发明创造名称：用于治疗牛乳蛋白过敏症的β-乳球蛋白肽
外观设计名称：
决定号：189523
决定日：2019-08-22
委内编号：1F249555
优先权日：2011-12-07
申请（专利）号：201280060533.8
申请日：2012-12-06
复审请求人：N.V.努特里奇亚
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李晨
合议组组长：刘俊香
参审员：杨振宇
国际分类号：C07K14/47
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果现有技术给出了相应的技术启示，而发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上根据所述技术启示通过合乎逻辑的分析可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点，从而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280060533.8，名称为“用于治疗牛乳蛋白过敏症的β-乳球蛋白肽”的发明专利申请。申请人为N.V.努特里奇亚。本申请的申请日为2012年12月06日，优先权日为2011年12月07日，公开日为2014年09月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月05日以权利要求1-23不具有专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2014年06月09日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-122段（即第1-18页）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；以及2017年08月28日提交的权利要求第1-23项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包括至少两种β-乳球蛋白肽，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列。
2. 如权利要求1所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包括至少三种β-乳球蛋白肽，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列。
3. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其中各个β-乳球蛋白肽具有至多5kDa的分子量。
4. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其中各个β-乳球蛋白肽由12-30个氨基酸组成。
5. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包括由SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3组成的β-乳球蛋白肽的两种或三种的混合物。
6. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包括作为其它蛋白质组分的游离氨基酸和/或深度水解的蛋白质。
7. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包含至少一种选自寡聚果糖、不可消化的糊精、寡聚半乳糖、寡聚木糖、寡聚阿拉伯糖、寡聚阿拉伯半乳糖、寡聚葡萄糖、寡聚葡甘露糖、寡聚半乳甘露糖、寡聚甘露糖、壳寡糖、糖醛酸寡糖、唾液酸寡糖和寡聚岩藻糖的不可消化的寡糖。
8. 如权利要求7所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其中不可消化的寡糖是短链或长链的寡聚果糖。
9. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包含脂质组分和至少一种可消化的碳水化合物。
10. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋 白过敏症的营养组合物，其中组合物包含每g总蛋白质10至5000μg的至少一种β-乳球蛋白肽。
11. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其中组合物包括基于组合物干重的5至25％的总蛋白量。
12. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其中组合物包括基于组合物干重的0.05至20wt.％的至少一种不可消化的寡糖。
13. 如权利要求9所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其中组合物包括基于组合物干重的15至40％的脂质组分。
14. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其是婴儿配方奶粉或第二阶段配方奶粉。
15. 如权利要求1或2所述的用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其是干燥粉末或即食型液体的形式。
16. 至少两种β-乳球蛋白肽在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物中的用途，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18至30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3的减轻过敏的氨基酸序列。
