发明创造名称：曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法
外观设计名称：
决定号：187871
决定日：2019-08-26
委内编号：1F261926
优先权日：
申请（专利）号：201610091703.9
申请日：2016-02-18
复审请求人：南京正大天晴制药有限公司 上海迈柏医药科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周元
合议组组长：吴顺华
参审员：张靖
国际分类号：C07D401/04，C07C51/41，C07C55/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护一种已知化合物的制备方法时，如果现有技术中该化合物的制备方法与要求保护的方法反应路线差异较大，即使现有技术中其他化合物的制备方法中使用了与要求保护的方法相似的技术手段，但现有技术并没有给出任何该技术手段与本申请所解决的技术问题之间的关联，可以认为现有技术没有公开本申请的发明构思，且发明取得了有益的技术效果，则认为发明的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，则该发明具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610091703.9，名称为“曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为南京正大天晴制药有限公司、上海迈柏医药科技有限公司。本申请的申请日为2016年02月18日，公开日为2016年06月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是权利要求1-8不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所针对的文本为2018年04月23日提交的权利要求第1-8项，申请日2016年02月18日提交的说明书第1-11页（即第0001-00062段）、说明书摘要及摘要附图（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种曲格列汀I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；
所述的有机溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质量比值为5～20；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.1～1.9；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸钠、磷酸钾；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为2.5～6；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂为四正丙基硫酸氢铵和/或四正丁基硫酸氢铵；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为0.0025～0.01；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为30℃～40℃、40℃～50℃或50℃～60℃；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～9小时；
和所述的曲格列汀I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂和水的混合溶剂；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为1次～3次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用的溶剂为水；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为采用干燥剂进行干燥；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的曲格列汀I粗品进行重结晶得到曲格列汀I精制品。
2. 如权利要求1所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的C1～C4的醇溶剂为乙醇和/或异丙醇；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质量比值为7.9或15.8；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.3或1.6；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸钾和/或磷酸钠；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为4.0或5.5；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为0.0052；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～3小时、4小时～5小时或7小时～9小时；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的卤代烃类溶剂为氯代烃类溶剂；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为2次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥剂为无水硫酸钠和/或无水硫酸镁；
