发明创造名称：一种发酵中药制剂及其制备方法和应用
外观设计名称：
决定号：187721
决定日：2019-08-25
委内编号：1F261003
优先权日：
申请（专利）号：201510030157.3
申请日：2015-01-20
复审请求人：李兴尧
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李林
合议组组长：欧阳雪宇
参审员：郑茹
国际分类号：A61K36/8969;A61P3/10;A61K35/64;A61K35/62
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510030157.3，名称为“一种发酵中药制剂及其制备方法和应用”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为李兴尧，申请日为2015年01月20日，公开日为2015年05月13日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年08月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2015年01月20日提交的说明书摘要、说明书第1-8页（第1-104段）、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2018年04月20日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种发酵中药制剂的制备方法，其特征在于：
发酵中药制剂的制备方法为：
（1）按重量份数计，将泽泻20-30份、天花粉20-40份、黄连2-8份、党参10-20份、葛根30-40份、黄精20-30份、黄芪10-30份、黄柏20-30份、苦瓜20-30份、枸杞子30-40份、五味子10-20份、灵芝10-20份、茯苓20-30份、地龙20-30份、山药10-20份、苍术10-30份、僵蚕10-20份、猪苓20-30份、白术10-30份、知母10-20份的中药原料混合，将其中除茯苓外的中药原料药混合后，磨粉至目数不大于150目，得到中药混合细粉，另将茯苓磨粉待用；
（2）取侧耳接种于PDA固体培养基，20-30℃条件下，pH=5.0-6.5,振荡培养4-5天，得侧耳纯化的单菌落；
（3）将单菌落侧耳按质量分数3-6%的接种量接种于磨粉后的茯苓之中，pH=5.0-6.0，35-70℃发酵1-7天，得到侧耳发酵物；
（4）取步骤（1）中所述的中药混合细粉和步骤（3）得到的侧耳发酵物混匀，35-70℃发酵1-7天，得到发酵物，将发酵物干燥、磨成细粉，即为发酵中药制剂；
所述侧耳（Pleurotus sp.），已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060。
2. 一种权利要求1所述的制备方法制备的发酵中药制剂，其特征在于：将侧耳在中药原料中发酵所得，所述中药原料按重量份数计：泽泻20-30份、天花粉20-40份、黄连2-8份、党参10-20份、葛根30-40份、黄精20-30份、黄芪10-30份、黄柏20-30份、苦瓜20-30份、枸杞子30-40份、五味子10-20份、灵芝10-20份、茯苓20-30份、地龙20-30份、山药10-20份、苍术10-30份、僵蚕10-20份、猪苓20-30份、白术10-30份、知母10-20份；
所述侧耳为Pleurotus sp.，已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060。
3.按照权利要求2所述的发酵中药制剂，其特征在于：所述中药原料按重量份数计：泽泻25-30份、天花粉30-40份、黄连2-5份、党参12-18份、葛根30-35份、黄精20-25份、黄芪10-20份、黄柏20-25份、苦瓜25-30份、枸杞子30-35份、五味子15-20份、灵芝10-15份、茯苓20-25份、地龙20-25份、山药10-15份、苍术10-20份、僵蚕10-15份、猪苓20-25份、白术15-25份、知母10-15份。
4.按照权利要求3所述的发酵中药制剂，其特征在于：所述中药原料按重量份数计：泽泻30份、天花粉30份、黄连2份、党参15份、葛根30份、黄精20份、黄芪15份、黄柏20份、苦瓜30份、枸杞子30份、五味子15份、灵芝10份、茯苓20份、地龙20份、山药20份、苍术15份、僵蚕15份、猪苓20份、白术12份、知母10份。