17. 一种营养组合物，其包括蛋白质组分、脂质组分和可消化的碳水化合物，其中蛋白质组分包含i)权利要求1到5任一项所述的至少两种β-乳球蛋白肽和ii)选自深度水解的蛋白质和游离氨基酸中的至少一种，其中i)和ii)的总量占蛋白质组分的至少95wt.％，其中脂质组分包含基于总脂肪酸的至少0.1wt.％的DHA。
18. 一种营养组合物，其包括蛋白质组分、脂质组分和可消化的碳水化合物，其中蛋白质组分由i)权利要求1到5任一项所述的至少两种β-乳球蛋白肽和ii)选自深度水解的蛋白质和游离氨基酸中的至少一种组成，其中i)和ii)的总量占蛋白质组分的至少95wt.％，其中脂质组分包含基于总脂肪酸的至少0.1wt.％的DHA。
19. 如权利要求17或18所述的营养组合物，其包括至少一种不可消化 的寡糖，其中不可消化的寡糖是短链或长链的寡聚果糖。
20. 如权利要求17或18所述的营养组合物，其中组合物包含每g总蛋白质10至5000μg的至少一种β-乳球蛋白肽。
21. 如权利要求17或18所述的营养组合物，其中组合物包含基于组合物干重的5至25％的总蛋白量。
22. 如权利要求17或18所述的营养组合物，其是婴儿配方奶粉或第二阶段配方奶粉。
23. 如权利要求17或18所述的营养组合物，其是用于喂养对牛乳蛋白过敏的婴儿的婴儿配方奶粉或第二阶段配方奶粉。”
驳回决定指出：权利要求1请求保护一种用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物。对比文件1（JP2010105915A，公开日2010年05月13日）公开了一种食品组合物，其具体公开了如下内容：通过水解β-乳球蛋白获得的多肽，其分子量小于或等于3000D，其中一种含有氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR，另一种多肽含有氨基酸序列VYVEELKPTPEGDLEILLQK；一种食品或饮品，包含上述两种多肽中的至少一种；β-乳球蛋白作为食品过敏原具有较高的致敏可能性，尤其是在婴幼儿食品中易作为致敏原存在；由于β-乳球蛋白具有较高的致敏性，其在婴幼儿食品中的应用受到限制，而为解决此问题，可采用碱性蛋白酶或胰蛋白酶对β-乳球蛋白进行水解，生成的肽类可抑制免疫调节，降低反应原性，而生成的一种蛋白肽包含氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR，另一种蛋白肽包含氨基酸序列VYVEELKPTPEGDLEILLQK。权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定至少包括两种β-乳球蛋白肽，此外，权利要求1每一种β-乳球蛋白肽的氨基酸序列与对比文件1的β-乳球蛋白肽的氨基酸序列有所差别。基于该区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是如何提供更多的可用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的β乳球蛋白肽。对于上述区别特征，对比文件1公开了对β-乳球蛋白进行水解，生成的肽类可抑制免疫调节，降低反应原性，在此基础上，合理的选择至少两种β-乳球蛋白肽组成营养组合物，以此来治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症并不需要付出创造性劳动即可实现，且从本申请中并未看出其所含有的至少两种β-乳球蛋白肽能够产生何种协同等预料不到的技术效果；此外，本申请中SEQ ID NO 1-3的序列与对比文件1中氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR具有部分重叠，且本申请限定了“β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的的减轻过敏的氨基酸序列”，故本申请限定的β-乳球蛋白肽的保护范围存在与对比文件1β-乳球蛋白肽保护范围重叠的部分。而本领域技术人员知晓，β-乳球蛋白肽作为牛乳中常规的过敏原，其氨基酸序列和主要的抗原决定簇为本领域技术人员所熟知，为了获得更多的可用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的β乳球蛋白肽，可以采用合适的酶进行水解处理，并结合活性筛选，合理的对对比文件1公开的氨基酸序列进行部分修饰和添加，从而可显而易见的获得权利要求1请求保护的技术方案。因此，权利要求1不具备创造性。从属权利要求2-15的附加技术特征或被对比文件1公开，或被对比文件2（CN101166428A，公开日2008年04月23日）公开，或属于本领域常规技术手段，因此也不具有创造性。基于类似的理由，权利要求16-23也不具有创造性。
申请人N.V.努特里奇亚（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共3页22项），相对于驳回决定针对的文本，修改在于：在权利要求1和16中限定所述营养组合物包含至少两种不同的β-乳球蛋白肽；权利要求17中限定蛋白质组分包含选自5组深度水解的蛋白质和游离氨基酸中的至少一种；删除了权利要求4，并适应性修改了其它权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：在对比文件1中根本未公开具有SEQ ID No．1、2或3的序列的至少两种肽的混合物。基于所述使用SEQ ID NO.1-3的组合所实际解决的技术问题是如何提供更多的能用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的β-乳球蛋白肽。T细胞的增殖反应是诱导调节性T细胞潜力的指示。调节性T细胞已公知在能够抑制IgE产生的食品变应原的口服耐受中发挥关键作用（参见附件2和附件3）。附件1的补偿实验数据使用了四种不同的T细胞系并检测了这些细胞系对本申请SEQ ID No．1、2或3的序列以及对比文件1的肽的增殖反应。实验结果显示，本发明的SEQ ID NO.1、2和3在不同的T细胞反应方面优于对比文件1中公开的肽序列。与现有技术的序列相比，本发明修改后的权利要求请求保护的序列提供了不同的且更多的T细胞反应。综上所述，所述技术问题能够通过本发明的独立权利要求所限定的包含独立地选自SEQ ID NO.1-3的至少两种不同肽的组合物解决。复审请求人提交的附件1-3如下所述：
