发明创造名称：免疫相关和炎性疾病的治疗
外观设计名称：
决定号：188846
决定日：2019-08-26
委内编号：1F257786
优先权日：
申请（专利）号：201380052686.2
申请日：2013-08-08
复审请求人：细胞基因公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：樊婵娟
合议组组长：杜文华
参审员：肖瑛
国际分类号：A61K31/5355，A61P37/00，A61P37/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380052686.2，名称为“免疫相关和炎性疾病的治疗”的发明专利申请。申请人为细胞基因公司。本申请的申请日为2013年08月08日，最早优先权日为2012年08月09日，公开日为2015年06月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月23日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-19不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的有关规定。驳回决定所依据的文本为2015年04月09日中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-517段（即说明书第1-65页）和说明书摘要，按照条约第28或41条修改的说明书附图图1-54（即第1-55页）和摘要附图，以及2017年11月21日提交的权利要求第1-19项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 式I的化合物
或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于治疗、预防或控制对其有需要的患者中的免疫相关疾病或炎性疾病的药物中的用途，其中，所述疾病为狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合征、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征或重症肌无力。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物或互变异构体。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
5. 根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中，所述疾病为系统性红斑狼疮、皮肤型红斑狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮或结节病。
6. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述疾病为系统性红斑狼疮。
7. 根据权利要求6所述的用途，其中，所述疾病为重症系统性红斑狼疮。
8. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述疾病为皮肤型红斑狼疮。
9. 根据权利要求5所述的用途，其中，所述疾病为硬皮病。
10. 根据权利要求9所述的用途，其中，所述硬皮病为局灶性硬皮病、系统性硬皮病、局限性硬皮病或弥漫性硬皮病。
11. 根据权利要求10所述的用途，其中，所述系统性硬皮病包括CREST综合征。
12. 化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于减少、抑制或预防具有系统性红斑狼疮的症状的患者中的系统性红斑狼疮的症状的药物中的用途，其中，所述症状选自：关节疼痛、关节肿胀、关节炎、深呼吸时胸部疼痛、疲劳、无其他原因的发烧、全身不适、不安、脱发、口疮、淋巴结肿大、对日光敏感、皮疹、头痛、麻木、刺痛、癫痫发作、视力问题、人格改变、腹痛、恶心、呕吐、心律异常、咳血和呼吸困难、肤色有斑和雷诺氏现象，并且其中所述化合物为式I的化合物
13. 化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于减少、抑制或预防具有硬皮病的症状的患者中的硬皮病的症状的药物中的用途，其中，所述症状选自：(i)皮肤逐渐硬化、增厚和紧绷；(ii)皮肤变色；(iii)四肢麻木；(iv)皮肤发亮；(v)皮肤表面下，喷发垩白液体的白色小肿块；(vi)雷诺氏食道功能障碍；(vii)毛细血管扩张；(viii)关节疼痛和/或僵硬；(ix)手部和足部肿胀；(x)皮肤瘙痒；(xi)指部僵硬和弯曲；(xii)指节和肘部的关节外部上的溃疡；(xiii)心口灼热、吞咽困难、腹泻、肠易激和便秘；(xiv)疲劳和虚弱；(xv)气短；(xvi)关节炎；(xvii)脱发；(xviii)内脏问题；(xix)指部溃疡；以及(xx)指部自动断离，并且其中所述化合物为式I的化合物
