发明创造名称：包括肽治疗剂和氨基酸的微针装置、制备和使用其的方法
外观设计名称：
决定号：187432
决定日：2019-08-21
委内编号：1F243265
优先权日：
申请（专利）号：201280059285.5
申请日：2012-11-30
复审请求人：3M创新有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘会英
合议组组长：陈红霞
参审员：魏永燕
国际分类号：A61K9/00,A61M37/00,A61K47/16,A61K31/4172
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条，专利法第22条第3款
决定要点
：对于权利要求中包含的超出原申请文件记载范围的技术方案，删除该技术方案则克服修改超范围的缺陷。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280059285.5，名称为“包括肽治疗剂和氨基酸的微针装置、制备和使用其的方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为3M创新有限公司，申请日为2012年11月30日，最早优先权日为2011年11月30日，公开日为2014年10月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-15不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2014年05月30日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-28页、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2017年07月03日提交的权利要求第1-15项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种医疗装置，包括：
微针阵列；和
在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：
肽治疗剂，和
氨基酸，
其中所述肽治疗剂在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述氨基酸在所述pH下具有净正电荷，并且其中所述涂层基本上不含山梨醇。
2. 根据权利要求1所述的医疗装置，其中所述氨基酸是组氨酸、精氨酸或赖氨酸。
3. 根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述氨基酸是组氨酸。
4. 一种医疗装置，包括：
微针阵列；和
在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：
肽治疗剂，和
组氨酸，
其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1。
5. 根据权利要求4所述的医疗装置，其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于1.5:1。
6. 根据权利要求4所述的医疗装置，其中所述肽治疗剂具有净正电荷。
7. 根据权利要求4至6中任一项所述的医疗装置，其中所述组氨酸使所述涂层中的所述肽治疗剂稳定化。
8. 根据权利要求4至6中任一项所述的医疗装置，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素、溶菌酶、胰岛素、醋酸格拉替雷、醋酸戈舍瑞林、生长激素抑制素、奥曲肽、亮丙瑞林、加压素、胸腺素α- 1、心房利钠肽(ANP)、内啡肽、生长因子(例如，血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、促红细胞生成素(EPO)、骨形态发生蛋白(BMP)、和表皮生长因子(EFG)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板衍生生长因子释放因子)、生长激素释放激素(GHRH)、干扰素(例如，干扰素α、干扰素β、和干扰素γ)、抗微生物肽、链道酶α、组织纤溶酶原激活剂、尿激酶、ANP间隙抑制剂、促黄体激素释放激素(LHRH)、黑素细胞刺激激素(α&β-MSH)，垂体激素(hGH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，人绒毛膜促性腺激素，链激酶，白细胞介素，促生育素(尿促卵泡素(FSH)和LH))，蛋白质C，蛋白质S，血管紧张素，血管生成素，内皮素，喷替吉肽，脑钠肽(BNP)，神经肽Y，胰岛淀粉样多肽(IAPP)，血管活性肠肽(VIP)，水蛭素，胰高血糖素，胰岛素，促胰岛激素类似物以及上述任何肽治疗剂的衍生物，融合蛋白或肽疫苗。
9. 根据权利要求4至6中任一项所述的医疗装置，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素、溶菌酶或胰岛素。
10. 根据权利要求1至6中任一项所述的医疗装置，其中所述微针阵列包括可溶解的基质材料，或其中所述微针的至少一部分是中空的。
11. 一种制备包括微针的医疗装置的方法，所述方法包括：
提供包含肽治疗剂、氨基酸和缓冲液的含水组合物，其中所述含水组合物具有pH，其中所述肽治疗剂在所述含水组合物的pH下具有净正电荷并且所述氨基酸在所述含水组合物的pH下具有净正电荷；
