发明创造名称：预测乳腺癌结果的NANO46基因和方法
外观设计名称：
决定号：188026
决定日：2019-08-26
委内编号：1F242862
优先权日：
申请（专利）号：201380038875.4
申请日：2013-05-22
复审请求人：纳米线科技公司 北卡罗来纳－查佩尔山大学 犹他州大学研究基金会 英属哥伦比亚癌症研究分支机构 华盛顿大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王慧
合议组组长：彭郁葱
参审员：李娟娟
国际分类号：C12Q1/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求所要求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别技术特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别技术特征引入到最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380038875.4，名称为“预测乳腺癌结果的NANO46基因和方法”的发明专利申请。申请人为纳米线科技公司、北卡罗来纳－查佩尔山大学、犹他州大学研究基金会、英属哥伦比亚癌症研究分支机构、华盛顿大学。本申请的申请日为2013年05月22日，最早优先权日为2012年05月22日，公开日为2015年06月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月17日以权利要求1-12不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2015年01月21日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-71页、说明书附图第1-7页、说明书摘要、摘要附图，2015年05月08日提交的说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-141页，以及2017年06月15日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 探针在制备用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的方法的试剂盒中的用途，包括：
提供来自该主体的肿瘤样品；
确定所述肿瘤样品中至少表1的NANO46内在基因列表中的基因的表达；
确定所述肿瘤样品的内在亚型，其中所述内在亚型选自至少基底样型、管腔A型、管腔B型或HER2-富集型；
基于NANO46内在基因列表中增殖基因子集的表达确定增殖得分；
使用所述内在亚型、增殖得分和任选地一种或多种临床病理学变量例如肿瘤大小、淋巴结状态或组织学分级的加权和来计算复发风险得分，其中使用下述公式计算复发风险得分：
ROR-PT = -0.0067*基底 0.4317*Her2 -0.3172*LumA 0.4894*LumB 0.1981*增殖得分 0.1133*肿瘤大小；并
基于复发风险得分确定主体是否具有低复发风险或高复发风险，其中基于NANO46内在基因列表中增殖基因子集的表达确定增殖特征包括确定选自ANLN、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CENPF、CEP55、EXO1、KIF2C、KNTC2、MELK、MKI67、ORC6L、PTTG1、RRM2、TYMS、UBE2C和UBE2T的NANO46内在基因的每一个的表达。
2. 权利要求1的用途，进一步包括确定至少下述之一：肿瘤分级、肿瘤倍性、淋巴结状态、雌激素受体表达、孕激素受体表达、和HER2/ERBB2表达。
3. 权利要求1的用途，进一步包括确定下述每一项：肿瘤分级、肿瘤倍性、淋巴结状态、雌激素受体表达、孕激素受体表达、和HER2/ERBB2表达。
4. 权利要求1的用途，其中结果是乳腺癌特异性生存、无事件生存或对治疗的反应。
5. 权利要求1的用途，其中使用nanoreporter编码系统(nCounter?分析系统)确定NANO46内在基因列表成员的表达。
6. 包含多个探针的试剂盒，所述试剂盒用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的方法中使用，所述探针用于确定选自ANLN、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CENPF、CEP55、EXO1、KIF2C、KNTC2、MELK、MKI67、ORC6L、PTTG1、RRM2、TYMS、UBE2C和UBE2T的NANO46内在基因的每一个的表达。