14. 化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于改善硬皮病患者的改良的Rodnan皮肤评分、减小或改善其皮肤厚度、减小或改善其皮肤硬结、改善其肺功能、改善其皮肤病生活质量指数、改善其一氧化碳扩散能力、改善其Mahler呼吸困难指数、改善其圣乔治呼吸系统疾病问卷评分、改善其UCLA硬皮病临床试验聚生体胃肠道评分、改善其流量调节的扩张或改善或延长其六分钟步行距离的的药物中的用途，其中所述化合物为式I的化合物：
15. 根据权利要求12-14中任一项所述的用途，其中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物或互变异构体。
16. 根据权利要求12-14中任一项所述的用途，其中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。
17. 根据权利要求12-14中任一项所述的用途，其中，所述化合物为(S)-3-(4-((4-(吗啉代甲基)苄基)氧基)-1-氧代异二氢吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐。
18. 根据权利要求1-17中任一项所述的用途，其中，所述药物被制成与第二活性剂联合给药，所述第二活性剂为抗炎化合物或免疫调节化合物。
19. 根据权利要求1-18中任一项所述的用途，其中，所述药物被制成用于以0.005mg/kg至10mg/kg患者体重的量施用所述化合物。”
驳回决定中指出，对比文件1（WO 2011100380A1，公开日为2011年08月18日）公开了式（I）所示的4’-芳基甲氧基异吲哚啉化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物（例如水合物）、前药、包合物、或立体异构体，以及治疗和管理各种疾病或病症的方法，还公开了一系列具体化合物，其中包括5.2 3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮及其立体异构体，所述疾病或病症的实例包括但不限于癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛包括但不限于复杂区域疼痛综合征（“CRPS”）、黄斑变性（“MD”）和相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化和相关疾病、睡眠障碍和相关疾病、血红蛋白病或相关疾病（例如贫血）、TNFα相关疾病（包括炎症）、和其他各种疾病和病症，并还公开了包括结节病、硬皮病、皮肤血管炎、系统性和皮肤性红斑狼疮在内的多种具体疾病，这些疾病均属于免疫相关或炎性疾病。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别在于：权利要求1选择了化合物3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮用于治疗多种具体的免疫相关或炎性疾病，还限定了化合物的固体形式、互变异构体和外消旋混合物形式。对此，在对比文件1已经明确公开了多个具体化合物具有TNFα抑制活性的基础上，为了挑选活性更优异的化合物，本领域技术人员容易想到在这些化合物中进行选择用于治疗各种免疫相关或炎性疾病，并通过本领域常用的药理实验进行活性验证，且由本申请说明书无法看出这样的选择取得了预料不到的技术效果。而固体形式、互变异构体和外消旋混合物形式也均是活性化合物的常见形式。由此可见，在对比文件1的基础上得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。基于相应的评述，权利要求12-14也不具备创造性。从属权利要求2-11和15-19的附加技术特征或在对比文件1中被公开或是本领域常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-11和15-19也不具备创造性。
申请人细胞基因公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月07日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：本领域技术人员无法基于对比文件1公开的内容特别的选择本申请化合物并将其用于治疗特别所选的疾病，从而获得权利要求1中的用途；请求人提供的实验数据能够说明本申请化合物对于系统性红斑狼疮和硬皮病的治疗效力，这是本领域技术人员基于对比文件1不能预期的。另外，请求人发布的新闻稿（附件1：Phase 2a safety and efficacy data support further development of oral CC-220 in patients with lupus,公开日为2017年06月14日，英文复印件共3页）介绍了本申请化合物的2a期临床数据，该数据显示了对系统性红斑狼疮患者更好的改善。因此权利要求1-19的创造性成立。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本领域技术人员在对比文件1公开内容的基础上容易想到将化合物用于这些疾病的治疗，其效果也是本领域技术人员可以预期的。