使所述微针与所述含水组合物接触；以及
使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述氨基酸。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中所述含水组合物的pH在3至11的范围内。
13. 一种使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法，所述方法包括将氨基酸掺入所述微针阵列，其中所述肽治疗剂在7至7.4的范 围内的pH下具有净正电荷并且所述氨基酸在所述pH下具有净正电荷。
14. 根据权利要求11、12或13所述的方法，其中所述氨基酸是组氨酸、精氨酸或赖氨酸。
15. 一种制备包括微针的医疗装置的方法，所述方法包括：
提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中在所述含水组合物中，所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1；
使所述微针与所述含水组合物接触；以及
使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。”
驳回决定认为，权利要求1请求保护一种医疗装置。对比文件2（CN101106979A，公开日为2008年01月16日）公开了一种医疗装置，包括微针阵列和在微针上的涂层，其中所述涂层包含肽治疗剂和氨基酸。权利要求1与对比文件2公开的内容相比，区别技术特征是：权利要求1限定了涂层在微针的至少一部分上或在其内，并限定了肽治疗剂和氨基酸在7-7.4的pH下均具有净正电荷，涂层基本上不含山梨醇。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，权利要求1所请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种类似的医疗装置。对于上述区别技术特征，在微针的至少一部分上或在其内均是涂层存在的常规位置，所属技术领域的技术人员可以根据实际情况进行常规选择。所属技术领域的技术人员已知，制剂pH、电荷等均是肽治疗剂稳定性的影响因素，调节制剂pH和电荷分布是制剂过程中的常规手段，肽治疗剂和氨基酸二者所带的净电荷与组合物pH有关，所属技术领域的技术人员可以根据实际情况调整组合物pH使二者均具有净正电荷。山梨醇是常规的药物辅料，所属技术领域的技术人员可以根据实际情况选择是否加入。因此，在对比文件2的基础上得到权利要求1所请求保护的技术方案是显而易见的。权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4请求保护一种医疗装置。权利要求4所请求保护的技术方案与对比文件2公开的内容相比，区别技术特征是：权利要求4限定了涂层在微针的至少一部分上或在其内，组氨酸与肽治疗剂的摩尔比不同。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，权利要求4所请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种类似的医疗装置。对于上述区别技术特征，在微针的至少一部分上或在其内均是涂层存在的常规位置，组氨酸与肽治疗剂的摩尔比也落在常规范围内，可以通过常规实验调整确定。因此，在对比文件2的基础上得到权利要求4的技术方案是显而易见的。权利要求4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求11请求保护一种制备包括微针的医疗装置的方法。权利要求11所请求保护的技术方案与对比文件2公开的内容相比，区别技术特征是：权利要求11限定了液体涂层组合物为含水组合物，还包含缓冲液，并在微针的至少一部分上提供涂层，并限定了在肽治疗剂和氨基酸均具有净正电荷。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，权利要求11所请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种类似的医疗装置的制备方法。对于上述区别技术特征，对比文件2给出了采用水作为溶剂的技术启示（参见说明书第13页第0087段），以及加入缓冲液的技术启示（参见说明书第14页第0088段）。在微针的至少一部分上是涂层存在的常规位置。制剂pH、电荷等均是肽治疗剂稳定性的影响因素，调节制剂pH和电荷分布是制剂过程中的常规手段，肽治疗剂和氨基酸二者所带的净电荷与组合物pH有关，所属技术领域的技术人员可以根据实际情况调整组合物pH使二者均具有净正电荷。因此，在对比文件2的基础上得到权利要求11所请求保护的技术方案是显而易见的。权利要求11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求13请求保护一种使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法。权利要求13所请求保护的技术方案与对比文件2公开的内容相比，区别技术特征是：权利要求13限定了肽治疗剂在微针阵列上或在其内，并限定了肽治疗剂和氨基酸在7-7.4的pH下均具有净正电荷。参见对权利要求1的评述，基于同样的理由，权利要求13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求15请求保护一种制备包括微针的医疗装置的方法。