5. 按照权利要求2所述的发酵中药制剂，其特征在于：所述发酵中药制剂作为口服药物，将药物磨粉成为散剂直接服用；
或者，添加有药学上可接受的载体或赋形剂，将药物制成片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂；其中，载体或赋形剂选自淀粉、氯化钠、微晶纤维素、山梨酸或甘露醇中的一种或两种以上。
6.一种权利要求2所述的发酵中药制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。”
驳回决定认为：对比文件1（CN1066602 A，公开日1992年12月02日）公开了一种复方降糖胶囊，其配制时方剂中的各味用量按重量比为：红参3-7份、茯苓1-5份、生地4-7份、知母3-5份、黄芪3-5份、葛根4-7份、花粉（即天花粉）3-5份、泽夕（即泽泻）4-7份、黄连1-4份、山药3-7份、山芋4-7份、枸杞4-7份、五味子3-7份、黄柏2-5份、白术4-6份、苍术1-3份；维生素C粉2-5份、维生素B1粉2-4份。本发明所制成的胶囊对糖尿病患者治疗效果良好，从整体上看具有扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀、增强机体免疫机能和肝细胞活性的作用（参见权利要求1，说明书第2页第6段第1行，第3页第2段第1-3行），即对比文件1方剂的组方原则为扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀。权利要求1与对比文件1的区别在于：将红参替代为党参，配伍加入黄精、苦瓜、灵芝、地龙、僵蚕和猪苓，不含有生地、山芋、维生素C粉和维生素B1粉，并限定了各原料的重量份数，同时将侧耳在中药原料中发酵得到发酵中药制剂，并请求保护具体制备方法。本领域熟知，在遵循现有技术组方治法治则的基础上，将原有组方的组分进行加减替换属于本领域进行处方调整的常规技术手段。如苦瓜与黄连、黄柏等药味均能清热解毒，猪苓与茯苓、泽泻等均能利水渗湿，黄精、灵芝与黄芪、山药、枸杞、五味子等均能益气养阴，同时灵芝中含有的灵芝多糖也具有免疫调节、降血糖的作用，因此，本领域技术人员有动机加入苦瓜、猪苓、黄精和灵芝以增强原有组方的功效。同时党参与红参均具有补脾肺气的功效，将红参替代为党参是本领域技术人员不难想到的。生地和知母都有清热养阴的功效，山芋与黄芪、山药等都有补中益气的功效，故出于简化组方、节约成本等因素的考虑，减去生地和山芋也是本领域技术人员容易想到的。另外，对比文件2（《张继东中医学术文集》，张继东，第91页，山东大学出版社，第1版，2014年06月30日）公开了糖尿病多兼瘀血，尤其是伴有并发症者，应加用活血化瘀药，并注意应用活血通络之虫类药，如地龙、制水蛭、蜈蚣、全蝎等（参见第91页“三、临证体会”项下第6-9行）。同时本领域已知，僵蚕同属于虫类药，和地龙、蜈蚣、全蝎等具有相同的通络止痛的功效，因此，本领域技术人员有动机临证配伍加入地龙和僵蚕。另一方面，对比文件3（“平菇高产栽培技术要点”，赫丹 等，《吉林蔬菜》，第1期，第59页，2009年12月31日）公开了平菇又称侧耳，青蘑，严格地讲，平菇一名专指糙皮侧耳一种（即本申请所述侧耳），平菇肉质肥嫩，营养丰富，含有维生素B、C、D及铁、磷、钾、钼、锌、钙等多种矿物质，平菇对减少胆固醇，降低血压，防治糖尿病、胆结石、心血管病等有明显效果（参见第59页左栏第1段第1-9行），因此，对比文件3给出了侧耳可用于防治糖尿病的技术启示。而将具有治疗糖尿病作用的中药组合物与其他同样具有该功效的物质联用，配制治疗糖尿病的药物时本领域的常规技术手段，故而在原组方中加入侧耳也是本领域技术人员容易想到的。同时，对比文件4（“利用药用真菌深层发酵加工中药”，杨海龙 等，《中国中药杂志》，第30卷第21期，第1717-1720页，2005年11月30日）公开了利用药用真菌深层发酵加工中药为中药的加工开辟了新的手段，并具体公开了利用药用真菌对中药进行发酵会产生以下作用：1. 提高药效，药用真菌在生长过程中能对中药中的纤维、糖类、蛋白等物质加以利用，并对中草药细胞进行破壁使有效成分溶出，这样就能提高中药中活性成分的单位浓度，另一方面，中药中的成分与药用真菌的生长代谢间存在相互作用，从而形成新的成分或改变各成分的相互比例；2. 