附件1：实验报告，英文，复印件，共3页；
附件2：O’Hehir等，T Cell Epitope Peptide Therapy for Allergic Diseases，Curr Allergy Asthma Rep，(2016)16:14，英文，复印件，共9页；
附件3：Akdis等，TReg cells and allergy: a question of balance and antigen specificity，Nature Reviews Immunology，第3卷第3期，2003年2页，英文，复印件，共2页。
复审请求时新修改的权利要求1、15、16如下：
“1. 一种用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物，其包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列。 ”
“15. 至少两种不同的β-乳球蛋白肽在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物中的用途，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18至30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3的减轻过敏的氨基酸序列。
16. 一种营养组合物，其包括蛋白质组分、脂质组分和可消化的碳水化合物，其中蛋白质组分包含i)权利要求1到5任一项所述的至少两种β-乳球蛋白肽和ii)选自5组深度水解的蛋白质和游离氨基酸中的至少一种，其中i)和ii)的总量占蛋白质组分的至少95wt.％，其中脂质组分包含基于总脂肪酸的至少0.1wt.％的DHA。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：权利要求1-22不具有创造性。（1）D1已给出采用酶解方式处理β-乳球蛋白降低其致敏性的教导，因此可以在现有β乳球蛋白氨基酸序列的基础上，采用合适的酶进行水解处理，并结合活性筛选，合理的对D1公开的氨基酸序列进行部分修饰。此外，本申请的说明书中也仅记载了SEQ ID NO 1-4的组合物具备较好的防过敏效果，而本申请权利要求1-22中涉及的组合物与实施例证实了其效果的组合物并不相同，故说明书的实验数据并不能用于证明权利要求1的技术方案所能产生的技术效果。（2）权利要求1采用“包含”式写法，说明权利要求1的β乳球蛋白肽可以含有其他氨基酸序列；且“SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的18到30个氨基酸”的写法所涵盖的氨基酸仍然并非是说明书及其实施例公开的确定氨基酸序列，其数量众多，序列结构差异大，在此基础上申请人宣称的解决的技术问题以及效果仍然不能用来说明是整个权利要求1范围内均能够实现的。（3）申请人提供的对比实验数据在原始申请中并未有任何的记载，本申请原说明书的实验数据仅能够证明选择所述肽混合物比选择其他种类的蛋白或选择PBS相比效果要好。并且，申请人提交的补充实验数据中，不同的细胞系的增殖效果差别较大，在PBT 9AL、PBT 12/SA细胞系中，对比文件1序列氨基酸增殖效果明显优于SEQ ID NO:1-3任一者，说明至少对于部分T细胞系而言，对比文件1序列氨基酸增殖效果明显优于本申请氨基酸序列；从补充数据亦可以看出，申请的SEQ ID NO:1-3氨基酸对于四种T细胞的激发增殖的种类和效果显著差于牛奶、酪蛋白、乳清蛋白、β-乳球蛋白等成分，说明本申请的氨基酸序列相对于现有技术牛乳中的一般成分，从引起T细胞反应的程度和种类上而言，并未表现出预料不到的技术效果。而且，现有技术中存在大量不同T细胞种类，本申请所述肽激发增殖的T细胞种类更多与试验所选T细胞种类的选择标准有关，该数据也不能说明本申请所述多肽对于整体免疫系统的影响力或治疗过敏症的效力优于对比文件1所述多肽。因而坚持原驳回决定。
随后，专利复审委员会成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求16中将“ii)选自深度水解的蛋白质和游离氨基酸中的至少一种”修改为“ii)选自5组深度水解的蛋白质和游离氨基酸中的至少一种”的修改内容没有记载于原始申请文件，因此，权利要求16的修改超范围，不符合专利法第33条的规定。（2）权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定至少包括两种不同β-乳球蛋白肽，且所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列。根据说明书的记载，本发明所要解决的技术问题是提供用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物。而本申请的说明书中记载，在具有最高T细胞反应性的9条肽中，仅有SEQ ID NO 1-4的混合物在动物模型中具备较好的防过敏效果，对遭受牛奶蛋白过敏的受试者的急性症状具有改善效果，而其它的5条肽的混合物无效。说明书中也没有记载SEQ ID NO 1-3中至少两种的随机组合的组合物是否具有同样的治疗过敏的效果。