7. 权利要求6的试剂盒，其中所述试剂盒包含表1A的多个探针。
8. 权利要求7的试剂盒，其中所述试剂盒包含表1A的探针的每一个。
9. 权利要求6的试剂盒，其中所述多个探针中的每一个探针包含能与不超过一个的表1所列NANO46内在基因杂交的靶特异性序列，并任选地包含至少两个标记连接区域，所述标记连接区域包含一种或多种发光的标记单体。
10. 权利要求7的试剂盒，其中所述多个探针包含探针对以检测表1中所列的NANO46内在基因，其中探针对中的每一个探针包含能与不超过一个的表1所列NANO46内在基因杂交的靶特异性序列，并且其中所述靶特异性序列与同一个NANO46内在基因的不同区域结合。
11. 权利要求10的试剂盒，其中探针对的一个探针进一步包含至少两个标记连接区域，所述标记连接区域包含一种或多种发光的标记单体。
12. 权利要求6的试剂盒，进一步包括用于确定肿瘤样品的一种或多种临床病理学变量例如肿瘤大小、肿瘤分级、肿瘤倍性、淋巴结状态、雌激素受体表达、孕激素受体表达、和HER2/ERBB2表达的一种或多种试剂。”
驳回决定认为：权利要求与对比文件1（US20110145176A1，公开日期：2011年06月16日）的区别在于：权利要求1使用所述内在亚型、增殖得分和任选地一种或多种临床病理学变量例如肿瘤大小、淋巴结状态或组织学分级的加权和来计算复发风险得分并公开了相应的公式且其中基于NANO46内在基因列表中增殖基因子集的表达确定增殖特征包括确定选自ANLN等每一个的表达。然而，为获得更为准确的复发风险得分，本领域技术人员容易想到将内在亚型、增殖得分和临床病理学变量肿瘤大小、淋巴结状态或组织学分级的加权和来计算复发风险得分并可通过有限的实验对计算公式进行调整。并且，对比文件1公开了测定表1中内在基因的表达图谱，基因包括ACTR3B、ANLN、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CENPF、CEP55、EXO1、KIF2C、KNTC2、MELK、MKI67、ORC6L、PTTG1、RRM2、TYMS、UBE2C、UBE2T等；确定肿瘤样品的内在亚型，其中内在亚型主要包括基底样型、管腔A型、管腔B型或HER2-富集型、依据ACTR3B、ANLN、CCNE1等表达确定增殖得分的技术内容，因此本领域技术人员可以根据具体的实验需求，通过合乎逻辑的推理、分析和有限的试验选择表1中部分内在基因作为增殖基因子集进行表达检测确定增殖得分。因此，权利要求1不具备创造性。同理，权利要求6请求保护的试剂盒也不具备创造性。从属权利要求2-5、7-12的附加技术特征或被对比文件1或对比文件2（US20100015607A1，公开日期：2010年1月21日）公开、或是本领域的常规实验手段，因而权利要求2-5、7-12也不具备创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月19日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页12项）。相对于驳回决定的文本，所作修改在于：调整权利要求1的表述方式。复审请求人认为：本申请使用NANO46基因集的18-基因子集的平均基因表达来计算增殖得分，ROR-PT公式基于46个基因中的18个的子集，增殖得分也是基于18-基因子集，实施例2使用ROR得分预测患者的复发风险，而对比文件1没有教导或暗示确定NANO46内在基因的18基因子集的每一个的表达，也未建立ROR-PT公式，本领域技术人员基于对比文件1的技术方案没有动机对其进行修改以获得本发明的技术方案，也无法得知如何确定18基因子集。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 探针在制备用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的方法的试剂盒中的用途，包括：
确定获自主体的肿瘤样品中至少表1的NANO46内在基因列表中的基因的表达；
基于所述内在基因列表中的基因表达，确定所述肿瘤样品的内在亚型，其中所述内在亚型选自至少基底样型、管腔A型、管腔B型或HER2-富集型；
基于选自ANLN、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CENPF、CEP55、EXO1、KIF2C、KNTC2、MELK、MKI67、ORC6L、PTTG1、RRM2、TYMS、UBE2C和UBE2T的NANO46内在基因列表中增殖基因子集的表达确定增殖得分；
使用所述内在亚型、增殖得分和任选地一种或多种临床病理学变量例如肿瘤大小、淋巴结状态或组织学分级的加权和来计算复发风险得分，其中使用下述公式计算复发风险得分：