增加中药制剂的安全性，药用真菌其本身的安全性较高，而且其分解作用有可能将中药中的有毒物质进行分解，从而降低药物的毒副作用；3. 有利于质量控制，利用药用真菌对中药进行深层发酵，其加工过程完全工业化，是实现中药现代化、具有高科技水平的新技术，生产工艺可控，所得产物较为精确，制剂方便（参见第1717页摘要第4-5行，第1719页“3. 对中药进行发酵的作用”项）。由此可见，根据对比文件4给出的启示，本领域技术人员为提高药效，增加中药制剂的安全性，也为了利于质量控制，有动机将侧耳作为药用真菌在中药原料中进行发酵得到发酵中药制剂。对于制备方法，首先，由于茯苓与侧耳同属真菌类中药，茯苓中富含真菌侧耳发酵所需的氮源等成分，而其他中药成分中包含有黄连、黄柏等具有抑菌作用的药物，不利于侧耳在发酵过程中的生长，故为了在发酵前期促进侧耳菌丝生长，本领域技术人员容易想到将茯苓与其他中药分别发酵。至于将除茯苓外的中药原料混合、磨粉，以及将茯苓磨粉均属于中药在发酵处理前的常规前处理方法。而将侧耳接种于PDA固体培养基，振荡培养是获得侧耳纯化单菌落的常规技术手段，将单菌落侧耳接种于磨粉后的茯苓之中发酵，得到侧耳发酵物，之后再将中药混合细粉与侧耳发酵物混合发酵，将发酵物干燥、磨成细粉均为本领域对中药进行发酵处理的常规操作方法。至于该制备方法中具体涉及到的中药混合细粉的过筛目数，侧耳在PDA培养基的培养温度、pH值、培养天数，在茯苓中发酵侧耳接种的质量分数、pH值、发酵温度及天数以及在中药混合细粉中发酵温度和天数均为本领域技术人员依据常规参数范围采用常规的优化对比试验即可容易选择或确定得到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征或已在对比文件1中被公开，或者是在对比文件1基础上可容易地进行改进或调整的，因此，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。参见权利要求1的评述可知，发酵中药制剂对糖尿病具有治疗作用，因此本领域技术人员有动机将发酵中药制剂用于制备治疗糖尿病的药物。因此，权利要求6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人李兴尧（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月18日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文件。复审请求人认为：（1）本申请的中药组分与对比文件1不同，不能孤立地说中药组合物中某一成分的作用，而应该从整体上考量中药组合物的治疗效果。虽然对比文件1公开了本发明的部分中药组分，但每种中药的药效发挥都应是各个组分共同的作用结果，不能单独将某一组分分离出来。同时，各组分的用量的不同会对整体药效有很大的影响。虽然对比文件2公开了地龙、制水蛭等中药，但是药物组分的不同和用量的不同，会对整体药效产生很大的影响。（2）本申请使用中药发酵技术，发酵可以提取中药有效成分进行生物学转化，将中药的大分子物质，经过微生物转化成为能够被人体肠道直接吸收的小分子成分，使中药成为快速吸收、减毒增效，改善口感。对比文件3并没有记载平菇可用于发酵物用于中药的发酵。对比文件4没有记载将侧耳用于发酵本发明的特定中药组合物。因此，在对比文件4没有公开侧耳与本发明中药种类的情况下，本领域技术人员并没有动机将侧耳发酵中药。（3）本申请给出了200例患者的治疗情况，因此本申请的中药发酵制剂达到了意想不到的效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）本申请说明书中并未记载本发明辨证论治、遣药组方的过程，也没有提供任何与药味选择相关的实验证据，仅仅对原料药进行简单罗列，也未对不同原料药在处方中的作用和地位加以解释，使得本领域技术人员无法获知本申请相对于现有技术整体而言在治法治则、遣方用药、用量配伍等技术层面上有何技术贡献，因而药物的加减替换仅能认为属于本领域的常规选择，药味替换后药效的变化也是本领域技术人员能够合理预期的。《中药学》《中药大辞典》等中明确记载了药味的合理用量范围，因此适宜的用量属于本领域技术人员根据中医理论指导并结合临床实践，在考虑病情轻重和症状不同所需药物的量不同的情况下，通过常规试验手段容易确定的。