发明创造名称：具有维生素D和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用和制造方法
外观设计名称：
决定号：187845
决定日：2019-08-26
委内编号：1F259735
优先权日：
申请（专利）号：201510208126.2
申请日：2008-03-14
复审请求人：药品配送方案有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘桂英
合议组组长：李林
参审员：卢立明
国际分类号：A61K45/06，A61K31/59，A61K31/593，A61K9/00，A61P17/06，A61K31/573，A61K31/58，A61K31/56
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察包括本领域公知常识在内的现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510208126.2，名称为“具有维生素D和皮质类固醇的多微泡局部组合物及其应用和制造方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为药品配送方案有限公司，申请日为2008年03月14日，最早优先权日为2007年03月15日，公开日为2015年08月05日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-21不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日2015年04月28日提交的说明书第1-41页（第1-386段）、说明书附图第1-2页和说明书摘要；2017年09月11日提交的权利要求第1-21项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇，其中所述皮质类固醇主要在所述非连续相中，并且所述维生素D或维生素D类似物主要在所述非连续相中，其中，所述维生素D或维生素D类似物是维生素D、卡泊三醇、西奥骨化醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1α，24S-二羟基-维生素D2、1(S)，3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9，10-开环-孕甾-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯或它们的混合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为5重量％至90重量％的水，并且其中，所述组合物的pH为7.0至8.5，所述组合物是稳定的，其中，将稳定性衡量为：在40℃于密封的玻璃容器中储存3个月后，相对于原始量，所述维生素D或维生素D类似物的量的减少不超过5％，并且所述皮质类固醇的量的减少不超过5％。
2. 如权利要求1所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、去羟米松、双氟米松、双氟拉松、醋酸氟氢松、氟米松、氟轻松、氟替卡松、氟泼尼定、哈西缩松、氢化可的松、莫米他松、氟羟氢化泼尼松和它们的酯或其混合物。
3. 如权利要求2所述的组合物，其中，所述皮质类固醇是倍他米松或其酯。
4. 如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述维生素D或维生素D类似物是卡泊三醇。
5. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述非连续相包含油。
6. 如权利要求5所述的组合物，其中，所述油包含甘油单酯、甘油 二酯、甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯或它们的混合物。
7. 如权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为5重量％～50重量％的水。
8. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述连续相包含式R1-OH的化合物和/或式HO-R2-H的化合物，其中R1是C1～C10烷基，R2是(C2H4)n或(C3H6)n，其中n是1～100。
9. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述连续相包含丙二醇、甘油、乙醇、异丙醇或它们的混合物。
10. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述水相的pH为7.25～7.75。
11. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含凝胶剂。
