速从人体排泄）。本申请相较于对比文件3和现有技术1的结合具备创造性。（2）复审请求人针对复通中的意见陈述进行了答复，具体为：（i）对比文件1的微粒注射方法和PCT/GB99/01185中公开的可注射多孔硅片均未向本领域技术人员提供关于本发明的教导或暗示。（ii）现有技术1中没有关于载体可以是“多孔硅基材料颗粒”的教导。根据对比文件3的教导，本领域技术人员会认为，为了将活性剂如贝伐单抗装载进注射器中的颗粒中而将多孔二氧化硅颗粒预装载进注射器中是不切实际且存在感染风险的。（iii）现有技术1中的载体至多仅是可以被用于溶解或分散药物P（参见现有技术1说明书第14页第1段）。并未给予一般的教导，即在预装载注射器中，其他组分可以与药物分开存储。（iv）根据对比文件2说明书第23页上下文，将溶胶凝胶材料研磨成粉末的目的仅在于分析确认葡萄糖模板确实被去除，并未教导在药物制剂中使用粉末状的溶胶凝胶材料。（v）如前所述，对比文件3未教导将SiO2载体单独预装载到注射器中以制备预装式注射器。综上，本申请权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年06月21日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文修改替换页（共2页13项），所提交的权利要求与驳回决定所针对的权利要求相同。经核实，所述修改符合专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定所针对的审查文本为：2019年06月21日提交的权利要求第1-13项，分案申请提交日2014年12月25日提交的说明书第1-39页、说明书附图第1-3页、说明书摘要和摘要附图。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明是其所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或有限的试验可以得到的，则该发明是显而易见的。
具体到本申请，权利要求1要求保护一种预装载有包含多孔硅基载体材料颗粒的组合物的注射器，其中所述载体材料的50％以上的孔的孔径为2nm至50nm，其中所述组合物基本上不含生物分子。
对比文件3中公开了用纳米结构中孔性（mesoporous）二氧化硅薄膜负载单克隆抗体贝伐单抗，所述纳米结构递送系统产生持续释放贝伐单抗的效果，约98%的药物在超过约一个月的时间释放（参见对比文件3摘要）。并公开了由于血液-视网膜屏障的影响，玻璃体内注射成为向眼部给药的标准方法。然而在玻璃体内半衰期短的药物需要频繁注射，但注射存在感染和出血的风险，采用多孔SiO2负载从而提供长期释放可能解决上述缺陷。前期的实验显示多孔SiO2衍生的微粒可通过玻璃体注射到兔子的眼睛里，在超过4个月的体内实验中未显示毒性反应，并且完全被降解为可溶和可排泄的正硅酸盐（即隐含公开了被注射的多孔SiO2衍生的微粒不含生物分子，也不含治疗剂）（参见对比文件3第4168页右栏第2段）。在先的研究显示多孔SiO2可掺入一系列的生物分子，包括牛血清白蛋白、活性酶、免疫球蛋白和蛋白A（参见对比文件3第4169页左栏第1段）。实验中选择了平均孔径为25(5nm的多孔SiO2样品（即平均孔径为20-30nm），因为其允许流体动力学直径为11nm、分子量为150kDa（即150000amu）的贝伐单抗的掺入（参见对比文件3第4169页右栏第2段）。所用样品的薄膜厚度为15.0(0.7(m，开放的孔为81%(2%（参见对比文件3第4170页左栏第2段）（上述开放孔的比例落入权利要求1限定的范围）。采用将贝伐单抗溶液在封闭的环中流过放置有多孔SiO2薄膜的小孔的方式将贝伐单抗负载到多孔SiO2载体中（参见对比文件3第4170页第3段-第4172页第2段）。
权利要求1与对比文件3公开的内容相比，其区别特征在于：（1）权利要求1要求保护一种预装载有包含多孔硅基载体材料颗粒的组合物的注射器，对比文件3中公开了多孔SiO2衍生的微粒（未含生物分子或治疗剂）注射到兔子眼中无毒副作用，采用多孔SiO2负载可能解决玻璃体频繁注射的风险，并且贝伐单抗采用多孔SiO2负载后具有缓释效果，多孔SiO2可掺入各种生物分子；（2）权利要求1中限定载体材料的孔径为2nm至50nm，而对比文件3中公开的负载贝伐单抗的多孔SiO2样品平均孔径为20-30nm。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种方便使用的预装载注射器。
对于上述区别特征（1），本领域技术人员公知，注射器是最常使用的注射工具。而现有技术1中公开了一种预装药物注射器，其中涉及能够在使用前分别贮存至少两种不同物质的预装料注射器，其中一种物质可以是例如一种药物，另一种物质根据情况可以是诸如溶剂或分散剂一类的载体（参见现有技术1说明书第1页第1段）。也即现有技术1给出了将药物和载体分开装载的预装注射器的启示。作为本领域技术人员，在对比文件3中公开了多孔SiO2载体可与多种生物分子结合，并可通过溶液负载的方式进行药物掺入的基础上，为了方便与不同的生物分子结合使用，有动机将药物和载体分开，制备单独负载了多孔SiO2载体的预装料注射器，并在使用前再进行负载。对于上述区别特征（2）：由对比文件3公开的内容可知，多孔SiO2载体孔径的选择是为了贝伐单抗的掺入，所选的平均孔径落入了权利要求1限定的范围内，并且约为权利要求1中限定的孔径范围的中间值，本领域技术人员在上述公开孔径的基础上，为了获得较好的负载效果，有动机控制多孔SiO2载体的孔径在合适的范围。