（2）在对比文件4已经给出了利用药用真菌深层发酵加工中药的技术启示的基础上，本领域技术人员即有动机使用侧耳进行发酵，同时对比文件4也并未具体公开何种中药组方不能使用药用真菌进行发酵，因而本领域技术人员不会因为中药种类的改变而不具有使用药用真菌深层发酵加工中的动机。（3）说明书中记载的对肾上腺素高血糖小白鼠血糖的动物试验证明该中药制剂对于肾上腺素高血糖小白鼠的血糖值无明显影响，由于本申请临床试验中并没有给出与现有技术的对照数据，因而无法证明本申请的中药制剂在治疗糖尿病方面相较对比文件或其他现有技术产生了更为优越的效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月08日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1区别在于：（1）限定将红参替代为党参，配伍加入天花粉、黄精、苦瓜、灵芝、地龙、僵蚕和猪苓，不含有生地、花粉、山芋、维生素C粉和维生素B1粉，并限定了各原料的重量份数，（2）限定将侧耳在中药原料中发酵得到发酵中药制剂，（3）限定具体发酵步骤，限定各中药原料和发酵制剂粉碎、混合的制备方法。可见，权利要求1要求保护的技术方案实际解决的技术问题是如何增强药效。针对区别特征（1），对比文件1给出了扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀的治法治则。黄精、灵芝是本领域熟知的具有益气养阴作用的中药材；苦瓜是本领域熟知的具有清热解毒作用的中药材；猪苓是本领域熟知的具有利水渗湿作用的中药材，天花粉是本领域熟知的具有清热泻火作用的中药材（参见公知常识性证据1：《中药大辞典》第二版，南京中医药大学编著，上海科学技术出版社，公开日：2006年03月，下称证据1）。本领域技术人员根据对天花粉、黄精、苦瓜、灵芝、地龙、僵蚕等药味功效的普通认知和对比文件1用药规律的指引，有动机进一步向组方中引入这些药味。至于权利要求1中相对于对比文件1而言减去的药味（生地、花粉、山芋），处方中已经有性味归经或功能主治与之类似的药味（黄连、山药、枸杞），对比文件1中的维生素C粉和维生素B1粉是本领域熟知的调节身体健康的物质，本领域技术人员本着处方精简和随证加减的原则，容易想到减去一些保健功效的辅助药味。党参与红参均具有健脾补肺益气的功效，且红参更兼具安心养神的作用，因此将红参替代为党参是本领域技术人员不难想到的。对比文件2公开了糖尿病多兼瘀血，尤其是伴有并发症者，应加用活血化瘀药，并注意应用活血通络之虫类药，如地龙、制水蛭、蜈蚣、全蝎等（参见第91页倒数第1段第6-9行）。同时本领域熟知，僵蚕同属于虫类药，和地龙、蜈蚣、全蝎等具有类似的通络止痛的功效，因此，本领域技术人员在对比文件2的教导下有动机临证配伍加入地龙和僵蚕。而在对比文件1的药味重量配比的基础上结合各药味的功效和具体适应证，适当调整各药味的份数比例属于通过本领域常规实验手段容易作出的一般性选择。针对区别特征（2），对比文件3公开了平菇又称侧耳，平菇对减少胆固醇，降低血压，防治糖尿病、胆结石、心血管病等有明显效果（参见第59页左栏第1段第1-9行），因此，对比文件3给出了侧耳可用于防治糖尿病的技术启示。而将具有治疗糖尿病作用的中药组合物与其他同样具有该功效的物质联用，配制治疗糖尿病的药物是本领域的常规技术手段，故而在原组方中加入侧耳的生物材料也是本领域技术人员容易想到的，对所选择的材料进行保藏获得编号是常规手段。同时，对比文件4公开了利用药用真菌深层发酵加工中药为中药的加工开辟了新的手段，并具体公开了利用药用真菌对中药进行发酵会产生以下作用：1. 提高药效，药用真菌在生长过程中能对中药中的纤维、糖类、蛋白等物质加以利用，并对中草药细胞进行破壁使有效成分溶出，这样就能提高中药中活性成分的单位浓度，另一方面，中药中的成分与药用真菌的生长代谢间存在相互作用，从而形成新的成分或改变各成分的相互比例；2. 增加中药制剂的安全性，药用真菌其本身的安全性较高，而且其分解作用有可能将中药中的有毒物质进行分解，从而降低药物的毒副作用；3. 有利于质量控制，利用药用真菌对中药进行深层发酵，其加工过程完全工业化，是实现中药现代化、具有高科技水平的新技术，生产工艺可控，所得产物较为精确，制剂方便（参见第1717页摘要第4-5行，第1719页“3. 