12. 如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含渗透增强剂。
13. 如权利要求1～12中任一项所述的组合物，所述组合物通过疗法用于人体或动物体的治疗方法中。
14. 如权利要求1～12中任一项所述的组合物，所述组合物用于银屑病的治疗中。
15. 如权利要求1～12中任一项所述的组合物在制造治疗银屑病的药物中的应用。
16. 一种制造如权利要求1～12中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)提供亲水性溶剂，所述亲水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂；
(ii)提供疏水性溶剂，所述疏水性溶剂可选地包含至少一种维生素D或维生素D类似物、和/或至少一种皮质类固醇、和/或表面活性剂；
(iii)在适宜的条件下将所述亲水性溶剂与所述疏水性溶剂混合，以形成包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇的所述组合物。
17. 一种制造如权利要求1～12中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
制备包含维生素D或维生素D类似物的第一多微泡分散体；
制备包含皮质类固醇的第二多微泡分散体；
和将所述第一和第二多微泡分散体混合在一起以形成所述组合物。
18. 如权利要求16或17所述的方法，其中，所述维生素D或维生素D类似物主要在非连续相中。
19. 如权利要求16、17或18所述的方法，其中，所述皮质类固醇主要在非连续相中。
20. 如权利要求16～19中任一项所述的方法，所述方法进一步包括制备包含活性剂的第三或其它多微泡分散体；
和将所述第三或其它多微泡分散体与所述第一和第二多微泡分散体混合。
21. 如权利要求17～20中任一项所述的方法，其中，将所述第一和第二多微泡与另一种亲水性溶剂混合在一起，其中所述亲水性溶剂的pH为7.25～7.75。”
驳回决定认为：权利要求1要求保护一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，对比文件1（CN1351499A，公开日2002年05月29日）公开了一种稳定的皮肤用药物组合物，含有至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质甾类，所述局部药用组合物优选为非水性或水包油或油包水乳剂。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1的组合物包含连续相和非连续相，包含至少一种多微泡分散体，且皮质类固醇和维生素D或其类似物都主要在非连续相中，包含5-90重量%的水，组合物pH为7.0至8.5，同时限定了所述组合物的稳定性参数。权利要求1实际解决的技术问题是将皮质类固醇和维生素D或其类似物制成合适的制剂形式使其能够共存，保证其稳定性。对比文件2（CN1832731A，公开日为2006年09月13日）公开了一种双液泡沫（即本申请所述多微泡分散体），对比文件2公开的组合物中的含水量范围与权利要求1限定的范围部分交叉。对比文件2还公开了包含1-80重量%双液泡沫和20-99重量%水性凝胶的稳定的分散液，该分散液可以用于配制局部施用的药物组合物或化妆品组合物，其组合物中活性成分可以为戊酸倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、氟氢松醋酸酯（醋酸氟氢松）、氢化可的松、醋酸氢化可的松。对比文件2教导的双液泡沫与对比文件1公开的水包油或油包水乳剂都属于乳剂体系，本领域技术人员有动机使用对比文件2中的双液泡沫作为给药体系来递送对比文件1公开的活性成分，制备出权利要求1所述的包含多微泡分散体、维生素D或其类似物和皮质类固醇的制剂，本领域技术人员容易想到将皮质类固醇和维生素D或其类似物主要分散于组合物的油相中。权利要求1对于pH值的选择属于本领域技术人员能够做出的一般选择。本领域技术人员能够预期在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域技术人员常规选择得到的组合物应具有良好的稳定性，符合权利要求1限定的稳定性要求。综上，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对于独立权利要求16、17，对比文件2公开了双液泡沫的制备方法，在制备含活性成分的双液泡沫时，根据活性成分的溶解特性将其分散在疏水性溶剂或亲水性溶剂中属于本领域的常规技术手段。本领域技术人员在制备多微泡分散体剂型时，根据其常规操作方法有动机将不同的活性成分先制备在不同的多微泡分散体中，例如第一和第二多微泡分散体中，再进行混合。