请求人提供的附件1不是原申请文件记载的内容，也不属于现有技术，在申请日前不能被本领域技术人员获知，因此不能作为判断本申请是否具备创造性的依据。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了一系列具体化合物，其中包括5.2 3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮及其S和R型异构体（即权利要求1中所涉及的化合物以及S和R型异构体）以及能够控制或抑制某些细胞因子（包括TNF-α）的产生的化合物，可用于治疗和预防多种疾病和病症，并记载了验证多种具体化合物对于TNF-α抑制作用的药理实验数据，这些结果显示本文所提供的化合物可用作TNFα的抑制剂以及IL-2产生的刺激剂。同时，本领域技术人员可知TNF-α（肿瘤坏死因子-α）与多种疾病有关，如肿瘤坏死因子-α含量或活性水平异常增高时，活化、增殖胸腺细胞、T细胞及B细胞、产生一线胆碱受体抗体，因而与重症肌无力发病有关，以及肿瘤坏死因子-α增高可见于炎症、自身免疫性疾病等，还可知IL-2有显著的抗肿瘤作用和增强免疫功能。因而，在对比文件1的基础上，本领域技术人员容易想到将这些具体化合物用于治疗具体的与免疫和炎性相关的疾病，其效果是可以预期的，而固体形式、互变异构体和外消旋混合物形式也均是活性化合物的常见形式。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。权利要求1不具备创造性。基于相应的评述，权利要求12-14也不具备创造性。从属权利要求2-11和15-19的附加技术特征或在对比文件1中被公开或是本领域常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，也不具备创造性。
复审请求人于2019年05月13日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）对比文件1描述了大量的化合物，并提供了可通过其化合物治疗大量疾病的总体性描述，本领域技术人员无法特别的选择本申请化合物并将其用于治疗特别所选的疾病，对比文件1中缺乏将化合物和疾病组合的明确教导；2）本领域技术人员无法预期对比文件1的任何化合物都能在治疗所述免疫相关疾病或炎性疾病时达到本发明的技术效果，请求人提供数据证明，在TNF-α抑制测定中化合物1（即本申请化合物的S异构体）的活性比化合物2（对比文件1实施例5.33）的活性高约140倍，比化合物3（对比文件1实施例5.37）的活性高约30倍，虽然提供的数据和本申请记载数据存在差异，但这是由于不同批次实验的差异，即使以说明书中记载的进行计算，本发明化合物仍然是化合物2的36倍，化合物3的8倍。在对比文件1的基础上，本领域技术人员无法合理预期本申请化合物相对于其他化合物更具活性，也不能预期由于化合物1-3之间的结构差异而导致的显著活性差异，因而不能预期对比文件1的所有化合物都能达到化合物1的水平，也不能预期何种化合物能达到该水平。在IgG产生抑制活性中，化合物1比化合物4（对比文件实施例5.27）的活性高约100倍，且对比文件1未涉及IgG产生的抑制，本领域技术人员也无法预期本申请化合物具有IgG抑制活性。3）本申请还提供了化合物的其他药理活性数据（如实施例11的强力结合cereblon和实施例10的阻断TGF-β通路的活性），这些数据能够提供本申请化合物对于系统性红斑狼疮和硬皮病的治疗效力，这是本领域技术人员基于对比文件1不能预期的。另外，请求人发布的新闻稿（附件1）介绍了本申请化合物的2a期临床数据，该数据显示了对系统性红斑狼疮患者更好的改善，用于佐证说明书中已经记载的治疗系统性红斑狼疮（SLE）的技术效果（例如，结合cereblon）。此外，请求人还提供了附件2（Holstein et al., Next-Generation Drugs Targeting the Cereblon Ubiquitin Ligase, Journal of Clinical Oncology,公开日为2018年，英文复印件共4页）该附件讨论了靶向cereblon泛素连接酶的化合物，包括结构相近的化合物来那度胺、沙利度胺和泊马度胺。其中指出化合物的细微差别可导致活性的显著变化，以及本发明化合物（CC220）出人意料的显示了高于来拿度胺和泊马度胺的cereblon亲和力（参见第1页最后1段至第2页第1段和第2页最后1段至第3页第1段），该效果记载于本申请说明书实施例8.11中。以上种种说明，本发明技术方案具有出人意料的效果。因此权利要求1-19的创造性成立。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审过程中未提交经修改的申请文件，故本次复审决定所针对的文本即驳回决定所针对的文本，具体如下：2015年04月09日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第0001-0517段（即说明书第1-65页）和说明书摘要，按照条约第28条或41条修改的说明书附图图1-54（即第1-55页）和摘要附图，以及2017年11月21日提交的权利要求第1-19项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本申请而言，权利要求1请求保护式I的化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于治疗、预防或控制对其有需要的患者中的免疫相关疾病或炎性疾病的药物中的用途。对比文件1公开了式（I）所示的4’-芳基甲氧基异吲哚啉化合物、及其药学上可接受的盐、溶剂化物（例如水合物）、前药、包合物、或立体异构体，