对中药进行发酵的作用”）。由此可见，根据对比文件4给出的启示，本领域技术人员为提高药效，增加中药制剂的安全性，也为了利于质量控制，有动机将侧耳作为药用真菌在中药原料中进行发酵得到发酵中药制剂。针对区别特征（3），对于发酵方法，首先，由于茯苓与侧耳同属真菌类中药，茯苓中富含真菌侧耳发酵所需的氮源等成分，而其他中药成分中包含有黄连、黄柏等具有抑菌作用的药物，不利于侧耳在发酵过程中的生长，故为了在发酵前期促进侧耳菌丝生长，本领域技术人员容易想到将茯苓与其它中药分别发酵。至于将除茯苓外的中药原料混合、磨粉，以及将茯苓磨粉均属于中药在发酵处理前的常规前处理方法。而将侧耳接种于PDA固体培养基，振荡培养是获得侧耳纯化单菌落的常规技术手段，将单菌落侧耳接种于磨粉后的茯苓之中发酵，得到侧耳发酵物，之后再将中药混合细粉与侧耳发酵物混合发酵，将发酵物干燥、磨成细粉均为本领域对中药进行发酵处理的常规操作方法。侧耳在PDA培养基的培养温度、pH值、培养天数，在茯苓中发酵侧耳接种的质量分数、pH值、发酵温度及天数以及在中药混合细粉中发酵温度和天数均为本领域技术人员依据常规参数范围采用常规的优化对比试验即可容易选择或确定得到的。至于该制备方法中具体涉及到的中药混合细粉的过筛目数，侧耳在PDA培养基的培养温度、pH值、培养天数，在茯苓中发酵侧耳接种的质量分数、pH值、发酵温度及天数以及在中药混合细粉中发酵温度和天数均为本领域技术人员依据常规参数范围采用常规的优化对比试验即可容易选择或确定得到的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-5的附加技术特征或已在对比文件1中被公开，或者是在对比文件1基础上可容易地进行的改进或调整，因此，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。如前评述，本领域技术人员结合对比文件2-4和本领域公知常识得到权利要求2的发酵中药制剂是显而易见的，发酵中药制剂仍然具有降糖的功效也是本领域技术人员可以合理预期的。因此，权利要求6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审通知书，复审请求人于2019年05月21日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页3项）。相比于驳回决定针对的权利要求书，其修改在于：将原权利要求4作为新的独立权利要求1，删除了原权利要求1-3，对权利要求重新编号并相应地修改引用关系。
新修改的权利要求书如下：
“1. 一种发酵中药制剂，其特征在于：
发酵中药制剂的制备方法为：
（1）按重量份数计，将泽泻30份、天花粉30份、黄连2份、党参15份、葛根30份、黄精20份、黄芪15份、黄柏20份、苦瓜30份、枸杞子30份、五味子15份、灵芝10份、茯苓20份、地龙20份、山药20份、苍术15份、僵蚕15份、猪苓20份、白术12份、知母10份的中药原料混合，将其中除茯苓外的中药原料药混合后，磨粉至目数不大于150目，得到中药混合细粉，另将茯苓磨粉待用；
（2）取侧耳接种于PDA固体培养基，20-30℃条件下，pH=5.0-6.5,振荡培养4-5天，得侧耳纯化的单菌落；
（3）将单菌落侧耳按质量分数3-6%的接种量接种于磨粉后的茯苓之中，pH=5.0-6.0，35-70℃发酵1-7天，得到侧耳发酵物；
（4）取步骤（1）中所述的中药混合细粉和步骤（3）得到的侧耳发酵物混匀，35-70℃发酵1-7天，得到发酵物，将发酵物干燥、磨成细粉，即为发酵中药制剂；
所述侧耳（Pleurotus sp.），已于2014年4月14日保藏在“中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心”，保藏编号为CGMCC No.9060。
2. 按照权利要求1所述的发酵中药制剂，其特征在于：所述发酵中药制剂作为口服药物，将药物磨粉成为散剂直接服用；
或者，添加有药学上可接受的载体或赋形剂，将药物制成片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂；其中，载体或赋形剂选自淀粉、氯化钠、微晶纤维素、山梨酸或甘露醇中的一种或两种以上。