在其制备的产品不具备创造性的基础上，权利要求16、17要求保护的方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-15，18-21进一步限定的技术特征或者被对比文件1或2公开或者是本领域常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-15，18-21也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人药品配送方案有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共3页19项）。相对于驳回决定针对的权利要求书，修改在于：删除权利要求2、3；在权利要求1中进一步限定“其中，所述皮质类固醇是倍他米松或其酯”；适应性修改权利要求的序号和引用关系。
复审请求人在提出复审请求时还提交了如下证明材料：
附件1：Jens Hansen博士的声明，英文复印件8页；
附件2：Jens Hansen博士的履历，英文复印件2页；
附件3：Lene Simonsen等，“Development of a New Formulation Combining Calcipotriol and Betamethasone Dipropionate in an Ointment Vehicle”，《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》，第30卷，第10期，1095-1102页，公开日：2004年，英文复印件8页；
附件4：Mark Lebwohl等，“Calcipotriene ointment and halobetasol ointment in the long-term treatment of psoriasis: Effects on the duration of improvement”，《J Am Acad Dermatol》， 447-450页，公开日：1998年09月，英文复印件4页；
附件5：Bhiku Patel等，“Compatibility of calcipotriene with other topical medications”，《J Am Acad Dermatol》，1010-1011页，公开日：1998年06月，英文复印件2页；
附件6：K.KRAGBALLE .K.L.NOERRELIND等，“Efficacy of once-daily treatment regimens with calcipotriol/ betamethasone dipropionate ointment and calcipotriol ointment in psoriasis vulgaris”，《British Journal of Dermatology》，1167-1173页，公开日：2004年，英文复印件7页。
复审请求人认为：（1）对比文件1教导了一种基本不含水的组合物(如其实施例1所示)，在本申请的优先权日时，仍需要一种其中维生素D类似物和皮质类固醇均具有化学稳定性的水性制剂。水性制剂与非水性软膏相比，没有油腻感并且可改善患者的顺应性，仅通过本申请才能够解决“提供其中两种活性成分均化学稳定的水性制剂”的问题。虽然对比文件1的说明书中简单提到了乳剂，但并未提到其具有化学稳定性，对比文件1第11页第21-23行记载的“业已发现，此类含有溶剂组分C的联用组合物中，虽然各活性组分具有不同的pH/稳定性特征，但它们可以共存且无降解”指向非水性且包含至少一种溶剂组分C的实施方式，而非乳剂(其未提及溶剂组分C)。对比文件1中仅非水性组合物被认为具有化学稳定性，这与对比文件1的实施例相符。特别是，其实施例3包含水，而对比文件1对其描述是“该制剂在25℃至少稳定14天”，该描述是指物理稳定性而非化学稳定性，仅表明(声称)该制剂在很短时间内保持物理稳定。对比文件1中完全没有迹象表明该含水制剂中的活性成分具有化学稳定性，更别说在长期内的化学稳定性。对比文件1实施例3的含水制剂与实施例1的非水性软膏制剂的稳定性根本不能相提并论。对比文件1实施例3的组合物“在25℃至少稳定14天”，本领域技术人员会认为该组合物在超过14天时失去稳定性，在商业上不可接受（参见附件1）。本发明人按照对比文件1实施例3所述步骤试图复制对比文件3所述洗液，但发现所得组合物在物理上不稳定，油相和水相在均化步骤后立即分离，进一步证明本领域技术人员会认识到对比文件1的水性制剂在商业上不可接受，当需要制剂的高物理稳定性和活性物质的高化学稳定性时，本领域技术人员将寻求提供非水性制剂。（2）多微泡分散体不是特定类型的乳剂，本申请基于以下认识：多微泡分散体保护维生素D类似物和皮质类固醇免于在水性制剂中降解，这种技术效果无法根据现有技术的教导进行预测。特别地，虽然已知多微泡分散体在物理上是稳定的，但对比文件2没有暗示多微泡分散体可用于对在水性介质中表现出pH不相容性的两种活性成分赋予化学稳定性。