权利要求15所请求保护的技术方案与对比文件2公开的内容相比，区别技术特征是：权利要求15限定了涂层组合物为含水组合物，还包含缓冲液，并在微针的至少一部分上提供涂层，组氨酸与肽治疗剂的摩尔比不同。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果，权利要求15所请求保护的技术方案实际解决的技术问题是提供一种类似的医疗装置的制备方法。参见对权利要求4和11的评述，基于同样的理由，权利要求15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-3、5-10、12和14的附加技术特征或被对比文件公开或为本领域的常规选择，因此，在其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求2-3、5-10、12和14也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人3M创新有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月25日向国家知识产权局提出了复审请求，但没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件2教导了对于具有净正电荷的肽，反离子混合物在溶液pH时具有净负电荷，本领域的技术人员在对比文件2的教导下，不能偏离该教导而选择具有净正电荷的氨基酸，且一个制剂仅具有一个pH，不能独立的调节氨基酸和肽治疗剂的电荷。无论选择了什么pH，都将根据对比文件2的教导选择具有与肽治疗剂相反的净电荷的氨基酸。（2）本申请说明书实施例中证明具有净正电荷的氨基酸能够稳定具有净正电荷的肽治疗剂，对比文件2仅具有很少的关于组氨酸的教导，而本申请实施例显示组氨酸能够比精氨酸更好的稳定各种各样的肽治疗剂，因此，本申请是非显而易见的。（3）对比文件2要求反离子混合物，而本申请中组氨酸在不存在另一种反离子的情况下提供该效果，因此，该结果是无法预料的。因此，权利要求1-15具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年02月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求4并未限定肽治疗剂和组氨酸均具有净正电荷，包含了两者均具有净负电荷或分别具有净负电荷和净正电荷的情形，而本申请的效果均是基于两者均具有净正电荷所作出的。权利要求4与对比文件2的区别主要在于涂层位置和组氨酸与肽治疗剂的摩尔比，涂层位置是常规的，组氨酸和肽治疗剂的摩尔比可以常规调整，并未取得预料不到的效果。因此，权利要求4相对于对比文件2不具备创造性。同理，权利要求15也不具备创造性。对于权利要求1、11、13，对比文件2实际上存在相反教导，但是权利要求还存在以下缺陷：1）本申请并未证实任意带净正电荷的氨基酸均具有稳定带净正电荷的肽治疗剂的效果，例如实施例4中精氨酸的加入对鲑降钙素的稳定性反而具有破坏作用，甚至不如没有精氨酸的情况；2）效果实施例均是在酸性条件下进行的，而权利要求中限定的pH条件为7至7.4的中性生理pH或任意pH，而在此条件下的肽治疗剂的稳定性在申请文件中并没有体现。因此，维持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年10月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-15不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，具体为：权利要求1要求保护一种医疗装置，对比文件2公开了一种医疗装置，其包含微针阵列，在所述微针的至少一部分上的涂层，涂层包含肽治疗剂和反离子混合物，且对比文件2并未公开在所述装置中含有山梨醇。权利要求1与对比文件2的区别在于，权利要求1的涂层中含有氨基酸，其中所述肽治疗剂在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述氨基酸在所述pH下具有净正电荷，且涂层还可以在微针内。根据区别技术特征的作用，确定权利要求1的技术方案实际解决的技术问题仅在于提供另一种类似的医疗装置。对于上述区别技术特征，虽然对比文件2公开了添加反离子混合物提高多肽的稳定性，但是，对比文件2实施例也仅验证了对于具体的一种多肽TH9507，添加乙酸根和氯离子反离子混合物、或六盐酸盐和六甲磺酸盐形式存在时增加了稳定性（参见实施例1-4），且对比文件2也明确记载了通过加入合适反离子的肽溶液或反离子混合物可以控制原纤维的形成（参见说明书第00134段）。根据对比文件2上述内容可知，并不是对于所有多肽治疗剂，添加反离子混合物都可以提高其稳定性。本领域公知（参见《分子药剂学》，陈玉祥编著，湖南师范大学出版社，2010年1月第1次印刷，第109-111页，下称公知常识证据1），在制备蛋白质或多肽制剂时，无论是溶液型制剂还是固体性制剂均需要考虑其稳定性，而添加氨基酸作为稳定剂或保护剂提高或改善蛋白质或多肽治疗剂的稳定性为本领域所公知。可见，即使对比文件2公开了对于具体的多肽添加反离子可增加稳定性，对于其他的肽治疗剂，本领域的技术人员也有动机选择添加适宜的其他氨基酸来增加其稳定性，而并不会局限于对比文件2所教导的反离子混合物。从本申请实例的实验结果也可以看出，在pH为7.0-7.4条件下氨基酸和肽治疗剂是否均具有净正电荷与是否能够改善肽治疗剂稳定性并没有必然的联系，也即并不必然会改善肽活性剂的稳定剂。在本申请权利要求1既没有具体限定肽活性剂的种类，也没有限定氨基酸的种类，且二者在所述pH条件下均具有净正电荷也并不必然增加肽治疗剂稳定性的基础上，本申请选择在所述pH条件下与肽治疗剂均具有净正电荷的氨基酸，仅是在对比文件2和公知常识证据1教导了在肽治疗剂中添加氨基酸的基础上所作出的一般选择。此外，将涂层涂覆于微针的至少一部分或其内均为涂层的常规位置，根据需要采用其中一种方式是本领域的技术人员所容易选择的。综上，在对比文件2的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，其效果也是可以预料的。权利要求1不具有创造性。