3. 一种权利要求1所述的发酵中药制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。”
复审请求人认为：（1）本申请的中药组分与对比文件1不同，不能孤立地说中药组合物中某一成分的作用，而应该从整体上考量中药组合物的治疗效果。虽然对比文件1公开了本发明的部分中药组分，但每种中药的药效发挥都应是各个组分的共同的作用结果，不能单独将某一组分分离出来。同时，各组分的用量的不同会对整体药效有很大的影响。虽然对比文件2公开了地龙、制水蛭等中药，但是药物组分的不同和用量的不同，会对整体药效产生很大的影响。药物组分的变化对整体药效所带来的不同效果是无法预知的。（2）本申请使用中药发酵技术，发酵可以提取的中药有效成分进行生物学转化，将中药的大分子物质，经过微生物转化成为能够被人体肠道直接吸收的小分子成分，使中药成为快速吸收、减毒增效，改善口感。对比文件3并没有记载平菇可用于发酵物用于中药的发酵。本申请侧耳不仅作为药物组分同时也作为药引。对比文件4没有记载将侧耳用于发酵本发明的特定中药组合物。因此，在对比文件4没有公开侧耳与本发明的中药种类的情况下，本领域技术人员并没有动机将侧耳发酵中药。（3）本申请给出了200例患者的治疗情况，因此本申请的中药发酵制剂达到了意想不到的效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年05月21日提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页3项）。相比于驳回决定针对的权利要求书，其修改在于：将原权利要求4作为新的独立权利要求1，删除了原权利要求1-3，对权利要求重新编号并相应地修改引用关系。经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
因此，本复审请求审查决定针对的文本为：申请日2015年01月20日提交的说明书摘要、说明书第1-8页（第1-104段）、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年05月21日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求1要求保护一种发酵中药制剂。对比文件1公开了一种降糖胶囊，其配制方法是：取红参（去参芦）3500克、茯苓2000克、山药1500克、花粉1500克、葛根2000克、白术2500克、洗净并干燥后粉碎过120目筛得料1待用；将生地3000克、泽夕（即泽泻）2500克、黄连2000克、黄柏1500克、五味子2000克、枸杞2500克、知母1500克、黄芪1500克、山芋2000克、苍术2000克洗净后水煎煮1.5小时，然后取其滤液浓缩至膏状，经干燥粉碎过120目筛为细末状料2；料1与料2合并再加入维生素C粉1500克、维生素B1粉1000克，充分混合搅拌均匀，再灭菌，分装胶囊，每粒含粉药0.3克，灭菌装入锡箔，得成品，从整体上看具有扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀、增强机体免疫机能和肝细胞活性的作用（参见说明书第2页倒数第1段至第3页第2段）。
权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）限定将红参替代为党参，配伍加入天花粉、黄精、苦瓜、灵芝、地龙、僵蚕和猪苓，不含有生地、花粉、山芋、维生素C粉和维生素B1粉，并限定了各原料的重量份数，（2）限定将侧耳在中药原料中发酵得到发酵中药制剂，（3）限定具体发酵步骤，限定各中药原料和发酵制剂粉碎、混合的制备方法。可见，权利要求1要求保护的技术方案实际解决的技术问题是如何增强药效。
针对区别特征（1），对比文件1给出了扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀的治法治则。黄精、灵芝是本领域熟知的具有益气养阴作用的中药材；苦瓜是本领域熟知的具有清热解毒作用的中药材；猪苓是本领域熟知的具有利水渗湿作用的中药材，天花粉是本领域熟知的具有清热泻火作用的中药材（参见证据1）。本领域技术人员根据对天花粉、黄精、苦瓜、灵芝、地龙、僵蚕等药味功效的普通认知和对比文件1用药规律的指引，有动机进一步向组方中引入这些药味。