发明创造名称：口服用医药组合物
外观设计名称：
决定号：188172
决定日：2019-08-22
委内编号：1F258156
优先权日：2012-02-15
申请（专利）号：201380008605.9
申请日：2013-02-14
复审请求人：大鹏药品工业株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：魏永燕
合议组组长：陈红霞
参审员：刘会英
国际分类号：A61K31/7068,A61K9/14,A61K9/20,A61K9/30,A61K31/513,A61K47/10,A61K47/12,A61K47/26,A61K47/32,A61K47/36,A61K47/38,A61K47/44,A61P35/00,A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中存在将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案，且该方案未产生预料不到的技术效果，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380008605.9，名称为“口服用医药组合物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为大鹏药品工业株式会社，申请日为2013年02月14日，优先权日为2012年02月15日，公开日为2014年10月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月28日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2014年08月08日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-13页和说明书摘要，2017年02月20日提交的权利要求第1-9项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种未包衣的片剂，其特征在于：
含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，作为赋形剂含有糖醇或二糖类，含有选自硬化油、硬脂酸和蔗糖脂肪酸酯中的1种或2种以上作为润滑剂，并且完全不含包括金属盐的添加剂，
作为赋形剂含有的糖醇或二糖类为选自乳糖、精制白糖、赤藓醇和甘露糖醇中的1种或2种以上。
2. 如权利要求1所述的未包衣的片剂，其特征在于：
糖醇或二糖类的含量相对于α,α,α-三氟胸苷1质量份为3.6质量份以上。
3. 如权利要求1或2所述的未包衣的片剂，其特征在于：
还含有选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素和交聚维酮中的1种或2种以上作为崩解剂。
4. 如权利要求3所述的未包衣的片剂，其特征在于：
崩解剂的含量在组合物总量中为2～16质量％。
5. 如权利要求1或2所述的未包衣的片剂，其特征在于：
润滑剂的含量在全部组合物中为0.001～3质量％。
6. 如权利要求1或2所述的未包衣的片剂，其特征在于：
以摩尔比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐。
7. 如权利要求1或2所述的未包衣的片剂，其特征在于：
以摩尔比1：0.5含有α,α,α-三氟胸苷和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，
作为赋形剂，含有选自乳糖、精制白糖或甘露糖醇中的1种或2种以上，作为崩解剂，含有选自低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉和羧甲基纤维素中的1种或2种以上，
作为润滑剂，含有硬化油和硬脂酸的1种或2种。
8. 如权利要求1或2所述的未包衣的片剂，其特征在于：
制剂形态为造粒物、压缩成形物或混合物。
9. 一种通过将权利要求1～8中任一项所述的未包衣的片剂包衣而成的口服用医药制剂。”