即本领域技术人员在对比文件3的基础上结合本领域公知常识和现有技术1，经过简单的分析和推理，能够容易地获得本申请权利要求1要求保护的技术方案，因此，权利要求1对于本领域技术人员而言是显而易见的，其不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2进一步限定所述组合物包括水溶液，对比文件3中还公开了其中制备的多孔SiO2在水性介质中很稳定，是亲水性的，并且采用了贝伐单抗溶液进行负载（参见对比文件3第4170页左栏倒数第1段、右栏第1段）。在上述公开内容的基础上，本领域技术人员有动机将多孔SiO2载体与水性介质例如水溶液结合。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2也不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求3-4分别进一步限定了硅基载体材料在注射器的装载部位，注射器中可与药物接触的部件例如针头、注射器栓（可移除插入件）是本领域所公知的，为了方便药物的负载，本领域技术人员有动机在相应的部件上装载所述多孔SiO2。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求3-4也不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求5进一步限定所述注射器进一步包括过滤器，本领域技术人员公知，为了保证安全性，在注射器中设置过滤器是本领域常规手段。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求5也不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求6进一步限定载体材料是二氧化硅，然而所述特征已被对比文件3公开，因此在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求6也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求7要求保护一种装载权利要求1所述的注射器的方法，所述方法包括将所述组合物与至少一种大分子治疗剂接触，如此以使所述大分子治疗剂被设置在所述载体材料的孔中，其中所述治疗剂是蛋白质，并且任一：(a)所述孔具有15nm至40nm的平均孔径并且所述治疗剂具有3,000amu至500,000amu的分子量，或者(b)所述孔具有25nm至40nm的平均孔径并且所述治疗剂具有6nm至8nm的分子半径。如上评述，本领域技术人员容易想到制备权利要求1的仅预装载有多孔SiO2载体的注射器，并在使用前再进行负载。且对比文件3已公开了贝伐单抗的负载即是将贝伐单抗溶液与多孔SiO2材料进行接触，在负载后采用PBS冲洗去除了未强力吸附到内部孔壁上的贝伐单抗（即负载的贝伐单抗是在载体材料内部的孔中）（参见对比文件3第4170页右栏第1段）。因此，为了方便使用，本领域技术人员有动机将贝伐单抗或其他大分子治疗剂与权利要求1限定的预装有载体的注射器接触，且对比文件3也给出了基于分子量和分子直径选择合适的多孔SiO2载体平均孔径的具体例子（即贝伐单抗和相应的孔径）。综上，在对比文件3的基础上结合本领域公知常识和现有技术1从而得出权利要求7要求保护的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求7不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求8-12分别进一步限定了治疗剂的分子量和平均孔径，然而如上所述，对比文件3中贝伐单抗的分子量已经落入相应的范围，且对比文件3中已经明确给出了选择与贝伐单抗相应孔径载体的启示，本领域技术人员容易进行相应的选择。权利要求13进一步限定载体材料是二氧化硅，该技术特征已被对比文件3公开。因此，在其直接或间接引用的权利要求7不具备创造性的前提下，权利要求8-13也不符合专利法第22条第3款的规定。
3、对复审请求人意见陈述的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）如前评述，本申请实际解决的技术问题是提供一种方便使用的预装载注射器。所述方便，是指载体可与不同的生物分子结合。本申请权利要求中并未限定所述注射器必须由医生临时使用，或所述负载必须由医生在非无菌条件下进行，因此并不存在由于可能的污染，导致本领域技术人员不会采用预装载注射器的相反教导。进一步的，本申请说明书实施例中，也采用了贝伐单抗进行负载，其中负载时长最高达24小时，实施例5测定贝伐单抗释放速率的负载也高达16小时（参见本申请说明书实施例1-6），本申请说明书中并未记载任何内容显示本申请的预负载注射器能够避免所述可能的污染问题，并符合附件A中提及的标准。（2）对于请求人陈述的关于其他对比文件的理由，由于前述评述中采用的是对比文件3与现有技术1的结合，此处简要回应如下：（i）对比文件1教导了多孔硅作为载体可采用注射方式。（ii）现有技术1教导的是载体与药物可分开储存，对比文件3教导了可以采用多孔硅基材料。（iii）现有技术1说明书第1页第1段的记载是“另一种物质根据情况可以是诸如溶剂或分散剂一类的载体”，其中溶剂或分散剂是载体的示例，本领域技术人员显然容易想到采用其他载体。（iv）根据对比文件2说明书第23页上下文的记载，制备成粉末是为了去除葡萄糖获得最终的多孔材料，因此才需要确认葡萄糖模板确实被去除。（v）如前评述，在对比文件3的基础上，结合现有技术1的启示，本领域技术人员有动机制备单独预装载SiO2载体的注射器。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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