对比文件1的水性乳剂经实验证明不具有稳定性，不具有商业应用性，本领域技术人员不会想到将对比文件2的多微泡分散体与对比文件1的乳剂结合。因此，修改后的权利要求1-19具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中基于与驳回决定相同的理由坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月23日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1和本申请面临和致力于解决的技术问题是一致的，都是针对维生素D类组分和皮质类固醇组分在水环境中由于最佳稳定性pH值明显不同带来的难以共存于同一制剂的问题，对比文件1给出的优选剂型形式是非水性组合物或水包油或油包水乳剂。本领域技术人员据此可以理解的是，为了避免二者在水环境中共存时由于最佳稳定性pH值不同带来的降解问题，宜将两种组分置于非水环境或者乳剂体系的非水相中。对比文件2教导了双液泡沫这种高内相比乳液形式的液/液体系，以及用这种体系可以向皮肤递送戊酸倍他米松等皮质类固醇成分，本领域技术人员有动机、有能力从现有技术中寻求替代的，与水包油乳剂类似的能够将两种成分置于非水相的其它液/液体系，并结合对比文件2给出的技术启示将其公开的双液泡沫剂型形式引入对比文件1中解决其技术问题，本领域技术人员也有动机选择对比文件1公开的倍他米松或其酯作为皮质类固醇成分。选择一个适于皮肤使用的组合物pH值范围属于本领域技术人员能够做出的一般性选择。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求14、15要求保护制造组合物的方法，对比文件2公开了制造双液泡沫的基本步骤，根据活性成分的溶解特性和操作便利性将其分散在疏水性溶剂或亲水性溶剂中属于本领域的常规技术手段；为了进一步降低两种活性成分的相互影响，将两种活性成分分别制备成多微泡分散体后再混合获得同时包含两种活性成分的多微泡分散体属于本领域技术人员基于对比文件2的教导容易做出的一般性选择。在其制造的组合物不具备创造性的基础上，权利要求14、15的制造方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-13，16-19进一步限定的技术特征或者被对比文件1或2公开或者是本领域常规选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-13，16-19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年05月06日提交了意见陈述书，没有修改申请文件。同时提交了美国联邦巡回法院针对对比文件1的美国平行申请(US 6753013)的当事人间复审(inter partes reexamination)提出上诉的决定英文复印件共22页，顺次编号为附件7。
复审请求人随后又于2019年05月10日提交了2018年08月31日提交的附件1的中文译文（共6页）、附件3的中文译文（共9页）；2019年05月06日提交的附件7的第5页、第8页的中文译文。
复审请求人认为：（1）对比文件1的实施例3是将钙泊三醇溶于油相，并将该油相与水相混合后，在混合相中加入倍他米松二丙酸酯。因此，对比文件1的实施例3中并未避免B组分与水的直接接触，皮质类固醇并非存在于非连续相中，对比文件2也未公开或教导这一技术特征。对比文件1并未解决“提供维生素D类似物和皮质类固醇的化学稳定水性制剂”的问题，这一问题仅由本申请所解决。附件1-6反映了本申请优先权日时本领域广泛认同只有“维生素D类似物和皮质类固醇的非水性制剂”才化学稳定。如果对比文件1的实施例3具有化学稳定性，则对比文件1的作者将以与实施例1相同的方式提供该稳定性信息，鉴于实施例3中并未公开该信息，可以确定地推断实施例3在任何明显的时间长度内都不具有化学稳定性，这得到了附件1的支持，附件1显示“该制剂在超过14天后丧失稳定性，并且这种制剂在商业上是不可接受的”，如果该制剂在物理上崩解，则该制剂也不能对活性物质赋予化学稳定性。附件1中提到了附件3，附件3中记载了“因此，结合两种药物的最佳载体必须是非水的，以避免pH依赖性降解”，附件3的两位作者Gert Hoy和Erik Didriksen是对比文件1的发明人，在对比文件1提交四年后，对比文件1的发明人仍然认为必须排除水以避免pH依赖的活性物降解，再次强调了对比文件1中公开的乳液实际上是化学不稳定的。附件7显示对比文件1的专利权人在复审期间在权利要求1中限定了组合物是非水性的。关于对比文件1中公开的乳液，即使活性成分分散在油相中，它们仍将在一定程度上分配到水相中，导致pH依赖性降解，进而导致更多的活性成分持续从油相中分配到水相中并进一步降解，油滴本身不足以防止活性物质暴露于水中，因此，对比文件1公开的乳液并不必然是化学稳定的。