以及治疗和管理各种疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这样的治疗或管理的患者给予治疗有效量的本文所提供的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、包合物、或立体异构体，所述疾病或病症的实例包括但不限于癌症、与血管生成相关的疾病、疼痛包括但不限于复杂区域疼痛综合征（“CRPS”）、黄斑变性（“MD”）和相关症状、皮肤病、肺部疾病、石棉相关疾病、寄生虫病、免疫缺陷病、CNS疾病、CNS损伤、动脉粥样硬化和相关疾病、睡眠障碍和相关疾病、血红蛋白病或相关疾病（例如贫血）、TNFα相关疾病（包括炎症）、和其他各种疾病和病症；还公开了包括结节病、硬皮病、皮肤血管炎、系统性和皮肤性红斑狼疮在内的多种具体疾病(这些疾病均属于免疫相关或炎性疾病)（参见对比文件1的说明书第3页第13-14段、第4页第20-21段、第40页95-96段、第42页第104段、第45-46页第117段、第50-51页第127段）。由此可见，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1相比，区别在于：权利要求1限定了化合物具体为3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮，并将其用于治疗免疫相关或炎性疾病，如狼疮、硬皮病、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合征、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征或重症肌无力，化合物还可以是其固体形式、互变异构体和外消旋混合物形式。基于所述区别技术特征，确定本申请要解决的技术问题是提供特定化合物的特定制药用途。
对此，对比文件1还公开了一系列具体化合物，其中包括5.2 3-[4-(4-吗啉-4-基甲基-苄氧基)-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基]-哌啶-2,6-二酮及其S和R型异构体
（参见说明书第77页化合物5.2，第152页化合物5.52、第168页化合物5.61）（即权利要求1中所涉及的化合物以及S和R型异构体）以及能够控制或抑制某些细胞因子（包括TNF-α）的产生的化合物，可用于治疗和预防多种疾病和病症，并记载了验证多种具体化合物对于TNF-α抑制作用的药理实验数据：待测化合物为实施例5.2、实施例5.6-5.24、实施例5.29-5.46、实施例5.48-5.69、实施例5.71-5.133、实施例5.136-5.143、实施例5.151-5.155、实施例5.158-5.188、实施例5.193-5.201、实施例5.207、实施例5.224-5.289、实施例5.293-5.296和实施例5.299-5.308中的化合物（其中包括了本申请化合物5.2、5.52和5.61）。所测定的IC50值为约0.02nM至约2μM。还记载了验证多种化合物对于刺激T细胞产生IL-2作用的药理学实验数据：待测化合物为实施例5.2、实施例5.6-5.24、实施例5.30 -5.46、实施例5.48-5.57、实施例5.59-5.69、实施例5.71-5.133、实施例5.136-5.137、实施例5.139-5.143、实施例5.151-5.188、实施例5.194-5.201、实施例5.207、实施例5.216-5.289、实施例5.293-5.296、实施例5.300和实施例5.303-5.308中的化合物（其中包括了本申请化合物5.2、5.52和5.61）。所测定的EC50值为约0.01nM至约1.4μM。这些结果显示本文所提供的化合物可用作TNFα的抑制剂以及IL-2产生的刺激剂（参见说明书第2页第6段，第459-460页第896-899段，第462页第906-909段）。同时，本领域技术人员可知TNF-α与多种疾病有关，如肿瘤坏死因子-α含量或活性水平异常增高时，活化、增殖胸腺细胞、T细胞及B细胞、产生一线胆碱受体抗体，因而与重症肌无力发病有关，以及肿瘤坏死因子-α增高可见于炎症、自身免疫性疾病等（参见公知常识1：郎江明主编，《临床免疫诊断学》，广东科技出版社，2003年01月版：第337-339页），还可知IL-2有显著的抗肿瘤作用和增强免疫功能（参见公知常识2：孔宪寿等主编，《病毒肿瘤学》，上海医科大学出版社，1996年11月：第242-246页）。