和所述的重结晶采用的溶剂为脂肪族醇溶剂；
和所述的重结晶采用以下步骤：将所述的曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成的溶液，冷却，析晶，过滤、洗涤、干燥得到曲格列汀I精制品即可。
3. 如权利要求2所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：
在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的氯代烃类溶剂为二氯甲烷；
和所述的重结晶的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的“曲格列汀I粗品与脂肪族醇溶剂形成的溶液”的温度为60℃～65℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的冷却的温度为20℃～25℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的析晶为搅拌析晶；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的洗涤采用脂肪族醇溶剂进行洗涤；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的洗涤的温度为5～15℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的干燥为真空干燥。
4. 如权利要求3所述的曲格列汀I的制备方法，其特征在于：
所述的C1～C4的醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的搅拌析晶的时间为1小时～2小时；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的真空干燥的温度为45℃～55℃；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的真空干燥的时间为5小时～24小时；
和所述的重结晶采用的步骤中，所述的真空干燥的压强为-0.01MPa～-0.1MPa。
5. 一种琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：按照权利要求1～4任一项所述的制备方法制得曲格列汀I之后，再在有机溶剂中与琥珀酸进行中和反应，得到琥珀酸曲格列汀I’即可；
6. 如权利要求5所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂为脂肪族醇溶剂；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值为3～20；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所 述的曲格列汀I的质量比值为0.30～0.60；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度为55℃～溶剂的沸点；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间为0.5小时～5小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用以下步骤：将琥珀酸与有机溶剂形成的溶液加入到曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液中，进行中和反应得到琥珀酸曲格列汀I’即可；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，冷却，过滤、洗涤、干燥得到琥珀酸曲格列汀I’。
7. 如权利要求6所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值为4～15；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所述的曲格列汀I的质量比值为0.30～0.50；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度为60℃～80℃；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间为0.5小时～2小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的步骤中，所述的“曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液”的温度为55℃～有机溶剂的沸点；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的步骤中，所述的加入的方式为滴加；