驳回决定认为：1、权利要求1请求保护一种未包衣的片剂。对比文件1（CN101107001A，公开日2008年01月16日）公开了一种经口给药的片剂，其中含有FTD（即α,α,α-三氟胸苷）20.00mg、TPI-1（即5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐）9.42mg、乳糖70.00mg、结晶纤维素3.50mg、硬脂酸镁1.00mg、滑石1.00mg、玉米淀粉3.50mg、羟丙基甲基纤维素25.00mg，每片133.42mg（参见说明书第6-7页制剂例1）。对比文件1制剂例1的片剂未包衣，而且该片剂中使用乳糖、结晶纤维素为赋形剂，硬脂酸镁、滑石为润滑剂。因此，权利要求1与对比文件1的区别在于：权利要求1含有选自硬化油、硬脂酸和蔗糖脂肪酸酯中的1种或2种以上作为润滑剂，并限定完全不含包括金属盐的添加剂；对比文件1中则使用硬脂酸镁、滑石作为润滑剂。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题为如何调整制剂处方。本领域公知（参见《药剂学》，屠锡德等主编，人民卫生出版社，2002年10月第3版，第699、701页，下称公知常识证据2），碱土金属硬脂酸盐呈碱性反应，故不能与阿司匹林、某些维生素、氨茶碱及多数有机碱盐共用；且滑石粉中一般含碱性杂质，对容易与碱作用的药物（如阿司匹林、阿托品等）不宜应用。而对比文件1中的有效成分5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐为一种有机碱盐，本领域技术人员根据上述公知常识的教导，容易想到该有效成分不宜与硬脂酸镁和滑石等碱性物质共用。同时，本领域还公知（参见《角膜病的理论基础与临床》，第1版，孙秉基等主编，科学技术文献出版社出版，1994年05月公开，第368页，下称公知常识证据5），三氟胸苷在微碱性溶液中会氧化变质产生5-羧基衍生物。根据这一教导，本领域技术人员容易想到对比文件1中的有效成分α,α,α-三氟胸苷在高湿、碱性条件下不稳定，因此也不宜与呈碱性反应的硬脂酸镁和滑石等碱性物质共用。也就是说，本领域技术人员根据对比文件1中有效成分的性质和本领域公知常识，有动机将对比文件1中的润滑剂硬脂酸镁、滑石替换为其他不呈碱性反应的润滑剂，有动机不使用呈碱性反应的金属盐添加剂。而硬化油、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯都是本领域常用的不呈碱性反应的润滑剂，本领域技术人员不难想到选用这些常规润滑剂替代对比文件1中的硬脂酸镁、滑石以获得另一种不含包括金属盐添加剂的片剂处方。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、从属权利要求2-8的附加技术特征或被对比文件1公开，或为本领域的常规选择。因此，在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、权利要求9请求保护一种通过将权利要求1～8中任一项所述的未包衣的片剂包衣而成的口服用医药制剂。如上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合本领域公知常识或常规技术手段就可以得到权利要求1～8中请求保护的未包衣的片剂。进一步的，对比文件1中也已经指出，片剂可采用根据需要施加有通常的剂皮的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片等（参见说明书第4页第3段）。因此，权利要求9不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人大鹏药品工业株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月13日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了修改的权利要求书全文替换页（共1页3项）。其中对权利要求的修改在于：在独立权利要求1中，引入α,α,α-三氟胸苷的缩写符号“FTD”，并限定了“FTD与5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的摩尔比为1：0.5，每一给药单位的FTD含量为5～35mg”，将赋形剂限定为“乳糖”，并限定赋形剂的含量，将润滑剂限定为“选自硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上”，并限定润滑剂的含量，此外增加了未包衣的片剂还含有“部分α化淀粉作为崩解剂”及其含量，删除权利要求2-7，并适应性修改权利要求序号和引用关系。修改后的权利要求为：