ROR-PT = -0.0067*基底 0.4317*Her2 -0.3172*LumA 0.4894*LumB 0.1981*增殖得分 0.1133*肿瘤大小；并
基于复发风险得分确定主体是否具有低复发风险或高复发风险。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月28日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1较之对比文件1少用了4个内在基因，并且计算复发风险得分所用的公式不同。然而，使用公式ROR-PT = -0.0067*基底 0.4317*Her2 -0.3172*LumA 0.4894*LumB 0.1981*增殖得分 0.1133*肿瘤大小来计算复发风险得分只是对探针检测基因表达数据的进一步分析和应用，而进一步的数据分析和应用对于包含检测NANO46探针的试剂盒及其制备过程没有影响，不具有实质限定作用。而且对比文件1已经公开了用于检测乳腺癌预后情况的含有50个内在基因的组合PAM50，还公开了可以从中选择至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49或至少50个进行应用（参见对比文件1说明书第23段）。在此基础上，本领域技术人员可根据具体的实验需求，通过合乎逻辑的推理、分析和有限的试验选择其中的部分基因进行检测。因此，权利要求1不具备创造性。权利要求6与对比文件1的区别仅在于：权利要求6限定了选择其中的18个内在基因。然而，对比文件1已经公开了用于检测乳腺癌预后情况的含有50个内在基因的组合PAM50，在此基础上，本领域技术人员可根据具体的实验需求，通过合乎逻辑的推理、分析和有限的试验选择其中的部分基因进行检测。因此，权利要求6不具备创造性。从属权利要求2-5、7-12的附加技术特征或被对比文件1或2公开、或是本领域的常规实验手段，因此，权利要求2-5、7-12也不具备创造性。
复审请求人于2019年08月08日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共2页5项）。相对于复审通知书的文本，所作修改在于：将权利要求1的探针限定为“用于测定ACTR3B、ANLN、BAG1、BCL2、BLVRA、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CDH3、CENPF、CEP55、CXXC5、EGFR、ERBB2、ESR1、EXO1、FGFR4、FOXA1、FOXC1、GPR160、HSPC150 (UBE2T)、KIF2C、KNTC2、KRT14、KRT17、KRT5、MAPT、MDM2、MELK、MIA、MKI67、MLPH、MMP11、MYC、NAT1、ORC6L、PGR、PHGDH、PTTG1、RRM2、SFRP1、SLC39A6、TMEM45B、TYMS、UBE2C中每一种的表达的探针”，并将表1的NANO46内在基因列表中的基因明确限定为上述基因；删除权利要求6-12。复审请求人认为：对比文件1没有公开权利要求1用于测定肿瘤样品的内在亚型的特定46种基因的组合，该组合是选自对比文件1公开的PAM50基因列表中的46种基因的超过230,000种可能的组合之一，本领域技术人员不可能通过测试获得该特定组合；对比文件1也没有教导用权利要求1使用的18种基因的特定组合来确定增殖得分，该组合是选自对比文件1公开的PAM50基因列表中的18种基因的超过1.8x1013种可能的组合之一，本领域技术人员不可能通过测试获得该特定组合。因而，对于技术人员来说，没有可以预测的基础来得到权利要求所述基因的特定组合和特定ROR-PT公式。因此，本申请具备创造性。新修改的权利要求1如下：
“1. 用于测定ACTR3B、ANLN、BAG1、BCL2、BLVRA、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CDH3、CENPF、CEP55、CXXC5、EGFR、ERBB2、ESR1、EXO1、FGFR4、FOXA1、FOXC1、GPR160、HSPC150 (UBE2T)、KIF2C、KNTC2、KRT14、KRT17、KRT5、MAPT、MDM2、MELK、MIA、MKI67、MLPH、MMP11、MYC、NAT1、ORC6L、PGR、PHGDH、PTTG1、RRM2、SFRP1、SLC39A6、TMEM45B、TYMS、UBE2C中每一种的表达的探针在制备用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的方法的试剂盒中的用途，所述方法包括：