所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的冷却的温度为15℃～25℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用脂肪族醇溶剂进行洗涤；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的温度为5～15℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为真空干燥。
8. 如权利要求7所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其特征在于：
在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的C1～C4的醇溶剂为甲醇和/或乙醇；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的曲格列汀I的质量比值为5.6、7.8或10.2；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的琥珀酸与所述的曲格列汀I的质量比值为0.35或0.40；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的温度为60℃～70℃或70℃～80℃；
和在所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法中，所述的中和反应的时间为1小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的步骤中，所述的“曲格列汀I与有机溶剂形成的溶液”的温度为60℃～80℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的冷却的温度为15℃～20℃或者20℃～25℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的脂肪族醇溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的温度为5～10℃或者10℃～15℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的温度为45℃～55℃；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的时间为5小时～24小时；
和所述的琥珀酸曲格列汀I’的制备方法采用的后处理步骤中，所述的真空干燥的压强为-0.01MPa～-0.1MPa。”
驳回决定认为：（1）权利要求1与对比文件1（CN101573351A，公开日为2009年11月04日）的区别特征在于，权利要求1的反应中加入了相转移催化剂和磷酸盐，并限定了其种类和加入量；此外，权利要求1还限定了反应温度、时间及后处理流程。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是如何提高产物的纯度。但对比文件2（CN104387315A，公开日为2015年03月04日）公开了如下的利格列汀的制备方法：
其中相转移催化PTC优选为四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵等，所用溶剂为四氢呋喃……二甲苯等与水可以分层的有机溶剂，所用碱为有机或无机碱，对比文件2还公开了（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II与3的直接拼接法，成本低，操作简单，所得产品纯度高（参见对比文件2第0055-0059段，0078段），课件，对比文件2给出了是II化合物可以在不进行氨基保护的情况下与化合物3发生亲核取代反应得到高纯度产物的技术启示，虽然权利要求1的原料与对比文件2不同，相应的产物结构也不同，但对比文件2给出了通过PTC与碱可以提高产物纯度的技术启示，对比文件2例举的和权利要求1中限定的PTC均是本领域常见的PTC，本领域技术人员可以在公知常识的基础上结合有限次试验调整相转移催化剂与原料的摩尔比和反应温度，权利要求1中限定的后处理步骤均是本领域常规技术手段，因而在对比文件1和2的基础上得到权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性；（2）权利要求2-4进一步限定了反应条件，基于与权利要求1相同的理由。权利要求2-4也不具备创造性；（3）权利要求5请求保护一种琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，对比文件1公开了可以将曲格列汀与琥珀酸反应得到终产物，因此，权利要求5也不具备创造性；（4）权利要求6-8进一步限定了反应条件，在对比文件1公开了溶剂为甲醇，并公开了甲醇、曲格列汀与琥珀酸的加入量，本领域技术人员在此基础上结合有限次试验即可确定上述条件，因此权利要求6-8也不具备创造性；（5）申请人陈述的理由不能被接受：1）即使不同化合物理化性质不同，也不会影响其在相同的反应位点上进行相同机理的反应，且本领域技术人员可以根据具体情况调节反应参数；2）对比文件2已经明确公开了上述亲核取代反应在上述反应条件下所具有的技术效果，根据实施例可以看出，该亲核反应的收率显著提高。因此，对比文件2已经给出了相应启示，本申请的产品纯度优于对比文件1也是可以预期的。