“1. 一种未包衣的片剂，其特征在于：
含有α,α,α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，FTD与5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的摩尔比为1：0.5，每一给药单位的FTD含量为5～35mg，
含有乳糖作为赋形剂，相对于1质量份的FTD，赋形剂的含量为3.6质量份以上，
含有选自硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上作为润滑剂，润滑剂的含量在全部组合物中为0.001～3质量％，
含有部分α化淀粉作为崩解剂，崩解剂的含量在组合物总量中为2～16质量％，
并且完全不含包括金属盐的添加剂。
2. 如权利要求1所述的未包衣的片剂，其特征在于：
制剂形态为造粒物、压缩成形物或混合物。
3. 一种通过将权利要求1或2所述的未包衣的片剂包衣而成的口服用医药制剂。”
复审请求人认为：在本申请中，通过含有在全部组合物中为0.001～3质量％的选自硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上作为润滑剂、并且含有在组合物总量中为2～16质量％的部分α化淀粉作为崩解剂，能够获得防止生成类似物质的效果。该技术效果可以通过本申请说明书中的实施例4、17和18得到验证。即，在本发明中，通过选择硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上作为润滑剂、选择部分α化淀粉作为崩解剂，并将它们的含量限定在特定的范围内，能够获得根据对比文件1、2的公开所无法预料的技术效果。因此修改后的权利要求1-3具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本申请的发明思路在于：发明人在FTD和TPI中配合各种添加剂评价其保存稳定性，结果发现当保存使用了金属盐作为添加剂的组合物时，类似物质量增加，因此，如果实质上不含该金属盐，就能够得到稳定的口服用医药组合物。而如驳回决定所述，本领域技术人员根据对比文件1中有效成分的性质以及公知常识可知，FTD和TPI-1均不宜与碱性物质共用，从而有动机对辅料进行调整，不使用金属盐添加剂，即有动机选择本领域常规的不含金属盐添加剂的赋形剂、崩解剂、润滑剂等制备口服用医药组合物。而且本申请实施例4、17、18的实验数据也不能证明权利要求1的制剂处方取得了预料不到的技术效果。修改后的权利要求1-3仍然不具备创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、权利要求1请求保护一种未包衣的片剂，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）赋形剂与FTD的比例略有不同；（2）崩解剂含有部分α化淀粉；（3）润滑剂种类不同，明确了完全不含包括金属盐的添加剂。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，确定权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种稳定性更好的含FTD和TPI的口服片剂。对于区别技术特征（1），对比文件1中相比1质量份的FTD，赋形剂乳糖含量为3.5质量份，仅与权利要求1范围有细微差别，但本领域技术人员很容易根据具体制剂的制备需要对赋形剂用量进行适当调整，并且本申请说明书也没有记载任何证据表明上述赋形剂比例的细微差别会使本申请的制剂具有任何预料不到的技术效果。对于区别技术特征（2），对于崩解剂种类，本领域公知，预糊化淀粉又称部分α化淀粉，由于其中游离态支链淀粉润湿后的巨大溶胀作用和非游离态部分的变形复原作用，具有极好的促进崩解作用且崩解不受崩解液pH的影响，还具有改善药物溶出、改善成粒性能等优势（参见《碳水化合物功能材料》，何小维主编，中国轻工业出版社，2007年01月第1版，第376页1-5段，下称公知常识证据1）。可见，部分α化淀粉属于本领域常用的崩解剂种类，并且崩解效果非常好且有多种优势。本领域技术人员为了提高制剂质量，有动机在对比文件1公开的制剂例1的基础上加入部分α化淀粉作为崩解剂，或者用部分α化淀粉代替制剂例1中的崩解剂。加入或代替后崩解剂用量虽然可能略有变化，但权利要求1限定的崩解剂用量范围很宽，是本领域片剂崩解剂的常规用量范围，通常崩解剂用量都在该范围内。