权利要求4要求保护一种医疗装置。权利要求4与对比文件2的区别在于，权利要求4中限定氨基酸为组氨酸，组氨酸与肽治疗剂的比例小于2:1，且涂层可位于微针内。如前所述，对比文件2和上述公知常识证据1均公开了可以添加组氨酸。在对比文件2和上述公知常识证据1均教导了所述氨基酸与肽治疗剂稳定性关系的基础上，二者的用量比例通过一般实验即可选择确定。此外，将涂层涂覆于微针的至少一部分或其内均为涂层的常规位置，根据需要选择其中一种方式仅为本领域的一般选择。因此，在对比文件2的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求4的技术方案是显而易见的，其效果也是可以预料的，权利要求4不具有创造性。
权利要求11要求保护一种制备包括微针的医疗装置的方法。权利要求11与对比文件2的区别在于：权利要求11制备包含肽治疗剂、氨基酸和缓冲液的含水组合物，所述含水组合物具有pH，其中所述肽治疗剂和氨基酸在所述pH下均具有净正电荷。如前述对权利要求1的评述，根据上述区别技术特征确定本申请实际解决的技术问题是提供一种类似的医疗装置的制备方法。由于对比文件2和公知常识证据1均给出了添加氨基酸稳定肽治疗剂的教导，且二者在组合物所具有的pH下均具有净正电荷与稳定性没有必然的联系。因此，选择加入氨基酸使其与肽治疗剂均具有净正电荷仅为本领域的一般选择（参见对权利要求1的评述）。此外，对比文件2还公开了在合适的溶剂中，以溶液或悬浮液的形式制备肽治疗活性剂和反离子（或反离子混合物）的合适溶剂包括水、DMSO、乙醇……，组合物可以包含合适的佐剂例如缓冲剂（参见说明书第0087-0088段），以及待涂布的组合物制成含水组合物（参见实施例2）。考虑到肽治疗剂的稳定性加入缓冲剂调节pH以及为便于涂布将肽治疗剂和氨基酸制备为含水组合物是在对比文件2的教导下所容易想到的。因此，在对比文件2的基础上，结合本领域的公知常识得到权利要求11的技术方案是显而易见的。权利要求11不具有创造性。
权利要求13请求保护一种使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法。如前述对权利要求1的评述，对比文件2公开了一种在微针阵列上肽治疗剂稳定化的方法。权利要求13与对比文件2的区别在于：权利要求13中的涂层中含有氨基酸，且氨基酸和肽治疗剂在7-7.4范围的pH下均具有净正电荷。由于权利要求13中所述的包含氨基酸和肽治疗剂的微针阵列不具有创造性（参见对权利要求1的评述），且对比文件2和公知常识证据1均教导了氨基酸对肽治疗剂的稳定作用，而氨基酸和肽治疗剂在所述pH范围内是否均含有净正电荷与稳定性并无必然联系。因此，在对比文件2的基础上，结合本领域的公知常识得到权利要求13的技术方案是显而易见的。权利要求13不具有创造性。
权利要求15要求保护一种制备包括微针的医疗装置的方法。参见前述对权利要求11的评述，对比文件2公开了一种制备微针的医疗装置的方法。权利要求15与对比文件2的区别在于：权利要求15制备包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，组氨酸和肽治疗剂的摩尔比小于2:1。根据上述区别技术特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种类似的医疗装置的制备方法。由于对比文件2和公知常识证据1均给出了添加组氨酸稳定肽治疗剂的教导，因此，选择加入组氨酸以稳定肽治疗剂仅为本领域的一般选择，组氨酸与肽治疗剂的比例则是在对比文件2和公知常识证据1教导了组氨酸与肽治疗剂稳定性之间关系的基础上的一般选择。此外，对比文件2还公开了在合适的溶剂中，以溶液或悬浮液的形式制备肽治疗活性剂和反离子（或反离子混合物）的合适溶剂包括水、DMSO、乙醇……，组合物可以包含合适的佐剂例如缓冲剂（参见说明书第0087-0088段），以及待涂布的组合物制成含水组合物（参见实施例2）。可见，在对比文件2的基础上，结合本领域的公知常识得到权利要求15的技术方案是显而易见的。权利要求15不具有创造性。
从属权利要求2-3、5-10、12和14的附加技术特征或为对比文件2公开，或为本领域的常规技术手段。因此，在其引用的权利要求不具有创造性时，上述从属权利要求也不具有创造性。