确定获自主体的肿瘤样品中ACTR3B、ANLN、BAG1、BCL2、BLVRA、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CDH3、CENPF、CEP55、CXXC5、EGFR、ERBB2、ESR1、EXO1、FGFR4、FOXA1、FOXC1、GPR160、HSPC150 (UBE2T)、KIF2C、KNTC2、KRT14、KRT17、KRT5、MAPT、MDM2、MELK、MIA、MKI67、MLPH、MMP11、MYC、NAT1、ORC6L、PGR、PHGDH、PTTG1、RRM2、SFRP1、SLC39A6、TMEM45B、TYMS和UBE2C 的表达；
基于ACTR3B、ANLN、BAG1、BCL2、BLVRA、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CDH3、CENPF、CEP55、CXXC5、EGFR、ERBB2、ESR1、EXO1、FGFR4、FOXA1、FOXC1、GPR160、HSPC150 (UBE2T)、KIF2C、KNTC2、KRT14、KRT17、KRT5、MAPT、MDM2、MELK、MIA、MKI67、MLPH、MMP11、MYC、NAT1、ORC6L、PGR、PHGDH、PTTG1、RRM2、SFRP1、SLC39A6、TMEM45B、TYMS和UBE2C的表达，确定所述肿瘤样品的内在亚型，其中所述内在亚型选自至少基底样型、管腔A型、管腔B型或HER2-富集型；
基于ANLN、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CENPF、CEP55、EXO1、KIF2C、KNTC2、MELK、MKI67、ORC6L、PTTG1、RRM2、TYMS、UBE2C和UBE2T的表达确定增殖得分；
使用所述内在亚型、增殖得分和任选地一种或多种临床病理学变量例如肿瘤大小、淋巴结状态或组织学分级的加权和来计算复发风险得分，其中使用下述公式计算复发风险得分：
ROR-PT = -0.0067*基底 0.4317*Her2 -0.3172*LumA 0.4894*LumB 0.1981*增殖得分 0.1133*肿瘤大小；并
基于复发风险得分确定主体是否具有低复发风险或高复发风险。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共2页5项），经审查，所作修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：2015年01月21日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-71页、说明书附图第1-7页、说明书摘要、摘要附图，2015年05月08日提交的说明书核苷酸和氨基酸序列表第1-141页，以及2019年08月08日提交的权利要求第1-5项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断创造性时，首先要将权利要求所要求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别技术特征，确定所述技术方案实际要解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别技术特征引入到最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
权利要求1请求保护用于测定ACTR3B、ANLN、BAG1、BCL2、BLVRA、CCNE1、CDC20、CDC6、CDCA1、CDH3、CENPF、CEP55、CXXC5、EGFR、ERBB2、ESR1、EXO1、FGFR4、FOXA1、FOXC1、GPR160、HSPC150 (UBE2T)、KIF2C、KNTC2、KRT14、KRT17、KRT5、MAPT、MDM2、MELK、MIA、MKI67、MLPH、MMP11、MYC、NAT1、ORC6L、PGR、PHGDH、PTTG1、RRM2、SFRP1、SLC39A6、TMEM45B、TYMS、UBE2C中每一种的表达的探针在制备用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的方法的试剂盒中的用途。
