发明创造名称：间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法
外观设计名称：
决定号：188299
决定日：2019-08-20
委内编号：1F251203
优先权日：2015-07-27
申请（专利）号：201510533494.4
申请日：2015-08-27
复审请求人：武汉工程大学 湖北仙盛科技股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：徐赤
合议组组长：王俊
参审员：林琳
国际分类号：C07C255/41,C07C253/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：在判断创造性时，首先要将权利要求要求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201510533494.4，名称为“间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为武汉工程大学、湖北仙盛科技股份有限公司（由“湖北仙盛科技有限公司”变更而来）。本申请的申请日为2015年08月27日，优先权日为2015年07月27日，公开日为2015年12月09日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月27日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的有关创造性规定。驳回决定所依据的文本为申请日2015年08月27日提交的说明书第1-5页，说明书附图第1页、说明书摘要、摘要附图；2017年04月24日提交的权利要求第1-7项（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，
其特征在于：
a）将间甲基苯甲酸（Ⅰ）抽入酰化釜中，加入过量氯化亚砜，使原料反应物间甲基苯甲酸（Ⅰ）完全反应；酰化反应生成间甲基苯甲酰氯（Ⅱ）；
b）将间甲基苯甲酰氯（Ⅱ）抽入氯化釜中，通入液氯进行氯化反应, 控制温度和液氯通入量，得到部分间氯甲基苯甲酰氯（Ⅲ）；
c）将间氯甲基苯甲酰氯（Ⅲ）抽入酯化釜中滴加无水甲醇，酯化反应生成间氯甲基苯甲酸甲酯（Ⅳ）；
d）将溶剂甲醇、季铵盐催化剂和氰化钠加入氰化反应釜，升温至回流，然后滴加间氯甲基苯甲酸甲酯（Ⅳ）回流0.5— 3 小时即制成间氰甲基苯甲酸甲酯（Ⅴ）；反应结束后，加甲苯、水萃取，减压蒸馏收集粗成品；
e）将d）获取的粗成品再次减压蒸馏得纯度更高的成品间氰甲基苯甲酸甲酯（Ⅴ）；
所述步骤b）中，温度控制在110— 170℃ ；液氯通入量为间甲基苯甲酰氯物料重量的4.6%-22.9%；通过蒸馏回收未参与反应的间甲基苯甲酰氯（Ⅱ）至氯化釜中再次氯化。
2. 根据权利要求1 所述的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征在于：所述步骤a）、步骤b）和步骤c）中产生的HCl 尾气通过水吸收制成副产品盐酸，所述步骤a）中产生的SO2尾气通入氢氧化钠溶液制成副产品亚硫酸钠。
3. 根据权利要求1 所述的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征在于：所述步骤a）中通过蒸馏回收过量的氯化亚砜至酰化釜中再次酰化。
4. 根据权利要求1 所述的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征在于：所述步骤c）中酯化反应完成后蒸出过量的甲醇至酯化釜中再次酯化。
5. 根据权利要求1 所述的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征在于：所述步骤d）反应结束后，蒸馏出溶剂甲醇至氰化反应釜中循环使用。
6. 根据权利要求1 所述的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征在于：所述步骤d）中萃取后，蒸馏出溶剂甲苯循环参与萃取。
7. 根据权利要求1 所述的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法，其特征在于：所述步骤d）中的废水经高温分解后再经生化处理无害排放至污水收集站。”