对于复审请求人的意见，复审通知书指出，（1）首先，公知常识证据1记载了氨基酸可以稳定肽治疗剂。对比文件2虽然教导了反离子混合物稳定肽治疗剂，但对比文件2仅具体实施了几种具体的反离子混合物对一种肽TH9507的稳定性的影响（参见实施例1-5），同时也指出合适反离子的肽溶液或反离子混合物可控制肽结构和自组装成原纤维（参见说明书第00134段）。综合公知常识证据1和对比文件2，并不能得出对于所有的肽，只有具有相反净电荷的离子如氨基酸才能对肽具有稳定作用。因此，本领域的技术人员仍然有动机针对具体的肽选择适宜的氨基酸，如均具有净正电荷的氨基酸作为稳定剂。而且，根据本申请实验结果可以看出，精氨酸不能稳定所有的具有相同净电荷的肽（例如鲑降钙素、甲状旁腺激素、胰岛素和溶菌酶），且对于同一种肽，不同的具有相同净电荷的氨基酸对其稳定性的影响也不同（例如组氨酸和精氨酸对鲑降钙素的稳定性的影响不同），也即，并不是对于所有的肽治疗剂和氨基酸，只要均具有净正电荷都可改善肽治疗剂的稳定性。况且，本申请的多项权利要求中也并未限定氨基酸和肽治疗剂均具有净正电荷，如权利要求4-10和15。（2）虽然，对比文件2关于组氨酸的教导很少，但是，本申请的多项权利要求也并未限定氨基酸只为组氨酸，如权利要求1-2、11-14。而且，同一氨基酸对不同的肽治疗剂稳定性的影响不同，即使是与氨基酸均具有净正电荷的肽治疗剂。因此，即使在权利要求中限定氨基酸为组氨酸，在权利要求中没有具体限定肽治疗剂的种类以及二者所处的pH条件的基础上，本申请的技术方案也只是在对比文件2基础上，结合公知常识证据1所作出的一般选择。（3）虽然对比文件2教导采用反离子混合物，但公知常识证据1教导了氨基酸可以作为肽治疗剂的稳定剂。因此，本领域的技术人员有动机采用一种氨基酸。而且，对于组氨酸而言，本申请也仅实验了其对具体的四种肽治疗剂的稳定性的影响，基于本申请中精氨酸不能稳定所述的四种肽治疗剂，因此，无法预期任意的氨基酸、甚至于本申请的赖氨酸和精氨酸对所有的肽治疗剂均可实现稳定效果。因此，复审请求人认为权利要求具有创造性的理由不成立。
复审请求人于2019年01月28日提交了意见陈述书和修改的权利要求书（共2页10项）。相对于驳回决定针对的权利要求，修改在于，在权利要求1、11和13中具体限定了肽治疗剂和氨基酸的种类，在权利要求4和15中具体限定了肽治疗剂的种类，删除权利要求2-3、8-9、14，并调整了权利要求的编号和引用关系。复审请求人认为：修改后的权利要求限定了具体的肽治疗剂和组氨酸的特定组合。对比文件2关于组氨酸的教导非常少，并且启示组氨酸作为反离子并不比精氨酸在任何方面更好。本申请实施例显示了组氨酸能够比精氨酸更好地稳定各种各样的肽治疗剂，甲状旁腺素、鲑降钙素、溶菌酶和胰岛素。而且，对比文件2要求反离子混合物，鉴于组氨酸能够在不存在另一种反离子的情况下提供该效果的事实，显示组氨酸能够稳定各种各样的肽治疗剂，该效果是出人意料的。因此，本申请权利要求相对于对比文件2是非显而易见的。权利要求1-10具有创造性。
2019年05月31日，复审请求人再次提交了修改的权利要求（共2页10项），修改在于删除权利要求1、7和9中肽治疗剂为胰岛素的方案；权利要求2和10中限定肽治疗剂甲状旁腺素、降钙素和溶菌酶在7-7.4的范围内的pH下具有正电荷，胰岛素在7至7.4范围内的pH下具有净负电荷，组氨酸在所述pH下具有净正电荷。复审请求人认为，对比文件2关于组氨酸的教导非常少，本申请显示组氨酸能够比精氨酸更好的稳定各种各样的肽治疗剂。此外，对比文件2要求反离子混合物，而本申请中组氨酸能够在不存在另一种反离子的情况下提供该效果的实施，该效果是预料不到的。对于胰岛素的技术方案，对比文件2没有教导组氨酸会比精氨酸更好地将胰岛素稳定化，该效果是出人意料的。权利要求2和10中涉及胰岛素的技术方案具有创造性。修改后的权利要求如下：
“1. 一种医疗装置，包括：
微针阵列；和
在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：
肽治疗剂，和
组氨酸，
其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷，并且其中所述涂层基本上不含山梨醇。
2. 一种医疗装置，包括：
微针阵列；和
在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：
肽治疗剂，和
组氨酸，
其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1，
其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷，或者是胰岛素并且在7至7.4的范围内的pH下具有净负电荷，其中所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷。
3. 根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于1.5:1。
4. 根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述肽治疗剂具有净正电荷。
5. 根据权利要求2至4中任一项所述的医疗装置，其中所述组氨酸使所述涂层中的所述肽治疗剂稳定化。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的医疗装置，其中所述微针阵列包括可溶解的基质材料，或其中所述微针的至少一部分是中空的。
7. 一种制备包括微针的医疗装置的方法，所述方法包括：
提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中所述含水组合物具有pH，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素、溶菌酶或胰岛素并且在所述含水组合物的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述含水组合物的pH下具有净正电荷；