对比文件1公开了一种在患有乳腺癌的主体中预测结果的方法，包括提供来自该主体的肿瘤样品；测定表1中PAM50内在基因的表达图谱，确定肿瘤样品的内在亚型，其中内在亚型主要包括基底样型、管腔A型、管腔B型或HER2-富集型，经比对，所述PAM50内在基因包括本申请所述NANO46内在基因的所有46个基因，对比文件1还公开了依据其中的CCNE1、UBE2C、BIRCS、 KNTC2、CDC20、PTTG1、RRM2、MKI67、TYMS、CEP55和CDCA1的平均基因表达确定增殖得分，根据下述公式计算复发风险得分：RSp =(-0.0129*基底) 0.106*Her2 (-0.112*LumA) 0.039*LumB (-0.069*正常) 0.272*增殖得分，还可使用内在亚型和临床病理学变量肿瘤大小、淋巴结状态或组织学分级的加权和来计算复发风险得分。对比文件1还公开了一种用于确定乳腺癌内在亚型或提供预后检测的试剂盒，包括一系列检测探针，该探针用于检测乳腺癌样本表1中PAM50内在基因的表达情况（参见对比文件1摘要，说明书第4、5、19、25、69-74段，表1，权利要求1、5、6、10、11、14）。可见，对比文件1已经公开了检测PAM50内在基因的探针在制备用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的试剂盒中的用途。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别仅在于：权利要求1较之对比文件1少用了4个内在基因，并且计算复发风险得分所用的公式不同。然而，基于某些基因的表达确定增殖得分并使用公式ROR-PT = -0.0067*基底 0.4317*Her2 -0.3172*LumA 0.4894*LumB 0.1981*增殖得分 0.1133*肿瘤大小来计算复发风险得分只是对探针检测基因表达数据的进一步分析和应用，而进一步的数据分析和应用对于包含检测NANO46探针的试剂盒及其制备过程没有影响，不具有实质限定作用。因此，基于上述区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是提供另一种包含不同内在基因组合的检测乳腺癌预后情况的试剂盒。然而，对比文件1已经公开了用于检测乳腺癌预后情况的含有50个内在基因的组合PAM50，还公开了可以从中选择至少40、至少41、至少42、至少43、至少44、至少45、至少46、至少47、至少48、至少49或至少50个进行应用（参见对比文件1说明书第23段）。在此基础上，本领域技术人员可根据具体的实验需求，通过合乎逻辑的推理、分析和有限的试验选择其中的部分基因进行检测。因此，在对比文件1的基础上结合本领域技术人员的常规选择、有限的试验得到权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-5直接引用权利要求1，并作了进一步限定。对比文件1公开了以下因子可以预测肿瘤复发：淋巴结状态、肿瘤大小、组织学分级、肿瘤倍性、雌激素和孕激素受体的状态、HER2表达，还公开了所预测结果是乳腺癌特异性生存、无事件生存或对治疗的反应（参见对比文件1说明书第25，56段）。因此，权利要求2-4的附加技术特征已被对比文件1公开。对比文件2公开了使用nanoreporter编码系统可对目标分子定量、精确、敏感地检测，提高检测效率（参见对比文件2第2、3、8、9段）。基于此，为获得更为准确的检测结果，本领域技术人员容易想到使用nanoreporter编码系统例如nCounter?分析系统对内在基因成员进行检测。因此，当其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的陈述意见，合议组认为：1）对比文件1已经公开了检测PAM50内在基因的探针在制备用于在患有乳腺癌的主体中预测结果的试剂盒中的用途，并公开了PAM50方法具有显著的诊断能力，可将10%经临床诊断（通过免疫组化或配体结合实验）为雌激素受体阳性的患者归入雌激素受体阴性的高风险组，该方法优于免疫组化分型和临床风险分级（参见对比文件1说明书第175段）。本申请较之对比文件1只是少检测了4个内在基因。然而，对比文件1还公开了可以从PAM50中选择至少46个基因进行应用（参见对比文件1说明书第23段）。在此基础上，本领域技术人员可根据具体的实验需求，通过合乎逻辑的推理、分析和有限的试验选择PAM50中的部分基因进行检测，本申请使用的46个基因的组合只是众多可用选择的具体选择而已，本申请说明书也未提供实验数据证明选用这46个基因的组合取得了何种预料不到的技术效果。2）至于使用NANO46基因集的18-基因子集的平均基因表达来计算增殖得分，使用ROR-PT公式来计算复发风险得分只是对探针检测基因表达获得的数据的进一步分析和应用，这种数据分析和应用对于用探针制备试剂盒的制备过程没有影响，不具有实质限定作用，并不能给本申请请求保护的探针在制备试剂盒中的用途带来创造性。因而，复审请求人的意见陈述不具备说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月17日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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