并而本申请权利要求要求保护的组合物，其采用“所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列”对β-乳球蛋白肽进行限定，说明除了“SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3”序列本身外，还可在“SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3”每一序列的C端和/或N端额外增加0-12个任意的氨基酸，而本申请说明书中并没有证实上述肽的随机组合是否可以用于治疗牛乳蛋白过敏症。本申请说明书的充分公开的内容和现有技术无法证实权利要求1中限定的包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物可以解决其声称所要解决的技术问题，即治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症。因此，权利要求1实际解决的技术问题仅是提供含有更多的不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物。对于上述区别特征，对比文件1公开了通过使用胰蛋白酶水解β-乳球蛋白，从水解物中分离得到了序列为SLAMAASDISLLDAQSAPLR的肽，并进一步验证了该肽具有促进IFN-γ产生并抑制IL-4的产生的能力。本申请中SEQ ID NO 1-3的序列与对比文件1中氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR具有部分重叠。β-乳球蛋白肽作为牛乳中常规的过敏原，其氨基酸序列是本领域熟知的，本领域技术人员可以对肽SLAMAASDISLLDAQSAPLR两端的氨基酸残基进行增减并对得到的肽进行筛选，从而获得更多的“由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列”限定的不同的β-乳球蛋白肽。而在营养组合物加入多种不同的β-乳球蛋白肽也是容易想到的，且从本申请中并未看出其所含有的至少两种不同的β-乳球蛋白肽整体上能够产生何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-14的附加技术特征或被对比文件1公开，或被对比文件2公开，或属于本领域常规技术手段，因此也不具有创造性。基于相同的理由，权利要求16-22请求保护的营养组合物也不具有创造性。权利要求15请求保护至少两种β-乳球蛋白肽在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物中的用途。权利要求15与对比文件1的区别在于：权利要求15限定包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列并具有选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列。基于该区别特征，权利要求15所要解决的技术问题是如何提供更多的可用于制备治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物的β-乳球蛋白肽。参照对权利要求1的评述，本申请说明书的充分公开的内容和现有技术无法证实权利要求15中限定的包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽可以解决其声称所要解决的技术问题，即治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症。因此，基于上述分析，本申请仅是提供了制备营养组合物的用途，基于上文对权利要求1的评述，至少两种β-乳球蛋白肽的组合物不具有创造性，将所述至少两种β-乳球蛋白肽用于制备营养组合物也是显而易见的，因此，权利要求15请求保护的技术方案相比于对比文件1不具有创造性。（3）对于复审请求人的意见，合议组认为：首先，本申请说明书中仅证实了由SEQ ID NO.1-4的四种肽组成的组合物具有治疗牛乳蛋白过敏症的功能，而SEQ ID NO.5-9的肽虽然可以刺激牛乳特异性T细胞系的增殖反应，但在动物模型中没有效果。即具有T细胞增殖能力的肽是否具有治疗过敏症的能力需要实验验证。第二、附件1中仅针对SEQ ID NO.1-3的肽与对比文件1的肽是否能够使不同的T细胞增殖进行了实验，使用的是单独的肽，但无法证明肽的组合的效果，也无法证明其它的包含SEQ ID NO.1-3序列的肽的效果。并且附件1中使用的是细胞学实验，也不足以证明所述SEQ ID NO.1-3的肽是否具有治疗牛乳蛋白过敏症的功能。即使仅考虑细胞学的效果，由于实验中仅使用了4种细胞系，且不同的肽对不同的细胞系的增殖效果不同，例如对于PBT 9AL细胞系，对比文件1的肽增殖效果最强而本申请SEQ ID NO.1-2几乎没有增殖效果，而对于PBT 15/BK细胞系，对比文件1的肽几乎没有增殖效果而本申请SEQ ID NO.1-3效果较好。因此，附件1的实验无法证明本申请SEQ ID NO.1-3的肽的效果优于对比文件1的肽。第三、附件2是过敏性疾病的肽疗法的原理的综述，附件3公开了变应原特异的免疫疗法过程中朝向TReg细胞的免疫偏差也导致变应原特异的抗体同种型的调节。附件2和3均无法证明本申请权利要求1中的至少两种不同的β-乳球蛋白肽可以治疗牛乳蛋白过敏症。综上所述，没有证据证明本申请权利要求所限定的包含至少两种不同肽的组合物可以解决本发明的技术问题，复审请求人的理由不具有说服力。
复审请求人于2019年05月27日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共2页14项），相对于复审通知书针对的文本，修改主要在于：将权利要求1主题修改为制备用途权利要求“包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的产品中的用途”，删除“由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列”的限定，并限定“至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物”；适应性修改了从属权利要求2-14的主题，并在权利要求2中删除“至少”和“由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列”并限定“三种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物”；删除了权利要求4、16-22；删除权利要求15“由18到30个氨基酸组成的氨基酸序列”的限定，并限定“至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物”；对权利要求的编号和引用关系进行适应性修改。