因而，在对比文件1已经明确公开了本申请化合物具有TNFα抑制活性以及刺激IL-2产生活性以及可用于治疗多种疾病的基础上，本领域技术人员容易想到将这些具体化合物用于治疗对比文件1中所披露的包括结节病、硬皮病、皮肤血管炎、系统性和皮肤性红斑狼疮在内的与免疫相关疾病和炎性疾病，以及将其进一步用于治疗狼疮、冻疮样狼疮、结节病、干燥综合征、ANCA-诱导的血管炎、抗磷脂综合征或重症肌无力等常见的与免疫和炎性相关的疾病，并通过常规药理实验获得其实际活性，其效果是可以预期的，且本申请说明书中并没有关于治疗这些疾病具有意料不到的效果的记载。另外，由于对比文件1已经公开了化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物（例如水合物）、前药、包合物、或立体异构体，而固体形式、互变异构体和外消旋混合物形式也均是活性化合物的常见形式，本申请说明书中也没有这些形式的化合物有意料不到的效果的记载。综上所述，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-4的附加技术特征进一步限定了化合物的形式，由上评述可知，对比文件1中已经公开了化合物、其R和S异构体及其可药用盐、溶剂化物、水合物，而其固体形式、互变异构体及其盐酸盐也均是药物活性化合物的常见存在形式。因此，当所引用的权利要求1不具备创造性时，权利要求2-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5-11的附加技术特征对疾病进行了进一步的限定，由上评述可知，对比文件1已经公开了其化合物具有TNF-α抑制活性以及刺激IL-2产生活性，可用于治疗多种与免疫和炎性相关的疾病，并还公开了包括结节病、硬皮病、皮肤血管炎、系统性和皮肤性红斑狼疮在内的多种具体疾病，本领域技术人员容易想到将其用于治疗具体种类的红斑狼疮或硬皮病，且本申请说明书中也没有关于治疗这些具体疾病具有意料不到的效果的记载。因此，当所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求5-11也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12请求保护化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于减少、抑制或预防具有系统性红斑狼疮的症状的患者中的系统性红斑狼疮的症状的药物中的用途，并具体限定了所述症状。由权利要求1的评述可知，将所述化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物用于预防或治疗系统性红斑狼疮对于本领域技术人员是显而易见的，这些症状是系统性红斑狼疮的常见症状，而且在治疗过程中对系统性红斑狼疮的症状有所改善也是本领域技术人员可以预期的。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求12请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求12不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13请求保护化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于减少、抑制或预防具有硬皮病的症状的患者中的硬皮病的症状的药物中的用途，并具体限定了所述症状。由权利要求1的评述可知，将所述化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物用于预防或治疗硬皮病对于本领域技术人员是显而易见的，这些症状也是硬皮病的常见症状，而且在治疗过程中对硬皮病症状有所改善也是本领域技术人员可以预期的。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求13请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14请求保护有效量的化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物在制备用于改善硬皮病患者的改良的Rodnan皮肤评分、减小或改善其皮肤厚度、减小或改善其皮肤硬结、改善其肺功能、改善其皮肤病生活质量指数、改善其一氧化碳扩散能力、改善其Mahler呼吸困难指数、改善其圣乔治呼吸系统疾病问卷评分、改善其UCLA硬皮病临床试验聚生体胃肠道评分、改善其流量调节的扩张或改善或延长其六分钟步行距离的药物中的用途。基于与权利要求13相似的评述理由，将所述化合物或其可药用盐、固体形式、溶剂化物、水合物、立体异构体、互变异构体或外消旋混合物用于预防或治疗硬皮病对于本领域技术人员是显而易见的，而在治疗硬皮病的过程中，对硬皮病患者改善Rodnan皮肤评分、减小或改善其皮肤厚度、减小或改善其皮肤硬结、改善其肺功能、改善其皮肤病生活质量指数、改善其一氧化碳扩散能力、改善其Mahler呼吸困难指数、改善其圣乔治呼吸系统疾病问卷评分、改善其UCLA硬皮病临床试验聚生体胃肠道评分、改善其流量调节的扩张或改善或延长其六分钟步行距离，对上述症状或指标有所改善也是本领域技术人员可以预期的。