申请人南京正大天晴制药有限公司、上海迈柏医药科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月29日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共6页包括7项权利要求）。于2018年11月05日提交了复审无效宣告程序补正书，并声明指定南京正大天晴制药有限公司代为办理所有复审相关事宜，复审请求人于2019年04月10再次提交了复审无效宣告程序意见陈述书，对复审请求联系人的地址进行了变更，复审请求人于2019年08月07日再次提交了复审无效宣告程序意见陈述书，提交声明并对联系人的地址进行了变更。
复审请求人认为：
（1）关于修改，将权利要求5并入权利要求1中，并限定具体的IV和V的含量，删除原权利要求5，将原权利要求6-8顺序编号为权利要求5-7，修改后的权利要求书共包括7项权利要求。
（2）与对比文件1相比区别在于：发明目的不同，反应路线不同，反应条件不同。本申请的目的是提供一种反应条件温和，产品纯度高，二取代异构体IV和伯胺取代异构体V含量低于0.05%的方法，对比文件1不存在如何降低这两种杂质含量的启示。实施例的反应级别为公斤级，且其仅为毫克级别；本申请的反应路线和反应条件与对比文件1不同，对比文件1没有使用相转移催化剂，本申请通过相转移催化剂，能提高产品的收率和纯度，在普通的条件下进行，还能缩短成盐时间
（3）虽然对比文件2虽然公开了在亲核取代反应中加入相转移催化剂的启示，但相对于利格列汀存在反应位点、PTC催化剂、碱、反应物料的摩尔比，反应溶剂，后处理步骤的不同，这些反应条件是需要大量的创造性劳动才能获得的。本申请通过对17个参数的优化，获得了纯度为99%的产品，且杂质IV、V以及其他最大单杂均小于0.05%，且本申请缩短了反应时间，适合于工业生产。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种曲格列汀I的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，磷酸盐和相转移催化剂存在的条件下，将曲格列汀中间体II与曲格列汀中间体III进行亲核取代反应得到曲格列汀I即可；
所述的有机溶剂为C1～C4的醇溶剂；
和所述的有机溶剂与所述的曲格列汀中间体II的质量比值为5～20；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的曲格列汀中间体III与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为1.1～1.9；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐为磷酸钠、磷酸钾；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的磷酸盐与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为2.5～6；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂为四正丙基硫酸氢铵和/或四正丁基硫酸氢铵；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的相转移催化剂与所述的曲格列汀中间体II的摩尔比值为0.0025～0.01；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的温度为30℃～40℃、40℃～50℃或50℃～60℃；
和在所述的曲格列汀I的制备方法中，所述的亲核取代反应的时间为2小时～9小时；
和所述的曲格列汀I的制备方法采用以下后处理步骤：反应结束后，除去溶剂、萃取、洗涤、干燥、再除去溶剂得到曲格列汀I粗品；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取采用的溶剂为卤代烃类溶剂和水的混合溶剂；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的萃取的次数为1次～3次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤采用的溶剂为水；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的洗涤的次数为1次～3次；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的干燥为采用干燥剂进行干燥；
和在所述的曲格列汀I的制备方法采用的后处理步骤中，所述的曲格列汀I粗品进行重结晶得到曲格列汀I精制品；
和将曲格列汀I精制品，在有机溶剂中与琥珀酸进行中和反应，得到琥珀酸曲格列汀I’；
且通过上述制备方法制备的成品中，二取代异构体IV和伯胺取代异构体V的含量均小于0.05%。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年11月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1修改超范围，不符合专利法第33条的规定，且权利要求1依然不具备创造性，理由如下：（1）对比文件2已经公开了在PTC存在下，（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II与3的直接拼接法的收率显著提高，本申请与对比文件2均为亲核取代反应，面临的技术问题相同，在对比文件2的教导下，本领域技术人员可以预期化合物II和化合物III在PTC和碱的存在下进行反应，可以提高纯度，并降低式IV和式V杂质化合物的含量，也有动机将其用于工业生产；（2）在对比文件2的教导下，本领域技术人员能想到省略用于提纯的中间成盐的步骤，且成盐时间是本领域技术人员通过有限的时间即可确定的；（3）虽然本申请的化合物II中会有两个位点被取代，对比文件的化合物3仅有一个离去基团，但对比文件2已经给出了解决本申请技术问题的启示，虽然了两者的结构与理化性质不同，但反应机理相同，本领域技术人员可以根据具体的反应产物，通过实验来调整反应参数，选择合适的催化剂、PTC、溶剂等。