复审请求人认为：1）修改后的权利要求已经明确要求所请求保护用途涉及的组合物需要存在SEQ ID NO. 1、SEQ ID NO. 2和SEQ ID NO. 3三种的混合物，对比文件1公开的内容仅涉及单独的肽序列，二者请求保护的内容存在显著的差别。2）本申请说明书中公开的数据及申请人答复第4次审查意见通知书时提交的补充实验数据均证实，相对于对比文件1中公开的序列，上述混合物取得了预想不到的技术效果。具体而言，由合议组的审查意见可知，合议组已经认可了本申请说明书已经证实了由SEQ ID NO. 1-4的四种肽组成的组合物具有治疗牛乳蛋白过敏症的功能。（1）本领域公知，基于T细胞系的实验是本领域关于牛乳蛋白过敏症的合适模型，因此可以用于评价对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的治疗效果。因此，尽管请求人提交的补充实验所使用的模型与本申请说明书中使用的模型确实不同，但其并不会使得所获得的结果之间不具有相关性。（2）所有4种T细胞细胞系都显示了作为对暴露于肽SEQ ID NO. 3的反应的阳性增殖反应，使用SEQ ID NO. 1和2时对3种T细胞细胞系激发了增殖反应，由这些实验数据明显可见，本申请说明书中例证的SEQ ID NO. 1-4的混合物的许多技术效果都来自于SEQ ID NO. 1-3的混合物的技术效果。同时，该补充实验证据还显示，SEQ ID NO. 1-3的混合物相对于对比文件1取得了显著的进步。因此，请求人认为，本申请修改后的权利要求1-14请求保护的用途相对于对比文件1公开的内容或对比文件1与对比文件2的组合存在显著的差别，具有突出的实质性特点，代表了显著的进步，是非显而易见的，具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人提交的新修改的权利要求书如下：
“1. 包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的产品中的用途，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列，其中至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物。
2. 如权利要求1所述的用途，其包括三种β-乳球蛋白肽，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列，其中三种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物。
3. 如权利要求1或2所述的用途，其中各个β-乳球蛋白肽具有至多5kDa的分子量。
4. 如权利要求1或2所述的用途，其中组合物包括作为其它蛋白质组分的游离氨基酸和/或深度水解的蛋白质。
5. 如权利要求1或2所述的用途，其中组合物包含至少一种选自寡聚果糖、不可消化的糊精、寡聚半乳糖、寡聚木糖、寡聚阿拉伯糖、寡聚阿拉伯半乳糖、寡聚葡萄糖、寡聚葡甘露糖、寡聚半乳甘露糖、寡聚甘露糖、壳寡糖、糖醛酸寡糖、唾液酸寡糖和寡聚岩藻糖的不可消化的寡糖。
6. 如权利要求5所述的用途，其中不可消化的寡糖是短链或长链的寡聚果糖。
7. 如权利要求1或2所述的用途，其中组合物包含脂质组分和至少一种可消化的碳水化合物。
8. 如权利要求1或2所述的用途，其中组合物包含每g总蛋白质10至5000μg的至少一种β-乳球蛋白肽。
9. 如权利要求1或2所述的用途，其中组合物包括基于组合物干重的5至25％的总蛋白量。
10. 如权利要求5或6所述的用途，其中组合物包括基于组合物干重的0.05至20wt.％的至少一种不可消化的寡糖。
11. 如权利要求7所述的用途，其中组合物包括基于组合物干重的15至 40％的脂质组分。
12. 如权利要求1或2所述用途，其中组合物是婴儿配方奶粉或第二阶段配方奶粉。
13. 如权利要求1或2所述的用途，其中组合物是干燥粉末或即食型液体的形式。
14. 至少两种不同的β-乳球蛋白肽在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物中的用途，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3的减轻过敏的氨基酸序列，其中至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查的文本
复审请求人于2019年05月27日提交了权利要求书全文替换页（共2页14项），经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款，因此，本复审审查决定所依据的文本为：2014年06月09日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件的中文译文的说明书第1-122段（即第1-18页）、说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；以及2019年05月27日提交的权利要求第1-14项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果现有技术给出了相应的技术启示，而发明是所属技术领域的技术人员在现有技术的基础上根据所述技术启示通过合乎逻辑的分析可以得到的，则该发明是显而易见的，也就不具备突出的实质性特点，从而不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的产品中的用途，所述β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列，其中至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物。