（2）对比文件1没有公开将维生素D类似物和皮质类固醇掺入多微泡分散体中，多微泡分散体提供比乳液更高的化学稳定性的发现是令人惊讶和出乎意料的。据信，多微泡分散体的稳健结构使得可以充分保护维生素D类似物和皮质类固醇免于降解，特别是pH依赖性降解。在多微泡分散体中存在另外的复合表面活性剂层，其提供额外的保护。对比文件2中没有任何内容表明多微泡分散体比乳液能更有效地屏蔽水对活性成分的接触，多微泡分散体的已知物理稳定性并不能表明能够赋予活性物质化学稳定性。（3）本申请解决了长期以来的需要，多微泡分散体自1972年左右就已为人所知，研究人员早在1986年就已经意识到使用维生素D和皮质类固醇治疗牛皮癣的好处，至少从2000年开始，对比文件1的专利权人一直在努力开发一种结合两种活性成分的单一制剂，然而直到本申请之前还没有提供这种长期需求但并未实现稳定的维生素D和皮质类固醇的水性治疗剂。因此，本申请全部权利要求具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人修改了权利要求书，相对于驳回决定针对的权利要求书，2018年08月31日提交的权利要求书的修改在于：删除权利要求2、3；在权利要求1中进一步限定“其中，所述皮质类固醇是倍他米松或其酯”；适应性修改权利要求的序号和引用关系。经审查，所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定所针对的文本为：分案申请递交日2015年04月28日提交的说明书第1-41页(1-386段)、说明书附图第1-2页和说明书摘要；2018年08月31日提交的权利要求第1-19项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察包括本领域公知常识在内的现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇，其中所述皮质类固醇主要在所述非连续相中，并且所述维生素D或维生素D类似物主要在所述非连续相中，其中，所述皮质类固醇是倍他米松或其酯，其中，所述维生素D或维生素D类似物是维生素D、卡泊三醇、西奥骨化醇、骨化三醇、他卡西醇、马沙骨化醇、帕立骨化醇、氟骨三醇、1α,24S-二羟基-维生素D2、1(S),3(R)-二羟基-20(R)-[((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9,10-开环-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯或它们的混合物，其中，所述组合物包含相对于所述组合物的总重量为5重量％至90重量％的水，并且其中，所述组合物的pH为7.0至8.5，所述组合物是稳定的，其中，将稳定性衡量为：在40℃于密封的玻璃容器中储存3个月后，相对于原始量，所述维生素D或维生素D类似物的量的减少不超过5％，并且所述皮质类固醇的量的减少不超过5％。
对比文件1公开了一种用于皮肤的药物组合物【即适于局部施用的组合物】，其中含有至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质甾类，与单独使用任一药理学组分的治疗相比，它在治疗人或其它哺乳动物的牛皮癣或其它炎性皮肤病中显示了较高的效力（参见说明书第9页第4段）；其中维生素D类似物可以是断钙醇（西奥骨化醇）、钙泊三醇（卡泊三醇）、骨化三醇、tacalcitol（他卡西醇）、maxacalcitol（马沙骨化醇）、paricalcitol（帕立骨化醇）、falecalcitriol（氟骨三醇）、1a,24S-二羟基-维生素D2、1(S),3(R)-二羟基-20(R)- [((3-(2-羟基-2-丙基)-苯基)-甲氧基)-甲基]-9,10-开环-孕甾-5(Z),7(E),10(19)-三烯及其混合物（参见说明书第2页最后1段至第3页第2段）；其中皮质甾类活性组分优选局部用类固醇，优选倍他米松及其酯、阿氯米松及其酯、氯倍他索及其酯、氯倍他松及其酯、去羟米松、二氟米松（双氟米松）及其酯、Fluocinolon（醋酸氟氢松）及其酯、氟地松及其酯、莫米他松及其酯、去炎松及其醚及其酯（参见说明书第9页第3段）；具体地，组合物中的活性组分可以是钙泊三醇和倍他米松二丙酸酯（参见实施例1，实施例3）。所述局部药用组合物优选为非水性或水包油或油包水乳剂（参见说明书第11页第1段）。对比文件1还公开了“本发明涉及含有两种或多种药理学活性化合物的药物组合物，所述化合物由于各自最佳稳定pH值而具有低的相容性”；“尚无有关包括维生素D类似物和局部用类固醇联用的描述。而且，上述两种类型化合物的最佳稳定性pH值明显不同，因此很难制备同时含有类固醇化合物和维生素D类似物的局部用药物制剂”；“维生素D类似物钙泊三醇的最大稳定pH值为8以上，但是皮质甾类例如倍他米松的最大稳定pH值却为4-6。由于在制备局部用制剂例如霜剂和/或软膏时，常采用包括具有某种酸或碱性或反应能力的碱性辅助材料和添加剂，因此迄今不可能将这两种化合物在同一制剂中联用同时保持两种活性化合物的稳定性”（参见说明书第1-2页）。