驳回决定认为：1）对比文件1（CH632236A5，公开日为1982年09月30日）是最接近的现有技术，权利要求1请求保护的制备方法与对比文件1（参见对比文件1说明书第4页实施例1）相比，区别特征是：①权利要求1在制备间氰甲基苯甲酸甲酯的步骤季铵盐作为催化剂，反应温度和反应时间与对比文件1公开的不同；②权利要求1所请求保护的步骤a)b)c)步骤没有被D1公开。本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是：提供用于合成间氯甲基苯甲酸甲酯的方法。对于区别特征①：对比文件2（CN1660789A，公开日为2005年08月31日）（参见对比文件2说明书第5页实施例1，说明书第3页第3段）公开了间三氟甲基氯甲基苯与氰化钠反应，四丁基溴化铵作为催化剂，且公开了加入相转移催化剂的目的是为了使水相与有机相油相充分接触反应，加快反应速度，所以为了加快反应速度，本领域技术人员有动机在制备间氰甲基苯甲酸甲酯的过程中使用季铵盐作为催化剂，且采用常规实验手段对反应温度和时间进行合适的选择不需要付出创造性的劳动。对于区别特征②：对比文件3（US5534537A，公开日为1996年07月09日）（参见对比文件3说明书第46-47栏step A）公开了权利要求1中的步骤c），对比文件6（DE2835440A，公开日为1980年02月28日）（参见对比文件6说明书第6页实施例1）中公开了权利要求1中的步骤b)中所述的Cl2的用量、反应温度以及将未参与反应的间甲基苯甲酰氯返回到反应釜中再次氯化的过程，对比文件5（Aamer Saeed等，“Design, synthesis, molecular docking studies and in vitro screening of ethyl 4-(3-benzoylthioureido) benzoates as urease inhibitors”， Bioorganic Chemistry，第52卷，第1-7页，公开日为2013年10月30日）（参见对比文件5第2页scheme 1，第4页第3.2节）公开了权利要求1中的步骤a），为了获取收率高、成本低的制备间甲基苯甲酸甲酯的方法，本领域技术人员可显而易见的选择本领域已知的对比文件1-3和对比文件5-6公开的制备方法，且采用常规实验手段选择不同的加料方式、氯化试剂的物理状态进行合适的选择，从而得到本申请的技术方案是显而易见的，其技术效果是可以预期的。因此，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-7分别引用权利要求1，进一步限定步骤a)至步骤d)的后处理过程和工艺参数。在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2-7也不具备创造性。
申请人武汉工程大学、湖北仙盛科技股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月16日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：1）本申请步骤b)中采用的液氯，而对比文件4和6均采用的是氯气，本申请该步骤在氯化釜中反应其容器承受的压力相较于对比文件4和6中反应可承受的压力更大，企业更适用于液氯在此中的反应，避免因为反应过程中液氯气化压强增大导致容器炸裂的事故，且液氯在反应过程中气化使得压强增大会导致反应条件的变化也会促使反应更加迅速，因此反应釜和液氯的共同作用使得其即在安全的范围内反应也使得反应速率更快适合大规模生产。2）对比文件1-6均没有采用液氯，也没有披露液氯的用量对此反应的影响，本申请通过加入液氯以及控制其通入量，杜绝了产生杂质的问题。3）对比文件2虽然披露了间三氟甲基氯甲基苯与氰化钠反应采用四丁基溴化铵作为催化剂，但是其无论是温度范围还是反应原料均和本申请不同，其次对比文件1中其反应时间为20小时且其披露反应的温度范围与本申请不同，因此即使采用了不同反应中的催化剂利用到对比文件1其由于温度范围的不同其也不会达到本申请中将反应时间缩短为2小时。因此本申请相对于对比文件1、2相比其大大缩短了其反应时间，加大了其生产效率。4）提供了6张附图，以证明本申请的技术适用于大规模生产，相较于以往技术可以极大的提高生产效率。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1的方法与对比文件1（参见对比文件1说明书第4页左栏制备例1）相比，区别在于：①权利要求1在步骤(d)使用季铵盐作为催化剂，反应时间与对比文件1公开的不同；②权利要求1方法还涉及如何制备步骤(d)的反应原料—间氯甲基苯甲酸甲酯，即步骤a)、b)和c)，而对比文件1没有公开步骤a)、b)和c)。