对比文件1公开了一种食品组合物，其具体公开了如下内容：通过水解β-乳球蛋白获得的多肽，其分子量小于或等于3000D，其中一种含有氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR，另一种多肽含有氨基酸序列VYVEELKPTPEGDLEILLQK；一种食品或饮品，包含上述两种多肽中的至少一种；β-乳球蛋白作为食品过敏原具有较高的致敏可能性，尤其是在婴幼儿食品中易作为致敏原存在；由于β-乳球蛋白具有较高的致敏性，其在婴幼儿食品中的应用受到限制，而为解决此问题，可采用碱性蛋白酶或胰蛋白酶对β-乳球蛋白进行水解，生成的肽类可抑制免疫调节，降低反应原性，而生成的一种蛋白肽包含氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR，另一种蛋白肽包含氨基酸序列VYVEELKPTPEGDLEILLQK（参见权利要求1、2、5，说明书第17-23段）。即对比文件1公开了包含β-乳球蛋白肽SLAMAASDISLLDAQSAPLR的营养组合物在制备用于对牛乳蛋白过敏的婴儿的产品中的用途，且此β-乳球蛋白肽可抑制过敏反应，减少婴幼儿食品中的过敏反应。
权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1限定包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽，且所述β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列，其中至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的混合物。根据说明书的记载，本发明所要解决的技术问题是提供可用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的产品的包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物。而本申请的说明书中记载，在具有最高T细胞反应性的9条肽中，仅有SEQ ID NO 1-4的混合物在动物模型中具备较好的防过敏效果，对遭受牛奶蛋白过敏的受试者的急性症状具有改善效果，而其它的5条肽的混合物无效。说明书中也没有记载SEQ ID NO 1-3的混合物是否具有同样的治疗过敏的效果。而本申请权利要求要求保护的组合物，其采用“所述β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列”对β-乳球蛋白肽进行限定，说明除了“SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3”序列本身外，还可在“SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3”每一序列的C端和/或N端额外增加任意数目的氨基酸，甚至全长的β-乳球蛋白也包含在该范围内。本申请说明书中并没有证实含有上述任意肽的组合物是否均可以用于治疗牛乳蛋白过敏症。本申请说明书的充分公开的内容和现有技术无法证实权利要求1中限定的包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物可以解决其声称所要解决的技术问题，即治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症。因此，基于上述区别特征和阐述，权利要求1实际解决的技术问题仅是提供了含有更多的不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物制备婴儿产品的用途。
对于上述区别特征，对比文件1公开了通过使用胰蛋白酶水解β-乳球蛋白，从水解物中分离得到了序列为SLAMAASDISLLDAQSAPLR的肽，并进一步验证了该肽具有促进IFN-γ产生并抑制IL-4的产生的能力（参见实施例2-3，图4-5）。本申请中SEQ ID NO 1-3的序列与对比文件1中氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR具有部分重叠。β-乳球蛋白肽作为牛乳中常规的过敏原，其氨基酸序列是本领域熟知的，本领域技术人员可以对肽SLAMAASDISLLDAQSAPLR两端的氨基酸残基进行增减并对得到的肽进行筛选，从而获得更多的“包含选自SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2和SEQ ID NO 3的减轻过敏的氨基酸序列”限定的不同的β-乳球蛋白肽以及与本申请SEQ ID NO 1-3相同的肽，并将其组合使用制备营养组合物。而将含有多种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物制备婴儿产品也是容易想到的，且从本申请中并未看出其所限定的含有的至少两种不同的β-乳球蛋白肽的营养组合物整体上能够产生何种预料不到的技术效果。因此，在对比文件1的公开的技术方案的基础上，结合本领域常规技术手段从而得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2是权利要求1的从属权利要求。