使所述微针与所述含水组合物接触；以及
使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述含水组合物的pH在3至11的范围内。
9. 一种使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法，所述方法包括将组氨酸掺入所述微针阵列，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷。
10. 一种制备包括微针的医疗装置的方法，所述方法包括：
提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中在所述含水组合物中，所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷，或者是胰岛素并且在7至7.4的范围内的pH下具有净负电荷，其中所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷；
使所述微针与所述含水组合物接触；以及
使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。”
合议组于2019年06月21日再次发出复审通知书。通知书指出，权利要求2中包含的肽治疗剂胰岛素在7至7.4的范围内的pH下具有净负电荷，所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷的涂层时的技术方案在原申请文件中没有相应的文字记载，由原申请文件记载内容也不能直接地、毫无疑义地确定，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同。所述修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定。从属权利要求3和5-6引用权利要求2，权利要求10中涉及同样的修改内容，基于同样理由，所述权利要求3,5-6,10也不符合专利法第33条的规定。
复审请求人于2019年08月15日提交了修改的权利要求（共2页10项）。对权利要求的修改在于，将权利要求2和10中的“其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷，或者是胰岛素并且在7至7.4的范围内的pH下具有净负电荷，其中所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷”修改为“其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素、溶菌酶或胰岛素，其中所述肽治疗剂和组氨酸各自具有净正电荷”。复审请求人认为，修改后的权利要求克服了复审通知书指出的修改超范围的缺陷。修改后的权利要求如下：
“1. 一种医疗装置，包括：
微针阵列；和
在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：
肽治疗剂，和
组氨酸，
其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷，并且其中所述涂层基本上不含山梨醇。
2. 一种医疗装置，包括：
微针阵列；和
在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：
肽治疗剂，和
组氨酸，
其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1，
其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素、溶菌酶或胰岛素，其中所述肽治疗剂和组氨酸各自具有净正电荷。
3. 根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于1.5:1。
4. 根据权利要求2所述的医疗装置，其中所述肽治疗剂具有净正电荷。
5. 根据权利要求2至4中任一项所述的医疗装置，其中所述组氨酸使所述涂层中的所述肽治疗剂稳定化。
6. 根据权利要求1至4中任一项所述的医疗装置，其中所述微针阵列包括可溶解的基质材料，或其中所述微针的至少一部分是中空的。
7. 一种制备包括微针的医疗装置的方法，所述方法包括：
提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中所述含水组合物具有pH，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺素、降钙素、溶菌酶或胰岛素并且在所述含水组合物的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述含水组合物的pH下具有净正电荷；
使所述微针与所述含水组合物接触；以及
使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中所述含水组合物的pH在3至11的范围内。
9. 一种使在微针阵列上或在其内的肽治疗剂稳定化的方法，所述方法包括将组氨酸掺入所述微针阵列，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷。
10. 一种制备包括微针的医疗装置的方法，所述方法包括：