对于区别技术特征（3），本领域公知，碱金属硬脂酸盐呈碱性反应，故不能与阿司匹林、某些维生素、氨茶碱及多数有机碱盐共用；且滑石粉中一般含碱性杂质，对容易与碱作用的药物（如阿司匹林、阿托品等）不宜应用（参见公知常识证据2）。此外，本领域技术人员知晓，硬脂酸镁在大多数生物碱盐的产品中不得使用（参见《药用辅料手册》，郑俊民主译，化学工业出版社，2005年01月第1版，第407-409页，下称公知常识证据3）。而TPI为一种有机碱盐，本领域技术人员根据上述公知常识的教导，容易想到该有效成分不宜与硬脂酸镁和滑石等碱性物质共用。另外，本领域技术人员还已知，乳糖作为片剂辅料，能与胺类药物生成棕黄色加成物，在碱性润滑剂影响下能加速变色反应（参见《药用辅料应用技术》，侯惠民等主编，中国医药科技出版社，2002年07月第2版，第60页，下称公知常识证据4）。而TPI为胺类药物，同时对比文件1公开的处方中也使用乳糖为赋形剂，在该启示下本领域技术人员也有动机不用硬脂酸镁等碱性润滑剂。而硬脂酸、硬化油也是与硬脂酸镁类似的润滑剂，本领域技术人员为了避免硬脂酸镁与活性成分反应，有动机使用硬脂酸、硬化油等代替硬脂酸镁、滑石作为润滑剂，即得到相应的不含金属盐添加剂的未包衣片剂。即使硬脂酸镁、滑石并不是与所有有机碱类活性成分都会反应，但本领域技术人员在上述公知常识的教导下，在有机碱盐作为活性成分时会想到需要考察配伍硬脂酸镁、滑石等辅料的稳定性，并容易进行试验验证，如硬脂酸镁、滑石对活性成分稳定性有一定影响，则显然也会使用其他润滑剂代替。而权利要求1限定的润滑剂含量范围也是本领域各种润滑剂的常用量范围。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、权利要求2进一步限定的制剂形态片剂（即压缩成形物）已被对比文件1公开，而造粒物或者混合物属于本领域常规的制剂形态。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、权利要求3请求保护一种通过将权利要求1或2所述的未包衣的片剂包衣而成的口服用医药制剂。如上所述，权利要求1-2相对于对比文件1均不具有创造性，对比文件1还公开了片剂可采用根据需要施加有通常的剂皮的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片等（参见说明书第4页第3段）。因此，权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人的意见，复审通知书指出，公知常识证据1公开了部分α化淀粉为常用崩解剂，且具有崩解效果好等优势。公知常识证据2和证据3已经给出了硬脂酸镁和滑石粉不宜与有机碱盐共用的启示。公知常识证据4公开了乳糖能与胺类药物生成棕黄色加成物，在碱性润滑剂影响下能加速变色反应。另外，也有其他现有技术提示硬脂酸镁可能会促进药物水解（参见Studies of moisture exchange between stearic acid，calcium stearate，and magnesium stearate，《Pharmaceutical Chemistry Journal》，2010，44(2)：89-93页，下称文献1）、可能与乳糖等辅料反应（参见Discoloration of Tablets Containing Amines and Lactose, Robert A.Castello，Albert M.Mattocks，Journal of Pharmaceutical Science，Volume 51(2)Feb 1，1962：106-108页，下称文献2）而不宜配伍。在对比文件1公开的基础上，本领域技术人员根据公知常识给出的启示，在制备含有胺类药物和乳糖的片剂时有动机对润滑剂种类进行筛选，采用常用的润滑剂硬脂酸和硬化油替换对比文件1中的硬脂酸镁和滑石，并选用部分α化淀粉为崩解剂，从而得到本申请的技术方案。本申请说明书实施例4、17、18记载了含有部分α化淀粉为崩解剂、添加硬脂酸为润滑剂时的组合中类似物质的含量更低，但该效果是本领域技术人员能够预期的。