通过以上分析可知，对比文件1和本申请面临和致力于解决的技术问题是一致的，都是针对维生素D类组分和皮质类固醇组分在水环境中由于最佳稳定性pH值明显不同带来的难以共存于同一制剂的问题，对比文件1给出的优选剂型形式是非水性组合物或水包油或油包水乳剂。本领域技术人员据此可以理解的是，为了避免二者在水环境中共存时由于最佳稳定性pH值不同带来的降解问题，宜将两种组分置于非水环境或者避免二者在水环境下的接触。
本申请权利要求1描述的“所述组合物是稳定的，其中，将稳定性衡量为：在40℃于密封的玻璃容器中储存3个月后，相对于原始量，所述维生素D或维生素D类似物的量的减少不超过5％，并且所述皮质类固醇的量的减少不超过5％”属于对组合物可能具备的性能的表述，并未由此体现组合物具有何种特定的组成特征。以对比文件1公开的水包油乳剂为例，其中也具有连续相（水相）和非连续相（油相），权利要求1与对比文件1的技术方案相比，区别在于：1）权利要求1的组合物包含至少一种多微泡分散体，且皮质类固醇和维生素D或其类似物都主要在非连续相中，皮质类固醇是倍他米松或其酯；2）限定组合物包含5-90重量%的水；3）限定组合物pH为7.0-8.5。
基于以上区别特征，本申请实际上提供了一种避免皮质类固醇和维生素D或其类似物在水环境中共存的一种替代的剂型形式，即，以多微泡分散体的方式将二者配置于非连续相（即非水相）中。
多微泡分散体亦称“高内相乳液”或“高内相比乳液”，也是现有技术已经熟知的一种液/液体系，比如对比文件2公开了一种双液泡沫（即本申请的多微泡分散体），包含除燃料之外的10-98重量%非极性液体（即非连续相）和2-88重量%的连续相极性液体，所述极性液体为水性的并包含相对于连续相的重量至少为65重量%的C1-C4醇、液态聚乙二醇、乙二醇或丙二醇或其混合物，其中双液泡沫用基于总制剂的量为0.05-2重量%的表面活性剂进行稳定化，所述表面活性剂选自含有20-50个烷氧基的蓖麻油/聚（亚烷基二醇）加合物、C8-C24脂肪酸或含有20-60个烷氧基的氢化蓖麻油/聚（亚烷基二醇）加合物或其混合物（参见对比文件2的说明书第2页第10-18行）。通过简单计算可知，对比文件2公开的双液泡沫中的含水量与权利要求1限定的范围交叉。对比文件2公开的稳定的分散液可以用于配制局部施用的药物组合物或化妆品组合物，组合物中活性成分可以为戊酸倍他米松、氯倍他索、氯倍他松、氟氢松醋酸酯（醋酸氟氢松）、氢化可的松、醋酸氢化可的松（参见对比文件2的说明书第5页第2-14行）。
也就是说，对比文件2教导了双液泡沫这种高内相比乳液形式的液/液体系，以及用这种体系可以向皮肤递送戊酸倍他米松等皮质类固醇成分，本领域技术人员面对对比文件1的技术问题（如何避免皮质类固醇和维生素D或其类似物在水环境中共存引起的降解）时，有动机、有能力从现有技术中寻求替代的，与水包油乳剂类似的能够避免两种成分在水环境下接触的剂型来配制二者共存的制剂，比如将它们置于其它液/液体系的非水相中，并结合对比文件2给出的技术启示将其公开的双液泡沫剂型形式引入对比文件1中解决其技术问题，本领域技术人员也有动机选择对比文件1公开的倍他米松或其酯作为皮质类固醇成分。关于组合物pH值，在避免了皮质类固醇和维生素D或其类似物在水环境中共存的降解风险的情况下，最佳稳定pH值不同的特性不再构成二者共存的障碍，选择一个适于皮肤使用的组合物pH值范围属于本领域技术人员能够做出的一般性选择。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域技术人员的常规选择得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定了所述维生素D或维生素D类似物是卡泊三醇，如前所述，对比文件1公开了其中维生素D类似物可以是钙泊三醇，即卡泊三醇，本领域技术人员可以常规选择该活性成分。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3、4进一步限定了非连续相中包含油以及油的种类。对比文件2教导了双液泡沫中的非极性液体（即非连续相）包含矿物油、硅氧烷、润肤酯、甘油酯、羊毛脂、天然油、油醇、异二十烷或异六十八烷或其混合物（参见权利要求6），基于本领域的公知常识，甘油酯包含甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，肉豆蔻酸异丙酯是一种常用的润肤酯，因此，非连续相中包含油以及选择甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯等作为双液泡沫中的非连续相属于本领域技术人员能够做出的一般性选择。