根据本申请文件的记载，对于收率而言，各个实施例记载的每个步骤相应的收率均是相同的，为一个范围，并不能确定每个实施例明确的产率为多少，另外步骤e)的收率范围为87-93%，而对比文件1对应步骤的产率为85-88％，与本申请的收率是相当的；对于产品纯度而言，步骤b)仅声称获得高品质间氯甲基苯甲酰氯，并没有测定其纯度，最终产品的纯度也未测定，因此也无法证明本申请的方法相对于对比文件1的方法在产品纯度上有所改进。因此，本领域技术人员确定本申请权利要求1实际解决的技术方案是提供一种耗时缩短的制备间氰甲基苯甲酸甲酯的方法。
对于区别特征①而言，对比文件2（参见对比文件2说明书第5页实施例1，说明书第3页第3段）公开了间三氟甲基氯甲基苯与氰化钠反应，四丁基溴化铵作为催化剂，且公开了加入相转移催化剂的目的是为了使水相与有机相油相充分接触反应，加快反应速度。虽然对比文件2制备的最终产物结构与本申请权利要求1的化合物结构不同，但它们均是进行氰化反应，反应机理是相同的。因此为了加快反应速度，本领域技术人员有动机在制备间氰甲基苯甲酸甲酯的过程中使用季铵盐作为催化剂，从而达到加速反应进程缩短反应时间的目的。
对于区别特征②而言，对比文件3（参见对比文件3说明书第46-47栏step A）、对比文件6（参见对比文件6说明书第6页实施例1）和对比文件5（参见对比文件5第2页scheme 1，第4页第3.2节）分别公开了本申请权利要求1的步骤c)、b)和a)的反应路线，为了获得制备间氰甲基苯甲酸甲酯的反应原料间氯甲基苯甲酸甲酯，本领域技术人员有动机将对比文件3、6和5公开的反应路线结合以获得间氯甲基苯甲酸甲酯。同时对于本领域技术人员而言，根据反应的实际情况选择合适的原料和溶剂的加入方式以及物料的物理状态是本领域的惯用手段。对比文件6方法所得间氯甲基苯甲酰氯的纯度为99%，而本申请实施例中并没有公开所得产品的纯度，因此也无法说明Cl2加入状态的改变能带来何种显著的效果。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3、5、6和本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备创造性。
2）权利要求2-7分别进一步限定了权利要求1中步骤a)至步骤d)的后处理过程。然而，对于本领域技术人员而言，为了充分利用反应物料、减少废气、废液的排放，有动机将尾气HCl和SO2吸收制成相应的后续产品，将未反应的物料循环回反应釜再次反应，将废水进行本领域惯用的处理后再排放等，因此在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2-7也不具备创造性。
3）对于复审请求人的意见陈述：
对于意见1）和2），合议组认为：1）虽然对比文件6公开加入的是气态的氯气，但它与本申请的液氯是同一种物质，在对比文件6公开了在相同的温度下通过控制Cl2的加入量控制产品的纯度，避免副反应的产生的情况下，本领域技术人员有动机将氯气替换为液氯来进行反应。另外，如复审请求人所述因为要加入液氯对反应釜的压力要求要高于现有加入气态的氯气的反应釜，实际上提高了反应成本，而本申请说明书实施例1-4中所述氯化过程的反应温度实际为110-170℃，液氯加入到反应体系中也会汽化成气态的氯气，所以本申请中实际氯化过程的氯化试剂的与对比文件6的物理状态相同，都是氯气。并且如前所述，对比文件6方法所得间氯甲基苯甲酰氯的纯度为99%，而本申请实施例中并没有公开所得产品的纯度，因此也无法说明Cl2加入状态的改变能带来何种显著的效果。
对于意见3），合议组认为，虽然本申请与对比文件2公开的反应原料与本申请不同，但是它们都是氯甲基苯与氰化钠进行氰化反应，反应类型是相同的，且对比文件2公开了加入四丁基溴化铵的目的是加快反应速度，所以为了加快本申请氰化反应的速度，本领域技术人员也有动机在氰化的过程中加入四丁基溴化铵等季铵盐。影响氰基化反应速度的因素很多，如反应温度、反应物的取代基不同等，所以也正是因为这些因素的不同，导致本申请和对比文件2的反应时间的不同，对比文件2反应时间和本申请的差异不足以证明本申请的方法具备创造性。
对于意见4），合议组认为，6张附图是一些发票复印件，本领域技术人员并不能从这些发票信息看出本申请所述反应的创造性，也不能以此证明本申请的反应规模，因此所述附图也不能用于证明本申请的创造性。