因此，在对比文件1的基础上结合公知常识得到权利要求14请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求14不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15-17的附加技术特征进一步限定了化合物的形式，由上评述可知，对比文件1中已经公开了化合物、其R和S异构体及其可药用盐、溶剂化物、水合物，而其固体形式、互变异构体及其盐酸盐也均是药物活性化合物的常见存在形式。因此，当所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求15-17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求18的附加技术特征限定了药物可与第二活性剂联合给药，联合给药属于给药方案，不能使制药用途本身与现有技术相区别，而且对比文件1也公开了所述药物可与第二活性药物联用，根据治疗、预防或管理的具体适应症不同，第二活性药物可以选自多种种类（参见说明书第130和133段），在此基础上，为了增加治疗活性而加入同样治疗免疫性疾病和炎性疾病的第二活性成分对于本领域技术人员是显而易见的。因此，当所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19的附加技术特征限定了药物的施用量，所述施用量属于给药方案，不能使请求保护的制药用途与现有技术产生区别。因此，当所引用的权利要求不具备创造性时，权利要求19不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对此，合议组认为：1）虽然对比文件1中给出了大量化合物以及治疗大量疾病的总体性描述，但对比文件1也通过实施例验证了本申请化合物具有TNF-α抑制活性以及刺激IL-2产生活性，而本领域技术人员可知TNF-α增高可见于炎症、自身免疫性疾病等以及IL-2有显著的抗肿瘤作用和增强免疫功能，可见对比文件1已经给出了所述化合物治疗相应疾病的明确教导，在此基础上，将本申请化合物用于治疗对比文件1中所披露的免疫缺陷病、与TNF-α相关的疾病（包括炎症）等，以及包括结节病、硬皮病、皮肤血管炎、系统性和皮肤性红斑狼疮在内的与免疫和炎性相关的疾病，从而获得权利要求1的技术方案是显而易见的，本领域技术人员只要通过常规的验证试验即能获得，并不需要付出创造性的劳动；2）本申请原文件中并没有记载化合物1和化合物2-4的对比试验数据，而且在请求人提交的对比试验中，化合物1的TNF-α抑制IC50值是0.00015μM，而本申请说明书中相应的化合物的TNF-α抑制IC50值的是0.00059μM（参见说明书表4），二者的数值不同。说明请求人后提交的对比试验数据并不是针对在原申请文件中明确记载的试验数据，也不属于现有技术。对此，请求人认为这是由于不同的实验批次造成的，且以说明书中记载的进行计算，本发明化合物仍然是化合物2的36倍，化合物3的8倍。但该对比结果，在原申请文件中同样没有记载，不属于现有技术。即便考虑相关数据，对比文件1记载了包括化合物1-3在内的多个化合物的TNF-α抑制IC50值为约0.02nM至约2μM，可见所测试的化合物的活性在一个比较大的范围区间，本领域技术人员完全可以预期其中某些化合物具有较大的活性差异，而且除化合物2、3---即对比文件1实施例5.33和5.37以外，还存在其他与化合物1结构相近的化合物如实施例5.5、5.6、5.8、5.10、5.11、5.12、5.13等等，以及与化合物2和3结构相近的化合物如实施例5.35、5.42等等，这些化合物的IC50值也均在约0.02nM至约2μM的范围内，仅仅化合物1和化合物2、3的数据比较并不能说明化合物1具有意料不到的效果。而且在对比文件1的基础上，不同化合物的活性效果可通过常规实验验证获得，仅化合物1-3的活性差异即不能证明化合物1具有意料不到的效果，也不能证明本申请的技术方案具有非显而易见性。同理，虽然对比文件1中没有记载IgG的活性抑制数据，但IgG只是评估抗炎活性的另一个检测指标，仅仅化合物1和4的数据比较也不能说明化合物1具有意料不到的效果。3）关于本申请中记载的化合物的其他药理活性数据（如强力结合cereblon和阻断TGF-β通路的活性），这些数据仅是验证了化合物对于系统性红斑狼疮和硬皮病的部分治疗效力，但基于对比文件1整体公开的内容，本领域技术人员可以得到本申请化合物用于治疗系统性红斑狼疮以及硬皮病的技术方案，其效果是可以通过常规实验获得的，也是可以预期的。另外，请求人发布的新闻稿以及Holstein等人的文章（附件1和2）不是原申请文件记载的内容,也不属于现有技术，无法证明所述的技术效果是在本申请的申请日前就已发现并确证的，不能作为评价技术方案是否具备创造性的依据。因此，请求人的意见陈述无法证明本申请权利要求1-19的创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月23日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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