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求3、4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求5进一步限定组合物包含5-50重量％的水；从属权利要求6进一步限定所述连续相包含式R1-OH的化合物和/或式HO-R2-H的化合物，其中R1是C1～C10烷基，R2是(C2H4)n或(C3H6)n，其中n是1～100；从属权利要求7进一步限定所述连续相包含丙二醇、甘油、乙醇、异丙醇或它们的混合物。如前所述，对比文件2的双液泡沫中含有2-88%的连续相极性液体，所述极性液体为水性的并包含相对于连续相的重量至少为65重量%的C1-C4醇、液态聚乙二醇、乙二醇或丙二醇或其混合物。通过折算可知对比文件2的双液泡沫含水量与权利要求5限定的范围有交叉，本领域技术人员根据对比文件2教导的醇类选择权利要求6-7限定的醇类物质作为连续相成分属于本领域技术人员能够做出的一般性选择。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求5-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求8进一步限定组合物的pH值。如前所述，选择一个适于皮肤使用的组合物pH值范围属于本领域技术人员能够做出的一般性选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求9、10进一步限定组合物还包含凝胶剂或渗透增强剂。
对比文件2公开了包含1-80重量%的双液泡沫和20-99重量%的水性凝胶（即凝胶剂）的稳定分散液，其中水性凝胶可以稳定高醇双液泡沫（参见说明书第4页第14-29行）；对比文件2记载了“双液泡沫中优选含有的醇能够增强活性成分对皮肤的渗透性”（参见说明书第5页第21-23行），可见对比文件2的连续相中的醇类本身即属于渗透增强剂。可见对比文件2给出了向双液泡沫或其局部施用组合物中加入凝胶剂或渗透增强剂的技术启示，本领域技术人员根据皮肤施用的需求向包含双液泡沫的局部施用组合物中引入凝胶剂或另外的渗透增强剂是显而易见的，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求9、10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求11、12进一步限定组合物通过疗法用于人体或动物体的治疗方法中、用于银屑病的治疗中。对治疗目的的描述并不体现组合物本身与现有技术有何进一步的区别，而且对比文件1也已经公开了其组合物能够治疗人或其它哺乳动物的牛皮癣（即银屑病）（参见权利要求28）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求11、12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13要求保护权利要求1-10中任一项所述的组合物在制造治疗银屑病的药物中的应用。组合物的治疗应用取决于其中的活性成分，对比文件1已经公开了以维生素D或其类似物和皮质类固醇为活性成分的组合物能够治疗人或其它哺乳动物的牛皮癣（即银屑病），在其使用的组合物不具备创造性的基础上，权利要求13的用途也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14要求保护制造权利要求1-10中任一项所述的组合物的方法。对比文件2公开了双液泡沫的制备方法为：将一种或多种表面活性剂添加至一相或两相中；将水相【相当于本申请的亲水性溶剂】装入处理容器的底部；在以规定速度连续搅拌的同时缓慢加入内相【相当于本申请的疏水性溶剂】，一旦添加了规定量(通常为总添加量的5-10％)，则加快油相的添加速率（参见说明书第4页第1-12行）。可见对比文件2公开了制造双液泡沫的基本步骤，根据活性成分的溶解特性和操作便利性将其分散在疏水性溶剂或亲水性溶剂中属于本领域的常规技术手段。在其制造的组合物不具备创造性的基础上，权利要求14的制造方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求15要求保护制造权利要求1-10中任一项所述的组合物的方法。
为了进一步降低两种活性成分的相互影响，将两种活性成分分别制备成多微泡分散体后再混合获得同时包含两种活性成分的多微泡分散体属于本领域技术人员基于对比文件2的教导容易做出的一般性选择。在其制造的组合物不具备创造性的基础上，权利要求15的制造方法也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求16、17进一步限定维生素D或维生素D类似物主要在非连续相中、皮质类固醇主要在非连续相中。基于此前的评述可知，本领域技术人员基于对比文件1揭示的内容能够意识到避免以上两种活性成分在水环境中共存以克服由于最佳稳定性pH值不同带来的降解问题，进而容易想到将两种组分置于非水体系或液/液体系的非水相中，双液泡沫体系的非连续相即为非水相。