复审请求人于2019年05月13日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人认为：1）反应釜是常用的工业设备，其在本申请中的使用不存在费用过高的问题，反应釜承受的压力在其可控范围内，且其为常规设备，而强调反应釜的目的是说明反应釜与液氯一起使用是更加合适。2）液氯与氯气虽然同为一种化学物质，但是其物理形态不一样，其物理形态不同在化学性质上最大的体现即是其活性不一样，气态的氯气相较于液态的液氯其活性更高。液氯相对于氯气来说其活性更低且其在反应接触阶段参与反应的仍为液态，虽然对比文件4、6中的反应温度和本申请中的反应温度相近，但是其只是指的反应温度，而两种物质接触的瞬间其就会发生反应即本申请其只是在此温度下发生反应，而在反应时其仍是处于液态，而对比文件4、6中的氯气由于其为气态，其活性更高更易与间甲基苯甲酰氯反应，其更易产生间二氯甲基苯甲酰氯或间三氯甲基苯甲酰氯，本申请最后的产物间甲基苯甲酰氯基本不含杂质，而无论是对比文件4和对比文件6在此点上都不可避免的会产生部分杂质。无论是步骤b中由于液氯物理状态、温度、容器的共同影响使得其不仅具备更高的反应效率也杜绝了如对比文件4、6中杂质的产生，因此本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查请求审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此本复审请求审查决定依据的审查文本是驳回文本，即复审请求人于申请日2015年08月27日提交的说明书第1-5页，说明书附图第1页、说明书摘要、摘要附图；2017年04月24日提交的权利要求第1-7项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求要求保护的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，然后根据该区别特征所能达到的技术效果确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
（1）就本案而言，权利要求1要求保护间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法（参见案由部分），对比文件1公开了一种3-氰甲基苯甲酸甲酯（即本申请的间氰甲基苯甲酸甲酯）的制备方法（参见对比文件1说明书第4页左栏制备例1）：将108 g(2.2 mol)氰化钠和1000 mL甲醇在搅拌下加热回流，在1小时内在该温度下滴加入369g(2 mol)3-氯甲基苯甲酸甲酯。将反应混合物在回流温度下搅拌反应20小时。加入甲苯和水萃取，减压蒸馏，得3-氰基苯甲酸甲酯。将蒸发得到的残留物再减压蒸馏得到成品。产率297-308g =理论值的85-88％，纯度：95-96％（气相色谱法）。由此可见，对比文件1的方法对应于本申请的步骤(d)和(e)。
权利要求1所请求保护的制备方法与对比文件1公开的方法相比，区别特征是：1)权利要求1在步骤(d)使用季铵盐作为催化剂，反应时间与对比文件1公开的不同；2)权利要求1方法还涉及如何制备步骤(d)的反应原料—间氯甲基苯甲酸甲酯，即步骤a)、b)和c)，而对比文件1没有公开步骤a)、b)和c)。
根据本申请说明书记载，本申请的目的在于提供一种收率高、成本低、循环套用、绿色环保、适合工业生产的间氰甲基苯甲酸甲酯合成方法；本发明反应条件温和，操作简单，物料循环套用，成本低，收率高，质量佳，环境友好，适合工业化生产。本发明中，季铵盐催化剂可将反应时间缩短至2小时以内。通过控制温度和液氯通入量，使酰化物部分转化为间氯甲基苯甲酰氯，阻断副反应产生非目标杂质间二氯甲基苯甲酰氯或间三氯甲基苯甲酰氯产生（参见本申请说明书第1页第3段和第3页第2段）。本申请说明书记载了实施例1-4，采用不同质量份数的反应原料，在不同温度下、不同季铵盐催化剂存在下反应。对于收率而言，各个实施例记载的每个步骤相应的收率均是相同的，为一个范围，并不能确定每个实施例明确的产率为多少，另外步骤e)的收率范围为87-93%，而对比文件1对应步骤的产率为85-88％，与本申请的收率是相当的；另外对于产品纯度而言，步骤b)仅声称获得高品质间氯甲基苯甲酰氯，并没有测定其纯度，最终产品的纯度也未测定，因此也无法证明本申请的方法相对于对比文件1的方法在产品纯度上有所改进。因此，基于本申请文件记载的内容，本领域技术人员确定本申请权利要求1实际解决的技术方案是提供一种耗时缩短的制备间氰甲基苯甲酸甲酯的方法。