提供包含肽治疗剂、组氨酸和缓冲液的含水组合物，其中在所述含水组合物中，所述组氨酸与所述肽治疗剂的摩尔比小于2:1；其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素、溶菌酶或胰岛素，其中所述肽治疗剂和组氨酸各自具有净正电荷；
使所述微针与所述含水组合物接触；以及
使所述含水组合物的一部分挥发，以在所述微针的至少一部分上提供涂层，其中所述涂层至少包含所述肽治疗剂和所述组氨酸。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月15日答复复审通知书时提交了修改的权利要求书（共2页10项）。相对于驳回决定针对的权利要求，修改在于：将权利要求1和13中的肽治疗剂具体限定为甲状旁腺素、降钙素或溶菌酶，氨基酸进一步限定为组氨酸；删除权利要求2-3；将权利要求4和15中的肽治疗剂具体限定为甲状旁腺素、降钙素、溶菌酶或胰岛素，并限定肽治疗剂和组氨酸各自具有净正电荷；删除权利要求8-9；将权利要求11中的肽治疗剂具体限定为甲状旁腺素、降钙素、溶菌酶或胰岛素，将氨基酸限定为组氨酸；删除权利要求14；调整了权利要求的编号和引用关系。经审查，上述修改符合专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所依据的审查文本为：2019年08月15日提交的权利要求第1-10项，2014年05月30日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-28页、说明书附图第1-2页、说明书摘要、摘要附图。
2、关于专利法第33条的规定
专利法第33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
根据该条规定，对于权利要求中包含的超出原申请文件记载范围的技术方案，删除该技术方案则克服修改超范围的缺陷。
2019年06月21日发出的复审通知书指出，权利要求2中包含的肽治疗剂胰岛素在7至7.4的范围内的pH下具有净负电荷，所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷的涂层时的技术方案在原申请文件中没有相应的文字记载，由原申请文件记载内容也不能直接地、毫无疑义地确定，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，所述修改超出了原申请文件记载的范围，不符合专利法第33条的规定。基于同样的理由，权利要求3,5-6引用权利要求2，权利要求10存在同样的修改，基于同样的理由，权利要求3,5-6和10也不符合专利法第33条的规定。
复审请求人答复复审通知书时对权利要求2和10进行了修改，删除了其中肽治疗剂胰岛素在7至7.4的范围内的pH下具有净负电荷时的技术方案。修改后的权利要求克服了复审通知书所指出的权利要求2-3,5-6和10修改超范围的缺陷。
经审查，对权利要求的其他修改也符合专利法第33条的规定。
3、关于专利法第22条第3款的规定
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中不存在这种启示，则该发明具有创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护一种医疗装置，包括：微针阵列；和在所述微针的至少一部分上或在其内的涂层，其中所述涂层包含：肽治疗剂，和组氨酸，其中所述肽治疗剂是甲状旁腺激素、降钙素或溶菌酶并且在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷，并且其中所述涂层基本上不含山梨醇。
对比文件2公开了以下内容：许多肽、多肽和蛋白治疗剂当以治疗有效浓度存在时，有形成原纤维的趋势，原纤维的形成还可出现在制造后的最终产品中，导致保存期限的减少（参见说明书第0003段）；本发明提供显示出改进的或最佳的物理稳定性的肽、多肽和蛋白治疗剂的组合物及其配制和给药方法，其中改进或最佳的物理稳定性可延长含有治疗剂的制剂的保存期限（参见说明书第0030段）；在一个实施例中，将稳定的肽、多肽和蛋白质治疗剂的制剂（包括反离子混合物）掺入生物相容的涂层中，其中所述的涂层用于涂布至少一个刺穿角质层的微凸起，优选多个刺穿角质层的微凸起、或其阵列、或给药装置（参见说明书第0042段）；在肽治疗剂中，通过至少两种反离子的存在来控制原纤维的形成和控制制剂的粘度（参见说明书第0071段）。治疗剂肽试剂可以为ACTH……、降钙素、……、胰岛素、……、PTH等（参见说明书第0035段），适用于带有净负电荷的肽或多肽的制剂的反离子实例，包括但不限于钠、……、赖氨酸、组氨酸、精氨酸等（参见说明书第0041段）。可见，对比文件2公开了一种医疗装置，其包含微针阵列，在所述微针的至少一部分上的涂层，涂层包含肽治疗剂和反离子混合物，且对比文件2并未公开在所述装置中含有山梨醇。
权利要求1与对比文件2的区别在于，权利要求1具体限定了肽治疗剂为甲状旁腺素、降钙素或溶菌酶，氨基酸为组氨酸，其中所述肽治疗剂在7至7.4的范围内的pH下具有净正电荷并且所述组氨酸在所述pH下具有净正电荷，且涂层还可以在微针内。