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求16、17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求18进一步限定制备包含活性剂的第三或其它多微泡分散体与所述第一和第二多微泡分散体混合。当组合物中需要引入其它活性剂时，将其制备为单独的多微泡分散体再与第一和第二多微泡分散体混合物混合属于本领域的常规技术手段。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求18也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求19进一步限定将第一和第二多微泡分散体与另一种亲水性溶剂混合在一起，以及亲水性溶剂的pH值。由于对比文件2公开的多微泡分散体中极性液体为连续相（水相），因此将多微泡分散体与亲水性溶剂混合得到组合物是本领域技术人员有动机实施的，参见对权利要求8的评述，选择一个适于皮肤使用的组合物pH值范围属于本领域技术人员能够做出的一般性选择，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求19也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）关于对比文件1是否能教导本领域技术人员寻求其它与乳剂类似的液/液多相体系剂型。如前所述，对比文件1已经意识到维生素D类组分（以下简称A组分）和皮质类固醇组分（以下简称B组分）在水环境中由于最佳稳定性pH值不同会带来难以同时保持化学稳定性的问题。也就是说，A、B同时与水接触时，由于水环境的pH不可能同时满足二者的最佳稳定性pH值而引起至少一种化合物的降解，破坏其化学稳定性，导致A、B、水（具有一定pH）难以物理接触性共存。对比文件1在意识到这样的技术问题后给出了解决方案，就是提供非水性制剂形式（比如软膏）或者乳剂制剂形式（水包油或油包水），在乳剂形式中，为了避免A、B和水的物理接触，本领域技术人员可以理解并会倾向于将A、B置于乳剂的油相当中。对比文件1给出的以上两种解决方案（非水制剂或乳剂）都是基于导致A、B不相容性的基本原因，根本目的也是防止A和B在水环境下的直接接触，本领域技术人员在此基础上有动机、有能力寻求其它的非水制剂或其它与乳剂类似的能使得A、B与水更好地隔离开的液/液多相制剂，比如引入对比文件2教导的多微泡分散体制剂形式。复审请求人认为根据对比文件1实施例3本身的描述以及附件1-7的内容，对比文件1的乳剂形式事实上无法解决其技术问题（保持A、B的化学稳定性）。对此，合议组认为，无论对比文件1的实施例3或者其说明书提及的乳剂形式事实上保持A、B的化学稳定性的效果优劣程度如何，对比文件1都已经给出了一个明确的指引，即可以通过乳剂这样的液/液多相制剂形式避免A、B和水的物理接触，即使对比文件1给出的具体实施方式效果欠佳，也不会阻碍本领域技术人员尝试类似剂型的动机。液/液多相制剂（比如对比文件1建议的水包油乳剂或对比文件2的多微泡分散体制剂）相较于非水性制剂（比如软膏）在制剂学上的优点是本领域技术人员知晓的，对比文件1整体上也并未明示或暗示一定要选择非水性制剂而摒弃乳剂，本领域技术人员阅读对比文件1后也不会有这样的认知，对比文件1的说明书第11页第1-3行将非水性制剂形式、水包油或油包水乳剂并列地提及作为对比文件1建议的优选制剂形式，实施例1、实施例3也分别给出了非水性制剂和乳剂的示例，可见对比文件1并无褒此贬彼的意思表示。即使实施例3的乳剂由于物理稳定性欠缺而导致商业应用的困难，本领域技术人员也有动机通过改变乳液配方等其它手段改善其物理稳定性，而不会认为作为优选制剂形式之一的乳剂必然会导致A、B降解而完全无法解决对比文件1已经开宗明义提出的技术问题，也不会阻碍本领域技术人员寻求与乳剂类似的能使得A、B与水隔离开的液/液多相制剂来解决其技术问题。（2）关于对比文件2能否教导将多微泡分散体剂型应用于对比文件1的活性成分以解决其存在的技术问题。如前所述，多微泡分散体是本领域已知剂型，也被称为“高内相比乳液”，其与传统乳液相比具有更高比例的内相和更稳健的结构，本领域技术人员知晓该剂型的结构特点和性能，也能够预期将A、B置于多微泡分散体的非连续相中能够相较传统乳剂更好地实现将A、B与水隔离开的目的，从而避免二者在水环境下的互相接触，本领域技术人员将对比文件2公开的双液泡沫剂型引入对比文件1的组合物中替代乳剂实现类似的隔离不相容的有效成分的目的无需付出创造性劳动。（3）多微泡分散体剂型是否久为人知以及A、B共存的稳定水性治疗剂是否在本申请日前面世都不影响本领域技术人员基于对比文件1明确揭示的技术问题以及对比文件2揭示的剂型的特点获得包含A、B的多微泡分散体制剂的尝试动机。综上，复审请求人认为本申请权利要求1-19具备创造性的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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