因此，本申请的权利要求仍然不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审阶段，在2018年09月29日提出复审请求时，复审请求人提交了修改的权利要求书全文替换页（共6页7项权利要求）。相对于驳回文本，将原权利要求1和5合并，并根据说明书第7页第4段（说明书第0037段），限定了杂质IV和V的具体含量，从而形成新的权利要求1，并对从属权利要求的编号和引用关系进行了适应性修改。经审查，其中所作的修改符合专利法第33条及实施细则第61条第1款的规定。本复审决定依据的文本为：复审请求人于2018年09月29日提交的权利要求第1-7项、于申请日2016年02月18日提交的说明书第1-11页（即第0001-00062段），说明书摘要及摘要附图（下称复审决定文本）。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护一种已知化合物的制备方法时，现有技术中该化合物的制备方法与要求保护的方法反应路线差异较大，即使现有技术中其他化合物的制备方法中使用了与要求保护的方法相似的技术手段，但现有技术并没有给出任何该技术手段与本申请所解决的技术问题之间的启示，可以认为发明与现有技术构思差异较大，现有技术没有公开本申请的发明构思，且发明取得了有益的技术效果，则认为发明的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，则该发明具有创造性。
1）具体到本案，权利要求1请求保护一种曲格列汀I的制备方法（详见案由部分）。
根据说明书的记载，琥珀酸曲格列汀合成方法最关键的步骤是由曲格列汀中间体II和中间体III进行的亲核取代反应（参见本申请说明书第2页第1段）。但两者的亲核取代反应会产生大量的二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V，这两个杂质在后续精制中较难除去，也是曲格列汀I和琥珀酸曲格列汀I’中存在的主要杂质。……现有技术的另一种方法是将伯胺进行保护后再对接和脱除保护基，相比多两个步骤，并且在脱除保护基时，曲格列汀会降解产生新的杂质。因此我们需要需找一个操作简单，方便的方法来进行琥珀酸曲格列汀的制备，降低二取代杂质IV和伯胺取代异构体杂质V的含量，并且适应工业化生产的需要（参见本申请说明书第2页最后一段）。
本申请所要解决的技术问题是为了克服现有技术中琥珀酸曲格列汀的制备方法操作复杂、生产设备要求高、收率不高、后处理过程繁琐、制得的产品杂质含量高、不容易提纯、生产成本高、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法。本申请的制备方法操作简单安全、收率高、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产（参见本申请说明书第3页第1段）。
在本申请说明书第2页公开了反应式和杂质结构：
根据上述结构，二取代杂质IV是在获得产物I后，原料II苯环上的F原子进一步与产物I上的氨基发生亲核取代产生，而伯胺取代杂质V是原料III的氨基与原料II上的氯原子发生亲核取代产生。可以看出，上述两个杂质产生的原因主要在于原料III哌啶上的氨基取代基会与原料II上的氯原子或氟原子发生亲核取代反应。
本申请通过在磷酸盐和相转移催化剂存在下，使中间体II与III反应，从而有效避免上述副产物的产生。
采用本申请制备方法制得的琥珀酸曲格列汀I’纯度大于99.8%，二取代和伯胺取代异构体的杂质均小于0.05%，其他所有杂质也均小于0.05%（参见本申请说明书第7页第4段）。
在本申请中提供了4个实施例和3个对比实施例，其中，实施例1涉及曲格列汀中间体II的制备，实施例2-4和对比实施例1-3涉及琥珀酸曲格列汀I’的制备。其中，对比实施例1为CN101573351A方法，对比实施例2与实施例4相同，区别在于不加催化剂，对比实施例3为EP2682110A1方法。
实施例2-4和对比实施例1-3的具体参数和反应结果如下表1所示：
表1
溶剂
磷酸盐和相转移催化剂
纯度
琥珀酸曲格列汀I’收率
二取代杂质IV含量
伯胺取代杂质V含量
其他杂质含量
实施例2
异丙醇
磷酸钾和四正丙基硫酸氢铵
99.93
59.2
0.023
0.033
0.001
实施例3
异丙醇
磷酸钠和四正丁基硫酸氢铵
99.89
58.4
0.04
0.038
0.036
实施例4
乙醇
磷酸钾和四正丙基硫酸氢铵
99.90
60.1
0.040
0.033
0.027
对比实施例1
甲醇
无
99.76
36.7
0.068
0.065
0.054
对比实施例2
乙醇
无
99.84
26.2
0.069
0.043
0.040
对比实施例3
异丙醇和水
无
99.76
37.7
0.078
0.069
0.057