参照对权利要求1的评述，本领域技术人员可以对肽SLAMAASDISLLDAQSAPLR两端的氨基酸残基进行增减并对得到的肽进行筛选，从而获得与本申请SEQ ID NO 1-3相同的肽，并将其组合使用制备营养组合物，此过程不需要付出创造性劳动即可实现。而在营养组合物加入三种β-乳球蛋白肽也是容易想到的，且从本申请中并未看出其所含有的三种β-乳球蛋白肽的组合物能够产生何种预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了各个β-乳球蛋白肽具有至多5kDa的分子量。对比文件1公开了：通过水解β-乳球蛋白获得的多肽，其分子量小于或等于3000D，其中一种含有氨基酸序列SLAMAASDISLLDAQSAPLR，另一种多肽含有氨基酸序列VYVEELKPTPEGDLEILLQK（参见权利要求1），因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求3也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了其包括作为其它蛋白质组分的游离氨基酸和/或深度水解的蛋白质。对比文件2公开了一种应用于婴儿的营养品，其包含至少一种蔬菜油源、脂肪、短链脂酰链、不饱和脂酰链、不易消化的糖；为了提供能量和/或支撑生长和或支撑达成要需组合物的目的，本组合物优选包含可消化的碳水化合物和蛋白质，本组合物优选包含选自含有酪蛋白、乳清、脱脂乳和大豆蛋白的组的蛋白质（参见说明书第2页第7段、第3页第1段、第11页第2-3段）。即对比文件2公开了一种含有蛋白质组分的婴儿用营养品组合物，且蛋白质在对比文件2中的作用为提供相应的营养，与本申请相同，即对比文件2给出了在婴儿食品中加入蛋白质类成分的技术启示，而游离氨基酸、深度水解的蛋白质均为本领域常规使用的食用蛋白质种类，本领域技术人员可在对比文件2公开的内容基础上，根据实际需要常规的对其选择。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求4也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5是权利要求1或2的从属权利要求。对比文件2公开了一种应用于婴儿的营养品，其包含至少一种蔬菜油源、脂肪、短链脂酰链、不饱和脂酰链、不易消化的糖；为了提供能量和/或支撑生长和或支撑达成要需组合物的目的，本组合物优选包含可消化的碳水化合物和蛋白质；本组合物不易消化的糖优选的选自由低聚果糖、低聚半乳糖、半乳聚糖、多聚果糖组成的群组，优选低聚半乳糖，更优选反式乳聚糖（参见说明书第2页第7段、第3页第1段、第5页第3段）。即对比文件 2给出了在婴儿食品中加入不易消化的糖类的技术启示，在对比文件2公开的糖的种类基础上，本领域技术人员可根据实际需要进行合理的选择。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求5也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5是权利要求5的从属权利要求，其进一步限定了其中不可消化的寡糖是短链或长链的寡聚果糖。对比文件2公开了本组合物不易消化的糖优选的选自由低聚果糖、低聚半乳糖、半乳聚糖、多聚果糖组成的群组（参见说明书第2页第7段、第3页第1段、第5页第3段）。因此，在其引用的权利要求5不具备创造性的前提下，权利要求6也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了其包含脂质组分和至少一种可消化的碳水化合物。对比文件2公开了一种应用于婴儿的营养品，其包含至少一种蔬菜油源、脂肪、短链脂酰链、不饱和脂酰链、不易消化的糖；为了提供能量和/或支撑生长和或支撑达成要需组合物的目的，本组合物优选包含可消化的碳水化合物和蛋白质（参见说明书第2页第7段、第3页第1段、第5页第3段）。即对比文件 2给出了在婴儿食品中加入脂质成分和可消化的碳水化合物的技术启示，在此启示下，本领域技术人员可合理的选择在对比文件1的技术方案中加入脂质组分和至少一种可消化的碳水化合物。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求7也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求8是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了其中组合物包含每g总蛋白质10至5000μg 的至少一种β-乳球蛋白肽。对于组合物中β-乳球蛋白肽的具体含量，其是本领域技术人员可根据实际需要通过常规的有限的试验即可确定得出的。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求8也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了其中组合物包括基于组合物干重的5至25％的总蛋白量。对比文件2公开了其包含4-20%的能量蛋白质（参见权利要求5）。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求9也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求10是权利要求5或6的从属权利要求，其进一步限定了其中组合物包括基于组合物干重的0.05至20wt.％的至少一种不可消化的寡糖。对于具体的寡糖含量，本领域技术人员可根据实际需要通过常规的有限的试验来合理的确定。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求10也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求11是权利要求7的从属权利要求，其进一步限定了其中组合物包括基于组合物干重的15至40％的脂质组分。对比文件2公开了其包含30-50%的能量脂肪（参见权利要求5）。