复审请求人于2019年05月24日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：对比文件1中并没有记载在含有FTD和TPI的片剂中抑制FTD和TPI的类似物质量的增加的技术问题。并且，根据本领域的技术常识，也不可能容易地想到通过在这样的片剂中含有特定量的、作为赋形剂的乳糖、作为润滑剂的选自硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上、作为崩解剂的部分α化淀粉来抑制FTD和TPI的类似物质量的增加。因此，本发明获得的抑制FTD和TPI的类似物质增加的效果是根据对比文件1和公知常识所预料不到的技术效果。并且，在本发明中，使用部分α化淀粉作为崩解剂，该部分α化淀粉的含量为医药组合物总量中的2-16质量％。通过含有这样的特定量的特定的崩解剂，能够获得作为本来彼此矛盾的特性的稳定性（少的总类似物质量）和崩解性（短的崩解时间）的良好的平衡。复审请求人提供表示类似物质量与崩解时间的关系的数据，该数据在原说明书的表5的一部分中进一步追加了“崩解时间（分钟）”一栏。根据该表可知，在本发明的片剂中，通过含有医药组合物总量中的2-16质量％的部分α化淀粉，与比较例的玉米淀粉相比，能够在不使类似物质量明显升高的同时，显著地改善崩解性（实现稳定性和崩解性的兼顾）。除此之外，作为具体例，在本申请的说明书试验例2中，在含有硬脂酸镁（金属盐）作为润滑剂的比较例3中，与含有非金属盐梭甲基纤维素的实施例5相比，总类似物质量明显增加（说明书第10页表2）。因此，本发明的“完全不含包括金属盐的添加剂”对于防止类似物质量增加而言是至关重要的。综上所述，本申请权利要求1-3具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2018年08月13日提出复审请求时提交了修改的权利要求书（共1页3项）。相对于驳回决定针对的权利要求修改在于，在独立权利要求1中，引入α,α,α-三氟胸苷的缩写符号“FTD”，并限定了“FTD与5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的摩尔比为1：0.5，每一给药单位的FTD含量为5～35mg”，将赋形剂限定为“乳糖”，并限定赋形剂的含量，将润滑剂限定为“选自硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上”，并限定润滑剂的含量，此外增加了未包衣的片剂还含有“部分α化淀粉作为崩解剂”及其含量，删除权利要求2-7，并适应性修改权利要求序号和引用关系。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所依据的审查文本为：2018年08月13日提交的权利要求第1-3项，2014年08月08日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-13页和说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款的规定，如果要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术中存在将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，使本领域技术人员在面对所述技术问题时，有动机改进该最接近的现有技术并获得要求保护的技术方案，且该方案未产生预料不到的技术效果，则要求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种未包衣的片剂，其特征在于：含有α,α,α-三氟胸苷FTD和5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐作为有效成分，FTD与5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐的摩尔比为1：0.5，每一给药单位的FTD含量为5～35mg，含有乳糖作为赋形剂，相对于1质量份的FTD，赋形剂的含量为3.6质量份以上，含有选自硬化油和硬脂酸中的1种或2种以上作为润滑剂，润滑剂的含量在全部组合物中为0.001～3质量％，含有部分α化淀粉作为崩解剂，崩解剂的含量在组合物总量中为2～16质量％，并且完全不含包括金属盐的添加剂。