由上述数据可以看出，实施例产品的纯度均在99.89以上，杂质IV、V和其他杂质均明显低于对比实施例，均在0.05%以下，此外，实施例的收率达到了58.4-60.1%，也明显高于对比实施例。可见本申请通过同时使用相转移催化剂PTC和使用醇溶剂，能有效降低杂质IV和V以及其他杂质的量，使得纯度提高，此外，产品的收率也明显提高，反应时间也明显缩短。从实施例的操作过程来看，也解决了操作简单安全、后处理简单、成本低、适合工业化生产的技术问题。
综上，本申请能解决的技术问题是提供一种琥珀酸曲格列汀I’的制备方法，其操作简单安全、收率高、后处理简单、制得的产品纯度高、生产成本低、适合于工业化生产。其采用的关键技术手段是在醇类溶剂中，在磷酸盐和相转移催化剂的存在下，使中间体II和III反应制得产物。
对比文件1公开了一种曲格列汀及其琥珀酸盐的制备方法（参见对比文件1说明书第0214-0219段，实施例1）：其中化合物F如下制备：将2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(化合物E)(300mg，1.0mmol)，(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(266mg，1.5mmol)（经折算，(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐与2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈的摩尔比为1.5，落入了权利要求1限定的范围内）和碳酸氢钠(500mg，5.4mmol)在密封管中混合在EtOH(3mL)中并且在100℃搅拌2小时（即得化合物F）。在HPLC纯化之后得到最终的化合物，为三氟乙酸盐(TFA)。然后将该TFA盐悬浮在DCM中，用Na2CO3洗涤，将有机层干燥并真空除去。将苄腈产物溶解在甲醇中，并向其中加入在THF中的琥珀酸，反应得到琥珀酸盐。
在对比文件1制备化合物1的方法中没有使用磷酸盐和相转移催化剂。
根据对比文件1的记载，化合物I是一种DPP-IV抑制剂，其提供了化合物I的多晶型形式以及制备这些多晶型形式的方法（参见对比文件1说明书第0005段）。还记载了“可以使用多种方法来合成化合物I。合成化合物I的代表性方法在实施例1中提供。然而，需要指出的是，也可以使用其他合成路线来合成化合物I，包括在2005年3月15日提交的序号为11/080992的美国专利申请中公开的那些，其公开被全文并入本文作为参考”（参见对比文件1说明书第0080段）。
由此可见，对比文件1旨在获得化合物1的多晶型，并没有关注该化合物1的制备方法是否存在缺陷，其在实施例1中提供了化合物1的制备方法，该方法与对比文件1中提及的序号为11/080992的美国专利申请（US2005261271A）中化合物34的制备方法完全相同。但无论是对比文件1还是US2005261271A，都没有提及在通过该方法制备化合物的过程中，会产生杂质IV和V，更没有教导通过什么方法能避免这两个杂质的产生以及如何减少产物中这两个杂质的含量。在本申请的对比实施例1中，按照对比文件1的方法进行了对比试验，由表1的数据可以看出，在不使用磷酸盐和相转移催化剂的情况下，最终产品中IV和V的含量远高于本申请实施例2-4，纯度也较低。
可见，对比文件1与本申请权利要求1面临的技术问题不同，所采用的技术手段不同，由此获得的技术效果也不同，因此对比文件1没有公开本申请的发明构思，即没有教导通过在反应过程中加入磷酸盐和相转移催化剂可以减少产物中杂质IV和V的含量。因而在对比文件1的基础上，本领域技术人员无法显而易见地获得本申请的技术方案。
对比文件2公开了一种利格列汀的制备方法（参见对比文件2第0055-0059段），
其中的PTC优选为四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三甲基溴化铵等； 所用溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、甲苯、二甲苯等与水可以分层的有机溶剂中的一种或两种；所用碱为有机碱或无机碱，可以是三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、NMP、DBU、N-甲基吗啡啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、磷酸氢二钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢化钠中的一种或多种； 所述反应温度为40℃至所用溶剂的回流温度。
对比文件2还指出（参见对比文件2说明书第0066段）：专利WO2013098775中报道，现有的通过叔丁氧羰基、邻苯二甲酰基保护的3-氨基哌啶来制备利格列汀的方法中会有较多的杂质1生成，经研究发现杂质1会进一步水解生成杂质2，这些杂质都很难除去，会影响利格列汀的纯度。采用本发明所述的方法，能完全避免因叔丁氧羰基的脱保护而产生的杂质3和杂质4的生成，也可以避免因邻苯二甲酰基的脱保护而产生的特有杂质。而且，反应液中杂质1、杂质2也可控制在0.5%以下，通过后处理操作，无需通过特殊的柱层析纯化即可得到化学纯度99.5%以上，光学异构体不高于0.1%，单一杂质不高于0.1%，总杂质不超过0.5%的高纯度利格列汀。
根据杂质1,2的结构可以看出，由于在该取代反应中，化合物3上的溴会形成溴化氢被脱除进行反应体系，其会与7位上的炔基发生加成反应，从而形成溴代烯基，产生杂质1，并进一步水解产生杂质2。
此外，对比文件2还公开相转移催化的（R）-3-氨基哌啶盐酸盐II与3的直接拼接法，成本低、操作简单，所得产品纯度高（参见对比文件2第0078段）。
在对比文件2的实施例20-E和21中进行了相关试验，其反应式如下：