驳回决定认为，在微针的至少一部分上或在其内均是涂层存在的常规位置，本领域技术人员已知，制剂pH、电荷等均是肽治疗剂稳定性的影响因素，调节制剂pH和电荷分布是制剂过程中的常规手段，肽治疗剂和氨基酸二者所带的净电荷与组合物pH有关，本领域技术人员可以根据实际情况调整组合物pH使二者均具有正电荷。从本申请说明书的记载并不能得出肽治疗剂和氨基酸二者均具有净正电荷能够稳定肽治疗剂的结论（例如实施例4），且不同肽治疗剂的种类、组成、结构等具有非常大的差异，是否任意的肽治疗剂均能够在同时具有净正电荷的任意种类氨基酸的存在下稳定也是不能预期的。本申请也仅证明了组氨酸在特定条件下更好地稳定了甲状旁腺素、鲑降钙素、溶菌酶和胰岛素，不能推及任意的肽治疗剂。因此，在对比文件2的基础上得到权利要求的技术方案是显而易见的。权利要求1不具有创造性。前置审查意见坚持驳回决定。
2019年06月21日发出的复审通知书指出，根据本申请说明书记载内容（参见说明书第0007、0010、0037段，实例1-8）可知，虽然本申请记载了添加氨基酸使肽治疗剂具有净正电荷并且所述氨基酸也具有净正电荷可以提高肽治疗剂的稳定性，但根据实例实验结果可知，在精氨酸和肽治疗剂均具有净正电荷时，其并不必然增加肽治疗剂的稳定性。由此，根据区别技术特征的作用，确定权利要求1的技术方案实际解决的技术问题仅在于提供另一种类似的医疗装置。虽然对比文件2公开了添加反离子混合物提高多肽的稳定性，但根据对比文件2上述内容可知（参见实施例1-4，说明书第00134段），并不是对于所有多肽治疗剂，添加反离子混合物都可以提高其稳定性。且在制备蛋白质或多肽制剂时，无论是溶液型制剂还是固体性制剂均需要考虑其稳定性，而添加氨基酸作为稳定剂或保护剂提高或改善蛋白质或多肽治疗剂的稳定性为本领域所公知（参见公知常识证据1）。因此，在本申请权利要求1既没有具体限定肽活性剂的种类，也没有限定氨基酸的种类，且二者在所述pH条件下均具有净正电荷也并不必然增加肽治疗剂稳定性的基础上，本申请选择在所述pH条件下与肽治疗剂均具有净正电荷的氨基酸，仅是在对比文件2和公知常识证据1教导了在肽治疗剂中添加氨基酸的基础上所作出的一般选择。将涂层涂覆于微针的至少一部分或其内均为涂层的常规位置，根据需要采用其中一种方式是本领域的技术人员所容易选择的。因此，权利要求1不具有创造性。
修改后的权利要求1具体限定了肽治疗剂为甲状旁腺素、降钙素或溶菌酶，氨基酸为组氨酸，且限定二者在7-7.4的pH范围内具有净正电荷。基于修改后的权利要求，合议组认为，本申请说明书记载了，肽治疗剂，尤其是多肽和蛋白质的开发中的一项挑战，是可导致生物活性损失的物理的和化学的不稳定性的处理。现已发现，氨基酸的添加通常提高了涂覆在具有穿刺皮肤的微针阵列的透皮递送装置上的肽治疗剂的稳定性（参见说明书第0007段）；所述肽治疗剂和氨基酸二者均具有净正电荷或均具有净负电荷（参见说明书第0010段）；在一些实施例中所述肽治疗剂和氨基酸各自具有净正电荷，例如肽治疗剂可以是甲状旁腺激素、溶菌酶、胰岛素或鲑降钙素，氨基酸可以是组氨酸、精氨酸或赖氨酸（参见说明书第0037段）；说明书实例1、3、5、7分别对组氨酸对肽治疗剂甲状旁腺激素、鲑降钙素、胰岛素和溶菌酶的稳定性进行了实验，结果表明，相对于空白对照（即不添加氨基酸），添加组氨酸可以增加上述四种肽治疗剂的稳定性（参见实例1、3、5、7）。由此确定，本申请实际解决的技术问题是解决肽治疗剂甲状旁腺激素、鲑降钙素和溶菌酶的稳定性问题。
对比文件2涉及具有改善的稳定性的含有至少一种反离子的用于涂覆微针的治疗性的肽试剂，其中公开了发明包括其中至少两种反离子与肽或多肽缔合的肽或多肽制剂，对于具有净负电荷的肽或多肽，反离子混合物在溶液pH时具有净正电荷，对具有净正电荷的肽或多肽，反离子混合物在溶液pH时具有净负电荷（参见说明书第0038段），在实施例验证了对于具体的一种多肽TH9507，添加乙酸根和氯离子反离子混合物、或六盐酸盐和六甲磺酸盐形式存在时增加了稳定性（参见实施例1-4）。可见，对比文件2教导了添加反离子混合物提高肽治疗剂的稳定性。尽管本领域公知，氨基酸可以增加肽治疗剂的稳定性（参见公知常识证据1），但是，根据对比文件2以及本申请说明书记载内容可以看出，对于具体的一种肽治疗剂，并不是任意的氨基酸均可作为稳定剂起到稳定的作用（如本申请实例4），而对于具体的肽治疗剂如甲状旁腺素、鲑降钙素、胰岛素和溶菌酶而言，对比文件2并未公开或教导哪一种氨基酸在何种pH环境下可以稳定所述肽治疗剂。而且，本申请中氨基酸和肽治疗剂均具有净正电荷，而对比文件2中的氨基酸和肽治疗剂均具有反向电荷，在对比文件2的教导下，本领域的技术人员没有动机选择组氨酸且使之与所述肽治疗剂具有同向电荷来作为肽治疗剂的稳定剂。也即，当面对增强肽治疗剂甲状旁腺素、鲑降钙素、溶菌酶稳定性的技术问题时，本领域技术人员在对比文件2的教导下，不能显而易见的选择组氨酸且使之与所述肽治疗剂具有同向电荷，也没有证据表明其为本领域的公知常识。因此，在对比文件2的基础上结合本领域的公知常识不能显而易见的得到权利要求1的技术方案。基于同样的理由，在对比文件2的基础上结合本领域的公知常识也无法显而易见的得到权利要求2-10的技术方案。
综上，修改后的权利要求1-10克服了驳回决定、前置审查意见书以及复审通知书所指出的权利要求1-10不具有创造性缺陷。
基于上述事实和理由，合议组做出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2017年10月16 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定的基础上对本申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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