因此，在其引用的权利要求7不具备创造性的前提下，权利要求11也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求12是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了其是婴儿配方奶粉或第二阶段配方奶粉。婴儿奶粉为本领域最为常规的婴幼儿食品，本领域技术人员可结合对比文件1-2的内容合理的将本申请的组合物制备成常规的婴儿奶粉使用，而婴儿配方奶粉、第二阶段配方奶粉均为本领域常规使用的婴儿奶粉种类，本领域技术人员可根据实际需要常规对其进行选择。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求12也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求13是权利要求1或2的从属权利要求，其进一步限定了其是干燥粉末或即食型液体的形式。对比文件1公开了组合物可为食品、饮品（参见权利要求4）。且对比文件2公开了本组合物优选通过用水混合粉状组合物进行制备，本发明也涉及包装的粉末组合物（参见说明书第13页第3段）。而干燥粉末或即食型液体均为本领域常规使用的婴儿食品、饮品种类，本领域技术人员可在对比文件1-2公开的内容基础上，结合实际需要对其合理的选择。因此，在其引用的权利要求1或2不具备创造性的前提下，权利要求13也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14请求保护至少两种β-乳球蛋白肽在制备用于治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物中的用途。参照对权利要求1的评述，对比文件1公开了一种食品组合物，其包含β-乳球蛋白肽SLAMAASDISLLDAQSAPLR，且此β-乳球蛋白肽可抑制过敏反应，减少婴幼儿食品中的过敏反应，即对比文件1公开了β-乳球蛋白肽SLAMAASDISLLDAQSAPLR在制备营养组合物中的用途。权利要求15与对比文件1的区别在于：权利要求15限定包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽，β-乳球蛋白肽每一种均包含选自SEQ ID NO.1、SEQ ID NO.2和SEQ ID NO.3的减轻过敏的氨基酸序列，其中至少两种不同的β-乳球蛋白肽包含SEQ ID NO1、SEQ ID NO2和SEQ ID NO3的混合物。基于该区别特征，权利要求15所要解决的技术问题是如何提供更多的可用于制备治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症的营养组合物的β-乳球蛋白肽。参照对权利要求1的评述，本申请说明书中仅记载SEQ ID NO 1-4的混合物在动物模型中具备较好的防过敏效果，没有记载SEQ ID NO 1-3的混合物是否具有同样的治疗过敏的效果，也没有记载在“SEQ ID NO 1、SEQ ID NO 2、SEQ ID NO 3”每一序列的C端和/或N端额外增加任意数目的氨基酸的任意的肽的随机组合是否可以用于治疗牛乳蛋白过敏症。本申请说明书的充分公开的内容和现有技术无法证实权利要求15中限定的包括至少两种不同的β-乳球蛋白肽可以解决其声称所要解决的技术问题，即治疗对牛乳蛋白过敏的婴儿的牛乳蛋白过敏症。因此，基于上述分析，本申请仅是提供了制备营养组合物的用途，基于上文对权利要求1的评述，至少两种β-乳球蛋白肽的营养组合物不具有创造性，将所述至少两种β-乳球蛋白肽用于制备营养组合物也是显而易见的，因此，权利要求14请求保护的技术方案相比于对比文件1不具有创造性，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
3、对于复审请求人意见的答复
对于复审请求人的意见，合议组认为：1）本领域技术人员在对比文件1的公开的技术方案的基础上结合本领域常规技术手段，可以显而易见地得到本申请权利要求要求保护的技术方案，具体理由参见上述针对权利要求1-14的审查意见。2）本申请说明书中公开的数据及复审请求人在实审阶段答复第4次审查意见通知书时提交的补充实验数据不能证明权利要求请求保护的肽的组合物相对于对比文件1的肽取得了预料不到的技术效果。具体理由如下：首先，复审请求人提交的补充实验数据是在细胞水平进行的T细胞增殖实现，其验证的是不同的肽刺激T细胞增殖的能力。而本申请说明书实施例1中使用通过肽特异性T细胞增殖实验获得了9种能够刺激牛乳特异性T细胞系的增殖反应的肽，其中仅有由SEQ ID NO.1-4的四种肽组成的组合物在动物实验中具有治疗牛乳蛋白过敏症的功能。即具有T细胞增殖能力的肽是否具有治疗过敏症的能力仍需要实验验证，仅通过复审请求人提交的补充实验数据不足以证明SEQ ID NO.1-3的肽具有治疗牛乳蛋白过敏症的功能。第二，即使仅考虑细胞学的效果，由于实验中仅使用了4种细胞系，且不同的肽对不同的细胞系的增殖效果不同，例如对于PBT 9AL细胞系，对比文件1的肽增殖效果最强而本申请SEQ ID NO.1-2几乎没有增殖效果，而对于PBT 15/BK细胞系，对比文件1的肽几乎没有增殖效果而本申请SEQ ID NO.1-3效果较好。因此，实审阶段答复第4次审查意见通知书时提交的附件1的实验无法证明本申请SEQ ID NO.1-3的肽的效果优于对比文件1的肽。第三，复审请求人提交的补充实验数据中并没有对SEQ ID NO.4的肽的效果进行验证，因此无法得出“本申请说明书中例证的SEQ ID NO. 1-4的混合物的许多技术效果都来自于SEQ ID NO. 1-3的混合物的技术效果”的结论。综上所述，复审请求人的理由不具有说服力。
基于以上的事实和理由，本案合议组作出以下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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