其中，实施例20-E未使用相转移催化剂（PTC），实施例21使用PTC，反应条件如下表2所示：
表2
溶剂
碱
PTC
收率（%）
实施例20-E
乙醇
碳酸氢钠
无
47
实施例21-A
水和四氢呋喃
碳酸氢钠
四丁基溴化铵
83
实施例21-B
水和乙酸异丙酯
氢氧化钠
苄基三甲基氯化铵
90
实施例21-C
水和甲苯
三乙胺
苄基三甲基氯化铵
64.8
根据表2可以看出，对比文件2通过在化合物3与化合物II的反应中，使用水以及不与水混溶的溶剂组成的溶剂体系，在碱和PTC的存在下，收率得到了提高。但对于杂质1-2的量，由于对比文件2没有提供相关试验数据，因此无法获知，通过该方法是否能减少杂质1-2的产生。对于杂质3、4的量，由于这两个杂质是在氨基脱除保护基时产生，在上述方法中，并没有对氨基进行保护，因此可以预期在该反应中并没有杂质3、4产生。
综上，合议组认为，对比文件2的发明构思是在通过化合物3与II制备利格列汀的过程中，通过在反应体系中使用水和不与水相溶的溶剂组成的溶剂体系，以及使用碱和PTC，从而提高了反应收率，减少了杂质3、4的产生。
因此，虽然对比文件2中使用了相转移催化剂和碱，但并没有给出任何有关使用了相转移催化剂之后可以降低二取代杂质和伯胺取代异构体杂质的任何启示，即对比文件2也未公开本申请的发明构思，具体理由如下：
（1）所要避免的杂质产生机理不同，根据对比文件2无法预期可以减少本申请杂质的产生
如上所述，本申请要避免的二取代杂质IV是在获得产物I后，原料II苯环上的F原子进一步与产物I上的氨基发生亲核取代产生，而伯胺取代杂质V是原料III的氨基与原料II上的氯原子发生亲核取代产生。这两个杂质产生的原因在于原料III哌啶上的氨基取代基会与原料II上的氯原子或氟原子发生亲核取代反应。
在现有技术利格列汀的制备中，已经注意到了氨基哌啶上的氨基会与化合物3的溴发生取代，产生不必要的杂质，因此均采用了对氨基进行保护的技术手段来减少杂质的产生。但由于脱除该保护基时会产生杂质，因此本申请提出了采用特定的反应体系，从而可以避免由于脱保护时产生的杂质3、4，但其完全没有提及通过该反应体系，是否能避免该氨基是否会产生副反应，自然也无法获知通过该方法是否会减少由于氨基发生亲核取代所产生的杂质。而杂质1、2的产生机理与本申请杂质IV、V的产生机理完全不同，即使根据对比文件2的教导，能减少杂质1、2的产生，本领域技术人员也无法从对比文件2中获得通过该方法可以减少本申请杂质IV、V产生的技术启示。
（2）具体的反应体系不同
本申请的反应体系为在醇类溶剂中，使用磷酸盐和PTC，具体的磷酸盐是磷酸钠、磷酸钾。
对比文件2采用水和不与水相溶的溶剂组成的溶剂体系，使用碱和PTC。虽然在对比文件2的说明书中指出碱可以选自有机碱或无机碱（参见对比文件2说明书第0059段），其具体可以选自磷酸氢二钠。但在对比文件2的明确教导下，本领域技术人员只会认为使用磷酸氢二钠是基于其碱的性质，而不会据此继续扩展到其他的磷酸盐。
此外，对于溶剂体系，对比文件2说明书中明确指出使用可以与水分层的有机溶剂，优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙酸异丙酯（参见对比文件2说明书第0059段）。在实施例21中也使用了水与这些物质的混合溶剂体系，合议组认为，由于利格列汀通过亲核反应进行制备，芳香环上的溴与哌啶氮上的氢会被脱除，从而形成溴化氢，通过该溶剂体系，溴化氢溶解在水中，而其它的原料和产物均溶解在有机溶剂中，从而可以减少或避免溴化氢与产物的接触，进而避免杂质1、2的产生。因此对比文件2没有单独使用醇类溶剂作为溶剂体系，而采用了水和能与水分层的有机溶剂。因此，在对比文件2的基础上，本领域技术人员不会想到使用不能与水分层的醇类溶剂体系，而本申请在使用醇类溶剂的情况下，依然能有效避免杂质的产生，提高最终产物的纯度。
因此，此无论对比文件1还是对比文件2均没有给出通过权利要求1的技术方案来解决提高曲格列汀收率，并降低特定杂质含量的技术问题。
综上，本申请的发明构思与对比文件1和2均不相同，无论是对比文件1、2亦或是本领域的公知常识均未给出相应的启示/教导，基于此，本申请权利要求1相对于对比文件1、对比文件2、或对比文件1和2的结合均是非显而易见的。根据本申请的技术方案，能减少曲格列汀制备中杂质的产生，获得了如上所述的有益技术效果。
对于驳回决定和前置意见的意见（详见案由部分），合议组认为：基于上述评述的理由，由于本申请的发明构思并没有被对比文件1和2公开，因此，本申请权利要求1相对于对比文件1和2具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定中关于权利要求1相对于对比文件1和2不具有创造性的理由不成立。
在权利要求1具备创造性的情况下，其从属权利要求2-7同样具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定和前置审查意见中所指出的权利要求2-7不具备创造性的理由不成立。
至于前置意见书中指出的修改不符合专利法第33条规定的意见，如上所述，修改内容在原说明书（第0037段）中有明确记载，因此，前置意见书中指出的上述问题也不存在。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年08月03日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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