对比文件1公开了制剂例1，成分为：FTD（即α,α,α-三氟胸苷）20mg，TPI-1（即5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐）9.42mg，乳糖70mg，结晶纤维素和玉米淀粉各3.5mg，硬脂酸镁和滑石各1mg，羟丙甲基纤维素25mg，每片133.42mg。按照常规方法，采用上述配合比例调制片剂（参见说明书第6-7页制剂例1）。上述制剂例1即未包衣口服片剂。根据各辅料的含量及作用，该片剂的辅料中，乳糖为赋形剂，玉米淀粉和结晶纤维素为崩解剂，羟丙甲基纤维素为粘合剂，硬脂酸镁和滑石为润滑剂。经换算，FTD与TPI-1二者摩尔比为1:0.5，相对于1质量份的FTD，赋形剂的含量为3.5质量份，润滑剂的含量在片剂中为1.499%，崩解剂的含量在片剂中为5.25%（润滑剂和崩解剂含量都在权利要求1范围内）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征在于：（1）赋形剂与FTD的比例略有不同；（2）崩解剂含有部分α化淀粉；（3）润滑剂种类不同，明确了完全不含包括金属盐的添加剂。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，确定权利要求1所请求保护的技术方案实际要解决的技术问题是：提供一种稳定性更好的含FTD和TPI的口服片剂。
对于区别技术特征（1），对比文件1中相比1质量份的FTD，赋形剂乳糖含量为3.5质量份，仅与权利要求1范围有细微差别，但本领域技术人员很容易根据具体制剂的制备需要对赋形剂用量进行适当调整，并且本申请说明书也没有记载任何证据表明上述赋形剂比例的细微差别会使本申请的制剂具有任何预料不到的技术效果。
对于区别技术特征（2），对于崩解剂种类，本领域公知，预糊化淀粉又称部分α化淀粉，由于其中游离态支链淀粉润湿后的巨大溶胀作用和非游离态部分的变形复原作用，具有极好的促进崩解作用且崩解不受崩解液pH的影响，还具有改善药物溶出、改善成粒性能等优势（参见公知常识证据1）。可见，部分α化淀粉属于本领域常用的崩解剂种类，并且崩解效果非常好且有多种优势。本领域技术人员为了提高制剂质量，有动机在对比文件1公开的制剂例1的基础上加入部分α化淀粉作为崩解剂，或者用部分α化淀粉代替制剂例1中的崩解剂。加入或代替后崩解剂用量虽然可能略有变化，但权利要求1限定的崩解剂用量范围很宽，是本领域片剂崩解剂的常规用量范围，通常崩解剂用量都在该范围内。
对于区别技术特征（3），本领域公知，碱金属硬脂酸盐呈碱性反应，故不能与阿司匹林、某些维生素、氨茶碱及多数有机碱盐共用；且滑石粉中一般含碱性杂质，对容易与碱作用的药物（如阿司匹林、阿托品等）不宜应用（参见公知常识证据2）。此外，本领域技术人员知晓，硬脂酸镁在大多数生物碱盐的产品中不得使用（参见公知常识证据3）。而TPI为一种有机碱盐，本领域技术人员根据上述公知常识的教导，容易想到该有效成分不宜与硬脂酸镁和滑石等碱性物质共用。另外，本领域技术人员还已知，乳糖作为片剂辅料，能与胺类药物生成棕黄色加成物，在碱性润滑剂影响下能加速变色反应（参见公知常识证据4）。而TPI为胺类药物，同时对比文件1公开的处方中也使用乳糖为赋形剂，在该启示下本领域技术人员也有动机不用硬脂酸镁等碱性润滑剂。而硬脂酸、硬化油也是与硬脂酸镁类似的润滑剂，本领域技术人员为了避免硬脂酸镁与活性成分反应，有动机使用硬脂酸、硬化油等代替硬脂酸镁、滑石作为润滑剂，即得到相应的不含金属盐添加剂的未包衣片剂。即使硬脂酸镁、滑石并不是与所有有机碱类活性成分都会反应，但本领域技术人员在上述公知常识的教导下，在有机碱盐作为活性成分时会想到需要考察配伍硬脂酸镁、滑石等辅料的稳定性，并容易进行试验验证，如硬脂酸镁、滑石对活性成分稳定性有一定影响，则显然也会使用其他润滑剂代替。而权利要求1限定的润滑剂含量范围也是本领域各种润滑剂的常用量范围。
综上，在对比文件1公开的基础上结合本领域公知常识得到权利要求1的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，其稳定性好的效果也是容易预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定了制剂的形态。制剂形态为片剂（即压缩成形物）已被对比文件1公开，而造粒物或者混合物属于本领域常规的制剂形态。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3请求保护一种通过将权利要求1或2所述的未包衣的片剂包衣而成的口服用医药制剂。如上所述，权利要求1-2相对于对比文件1均不具有创造性，对比文件1还公开了片剂可采用根据需要施加有通常的剂皮的片剂，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶包衣片、薄膜包衣片等（参见说明书第4页第3段）。因此在其引用的权利要求1或2不具备创造性的基础上，在对比文件1的基础得到权利要求3的技术方案是显而易见的，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人意见的答复