至于权利要求1中相对于对比文件1而言减去的药味（生地、花粉、山芋），处方中已经有性味归经或功能主治与之类似的药味（黄连、山药、枸杞），对比文件1中的维生素C粉和维生素B1粉是本领域熟知的调节身体健康的物质，本领域技术人员本着处方精简和随证加减的原则，容易想到减去一些保健功效的辅助药味。党参与红参均具有健脾补肺益气的功效，且红参更兼具安心养神的作用，因此将红参替代为党参是本领域技术人员不难想到的。对比文件2公开了糖尿病多兼瘀血，尤其是伴有并发症者，应加用活血化瘀药，并注意应用活血通络之虫类药，如地龙、制水蛭、蜈蚣、全蝎等（参见第91页倒数第1段第6-9行）。同时本领域熟知，僵蚕同属于虫类药，和地龙、蜈蚣、全蝎等具有类似的通络止痛的功效，因此，本领域技术人员在对比文件2的教导下有动机临证配伍加入地龙和僵蚕。本领域技术人员在对比文件1的药味重量配比的基础上结合各药味的功效和具体适应证，适当调整各药味的份数比例属于通过本领域常规实验手段容易作出的一般性选择。针对区别特征（2），对比文件3公开了平菇又称侧耳，平菇对减少胆固醇，降低血压，防治糖尿病、胆结石、心血管病等有明显效果（参见第59页左栏第1段第1-9行），因此，对比文件3给出了侧耳可用于防治糖尿病的技术启示。而将具有治疗糖尿病作用的中药组合物与其他同样具有该功效的物质联用，配制治疗糖尿病的药物是本领域的常规技术手段，故而在原组方中加入侧耳的生物材料也是本领域技术人员容易想到的，对所选择的材料进行保藏获得编号是常规手段。同时，对比文件4公开了利用药用真菌深层发酵加工中药为中药的加工开辟了新的手段，并具体公开了利用药用真菌对中药进行发酵会产生以下作用：1. 提高药效，药用真菌在生长过程中能对中药中的纤维、糖类、蛋白等物质加以利用，并对中草药细胞进行破壁使有效成分溶出，这样就能提高中药中活性成分的单位浓度，另一方面，中药中的成分与药用真菌的生长代谢间存在相互作用，从而形成新的成分或改变各成分的相互比例；2. 增加中药制剂的安全性，药用真菌其本身的安全性较高，而且其分解作用有可能将中药中的有毒物质进行分解，从而降低药物的毒副作用；3. 有利于质量控制，利用药用真菌对中药进行深层发酵，其加工过程完全工业化，是实现中药现代化、具有高科技水平的新技术，生产工艺可控，所得产物较为精确，制剂方便（参见第1717页摘要第4-5行，第1719页“3. 对中药进行发酵的作用”）。由此可见，根据对比文件4给出的启示，本领域技术人员为提高药效，增加中药制剂的安全性，也为了利于质量控制，有动机将侧耳作为药用真菌在中药原料中进行发酵得到发酵中药制剂。针对区别特征（3），对于发酵方法，首先，由于茯苓与侧耳同属真菌类中药，茯苓中富含真菌侧耳发酵所需的氮源等成分，而其他中药成分中包含有黄连、黄柏等具有抑菌作用的药物，不利于侧耳在发酵过程中的生长，故为了在发酵前期促进侧耳菌丝生长，本领域技术人员容易想到将茯苓与其它中药分别发酵。至于将除茯苓外的中药原料混合、磨粉，以及将茯苓磨粉均属于中药在发酵处理前的常规前处理方法。而将侧耳接种于PDA固体培养基，振荡培养是获得侧耳纯化单菌落的常规技术手段，将单菌落侧耳接种于磨粉后的茯苓之中发酵，得到侧耳发酵物，之后再将中药混合细粉与侧耳发酵物混合发酵，将发酵物干燥、磨成细粉均为本领域对中药进行发酵处理的常规操作方法。侧耳在PDA培养基的培养温度、pH值、培养天数，在茯苓中发酵侧耳接种的质量分数、pH值、发酵温度及天数以及在中药混合细粉中发酵温度和天数均为本领域技术人员依据常规参数范围采用常规的优化对比试验即可容易选择或确定得到的。至于该制备方法中具体涉及到的中药混合细粉的过筛目数，侧耳在PDA培养基的培养温度、pH值、培养天数，在茯苓中发酵侧耳接种的质量分数、pH值、发酵温度及天数以及在中药混合细粉中发酵温度和天数均为本领域技术人员依据常规参数范围采用常规的优化对比试验即可容易选择或确定得到的。