对复审请求人的意见，合议组认为，首先，对比文件1公开的制剂例1中有效成分为FTD（即α,α,α-三氟胸苷）和TPI-1（即5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮盐酸盐）；辅料中，乳糖为赋形剂，玉米淀粉和结晶纤维素为崩解剂，羟丙甲基纤维素为粘合剂，硬脂酸镁和滑石为润滑剂。有效成分中的TPI为胺类药物，属于一种有机碱盐。作为本领域的公知常识，碱金属硬脂酸盐呈碱性反应，不能与多数有机碱盐共用；滑石粉中一般含碱性杂质，对容易与碱作用的药物不宜应用；并且硬脂酸镁在大多数生物碱盐的产品中不得使用（参见公知常识证据2-3）。而本领域技术人员还知晓，乳糖作为片剂辅料能与胺类药物生成棕黄色加成物，在碱性润滑剂影响下能加速变色反应（参见公知常识证据4）。在上述公知常识的基础上，本领域技术人员在面对对比文件1中制剂例1的制剂处方组成时，会去考察制剂处方中药物的稳定性，例如性状、含量、有关物质等，并研究辅料的选择问题，以获得一种稳定性更好的含FTD和TPI的口服片剂。由于TPI为一种有机碱盐，本领域技术人员根据上述公知常识的教导，容易想到该有效成分不宜与硬脂酸镁和滑石等碱性物质共用。并且TPI为胺类药物，同时对比文件1公开的处方中也使用乳糖为赋形剂，在公知常识的教导下，本领域技术人员也有动机不用硬脂酸镁等碱性润滑剂。而硬脂酸、硬化油也是与硬脂酸镁类似的润滑剂，本领域技术人员为了避免硬脂酸镁与活性成分反应，有动机使用硬脂酸、硬化油等代替硬脂酸镁、滑石作为润滑剂，即得到相应的不含金属盐添加剂的未包衣片剂。此外，对比文件1公开了在成形为片剂形态时，润滑剂可以使用精制滑石、硬脂酸盐、硼酸粉末、聚乙二醇等（参见说明书第4页第3段），亦即，现有技术中以FTD和TPI为有效成分的片剂制剂处方中的润滑剂并非只能选择硬脂酸镁和滑石，还可以采用其他的不含金属盐的润滑剂。另外，公知常识证据1公开了部分α化淀粉为常用崩解剂，且具有崩解效果好等优势。本领域技术人员为了提高制剂质量，有动机在对比文件1公开的制剂例1的基础上加入部分α化淀粉作为崩解剂，或者用部分α化淀粉代替制剂例1中的崩解剂。综上，在对比文件1公开的基础上，本领域技术人员根据公知常识给出的启示，在制备含有胺类药物和乳糖的片剂时有动机对润滑剂种类进行筛选，采用常用的润滑剂硬脂酸和硬化油替换对比文件1中的硬脂酸镁和滑石，并选用部分α化淀粉为崩解剂，从而得到本申请的技术方案。
其次，关于类似物质量与崩解时间的关系的数据不能从本申请原申请文件中得到，因此，根据原申请记载的内容本领域技术人员并不能得出在不使类似物质量明显升高的同时，显著地改善崩解性（实现稳定性和崩解性的兼顾）的结论。并且，结合本领域常识，部分α化淀粉由于其中游离态支链淀粉润湿后的巨大溶胀作用和非游离态部分的变形复原作用，具有极好的促进崩解作用且崩解不受崩解液pH的影响，还具有改善药物溶出、改善成粒性能等优势（参见公知常识证据1），在对比文件1公开的制剂例1的基础上加入部分α化淀粉或者用部分α化淀粉代替制剂例1中的崩解剂，其所具有的良好的崩解效果是本领域技术人员可以预期的，并非预料不到的技术效果。
再者，如前所述，公知常识证据2和证据3已经给出了硬脂酸镁和滑石粉不宜与有机碱盐共用的启示。公知常识证据4公开了乳糖能与胺类药物生成棕黄色加成物，在碱性润滑剂影响下能加速变色反应。另外，也有其他现有技术提示硬脂酸镁可能会促进药物水解（参见文献1）、可能与乳糖等辅料反应（参见文献2）而不宜配伍。在对比文件1公开的基础上，本领域技术人员根据公知常识给出的启示，在制备含有胺类药物和乳糖的片剂时有动机对润滑剂种类进行筛选，采用常用的润滑剂硬脂酸和硬化油替换对比文件1中的硬脂酸镁和滑石。本申请说明书试验例2中的比较例3与实施例5相比的总类似物质量明显增加（说明书第10页表2）的效果是本领域技术人员可以预期的。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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