综上，在对比文件1的基础上，本领域技术人员结合对比文件2-4和本领域公知常识得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，组合物仍然具有降糖的功效也是本领域技术人员可以合理预期的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2在权利要求1的基础上，进一步限定药物的剂型以及不同剂型的制备方法和载体或赋形剂的具体选择。对比文件1公开了其剂型为胶囊剂（参见说明书第2页倒数第1段至第3页第1段），而散剂、片剂、水剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂均为本领域的常规剂型，本领域技术人员可根据临床需要常规选用上述几种剂型。另外，将药物磨粉是本领域制备散剂的常规方法，添加有药学上可接受的载体或赋形剂将药物制成片剂、胶囊剂、水剂、散剂、糊剂、喷雾剂、颗粒剂、软胶囊、滴丸剂是本领域进行药物制剂的常规手段。至于淀粉、氯化钠、微晶纤维素、山梨酸、甘露醇均为中药制剂领域常规的载体或赋形剂，选用这些载体或赋形剂进行制剂是本领域的常规选择。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2同样不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3请求保护权利要求1所述的发酵中药制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用。参见权利要求1的评述可知，在对比文件1的基础上，本领域技术人员结合对比文件2-4和本领域公知常识得到权利要求1的发酵中药制剂是显而易见的，发酵中药制剂仍然具有降糖的功效也是本领域技术人员可以合理预期的。因此，权利要求3不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3.针对复审请求人的意见陈述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）本领域技术人员具备基本的临证组方能力，对比文件1公开了针对糖尿病扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀的用药规律，对比文件2公开了针对糖尿病的随症加减规律，因此本领域技术人员根据实际临床病情的需要容易想到选用适宜的药味组方。另外，根据疾病病因、病情轻重缓急等对处方进行加减化裁是本领域的常规技术手段。对于未被对比文件1公开的药味也均与本申请拟解决的问题相关，因此在对比文件1公开的疾病病因病机的启示下，本领域技术人员基于对比文件1公开的组合物选用药物的规律并考虑疾病的特点和患者的身体具体需要容易想到选择添加上述药味以达到相应功效。本申请说明书中并未记载本发明辨证论治、遣药组方的过程，也没有提供任何与药味选择相关的实验证据，仅仅对原料药进行简单罗列，也未对不同原料药在处方中的作用和地位加以解释，使得本领域技术人员无法获知本申请相对于现有技术整体而言在组方上经过了何种特定的选择和考虑，也不能看出各药物之间具有任何超出合理预期的相互作用关系，以及药味调整对整体效果会造成任何超出合理预期的影响。而对于用量，说明书中也没有记载本申请选择所述配比的详细理由，也没有通过筛选试验说明上述用量是如何得到的，以及上述用量给本申请带来了任何超出合理预期的技术效果，因此适宜的用量属于本领域技术人员根据中医理论指导并结合临床实践，在考虑病情轻重和症状不同所需药物的量不同的情况下，通过常规试验手段容易确定的。（2）在对比文件4已经给出了利用药用真菌深层发酵加工中药的技术启示的基础上，本领域技术人员即有动机使用本领域熟知的药用菌侧耳进行发酵，且对比文件4为综述性期刊文献，其公开的发酵加工中药技术具有一定的普适性，因而本领域技术人员能够想到针对不同的中药种类使用药用真菌深层发酵加工的技术。本申请也没有记载发酵后的侧耳在中药制剂中作为药引发挥功效。（3）对比文件1公开了中药组合物通过扶正祛邪、益气养阴、清热解毒、活血化瘀、增强机体免疫机能和肝细胞活性达到治疗糖尿病的效果。在此基础上依据相应治法治则进行调整获得的处方具有治疗糖尿病的效果是本领域技术人员可以合理预期的，而采用真菌发酵能够进一步提高治疗效果，也是本领域技术人员基于现有技术启示可以合理预期的。本申请说明书中记载的试验数据至多可以证明本申请具有相应的技术效果，但并不足以证明所述效果超出了本领域技术人员的合理预期。综上所述，复审请求人认为本申请全部权利要求具备创造性的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年08月03日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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