然而，对于区别特征1）而言，对比文件2（参见对比文件2说明书第5页实施例1，说明书第3页第3段）公开了间三氟甲基氯甲基苯与氰化钠反应，四丁基溴化铵作为催化剂，且公开了加入相转移催化剂的目的是为了使水相与有机相油相充分接触反应，加快反应速度。虽然对比文件2制备的最终产物结构与本申请权利要求1的化合物结构不同，但它们均是进行氰化反应，反应机理是相同的。因此为了加快反应速度，本领域技术人员有动机在制备间氰甲基苯甲酸甲酯的过程中使用季铵盐作为催化剂，从而达到加速反应进程缩短反应时间的目的。
对于区别特征2）而言，对比文件3公开了3-氯甲基苯甲酸甲酯（即本申请式(IV)化合物）的制备方法（参见对比文件3说明书第46-47栏step A）：在0℃下，向三乙胺(11.0 mL)的甲醇溶液(150 mL)溶液中滴加3-氯甲基苯甲酰氯(5.0 g)）（本申请式(III)化合物），在20℃搅拌0.5小时，真空浓缩。剩余物采用125 mL水和150mL乙酸乙酯萃取分离。乙酸乙酯层采用125 mL的饱和碳酸氢钠洗，2%的硫酸氢钾和饱和氯化钠洗，硫酸镁干燥，减压蒸馏的目标产物。由此可见，对比文件3公开了本申请权利要求1步骤c)的反应路线，它们的区别仅在于对比文件3是在甲醇溶液中加入式(III)化合物，而权利要求1的步骤c)是在式(III)化合物中滴加无水甲醇；
对比文件6公开了间氯甲基苯甲酰氯的制备：向可装160 Kg的甲基苯甲酰氯的容器中，以每小时50Kg的速度加入间甲基苯甲酰氯(323 mol)，在管道底部以每小时3.5 kg的速度通入Cl2（49 mol）。反应温度保持在115℃。反应完，将反应器中的反应物移入蒸馏釜中，在12torr 92℃的条件下蒸馏出没有反应的间甲基苯甲酰氯返回到反应釜中，目标产物的转化率94%，所得间氯甲基苯甲酰氯的纯度为99%。Cl2的用量为反应原料间甲基苯甲酰氯重量的7%、氯代反应温度115℃分别落入了权利要求1的步骤b)的范围内（参见对比文件6说明书第6页实施例1）。由此可见对比文件6公开了本申请权利要求1步骤b)的反应路线、反应温度、Cl2的加入量以及将未反应的间甲基苯甲酰氯返回反应釜再次氯化，它们的区别仅在于对比文件6是采用氯气，而权利要求1的步骤b)是采用液氯。
对比文件5公开了制备间甲基苯甲酰氯的方法（参见对比文件5第2页scheme 1，第4页第3.2节）：3-甲基苯甲酸(0.02 mol)采用2 mL(1.3 eq)的氯化亚砜处理滴加，加热回流2-3h，得到相应的3-甲基苯甲酰氯。由此可见对比文件5公开了本申请权利要求1步骤a)。
由此可见，对比文件3、6和5分别公开了本申请权利要求1的步骤c)、b)和a)的反应路线，为了获得制备间氰甲基苯甲酸甲酯的反应原料间氯甲基苯甲酸甲酯，本领域技术人员有动机将对比文件3、6和5公开的反应路线结合以获得间氯甲基苯甲酸甲酯。同时对于本领域技术人员而言，根据反应的实际情况选择合适的原料和溶剂的加入方式以及物料的物理状态是本领域的惯用手段。并且对比文件6方法所得间氯甲基苯甲酰氯的纯度为99%，而本申请实施例中并没有公开所得产品的纯度，因此也无法说明Cl2加入状态的改变能带来何种显著的效果。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2、3、5、6和本领域的公知常识得到权利要求1的技术方案本领域技术人员而言是显而易见的。权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
（2）权利要求2-7分别进一步限定了权利要求1中步骤a)至步骤d)的后处理过程。然而，对于本领域技术人员而言，在上述对比文件的基础上，为了充分利用反应物料、减少废气、废液的排放，有动机将尾气HCl和SO2吸收制成相应的后续产品，将未反应的物料循环回反应釜再次反应，将废水进行本领域惯用的处理后再排放等，从而得到本申请的技术方案是显而易见的。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人答复复审通知书时的意见陈述（参见案由部分），合议组认为：如前所述，虽然对比文件6公开加入的是气态的氯气，但它与本申请的液氯是同一种物质，在对比文件6公开了在相同的温度下通过控制Cl2的加入量控制产品的纯度，避免副反应的产生的情况下，本领域技术人员有动机将氯气替换为另一种物理形态的氯——即液氯来进行反应。对比文件6和本申请均是氯参与反应，而且对比文件6方法所得间氯甲基苯甲酰氯的纯度为99%，而本申请实施例中并没有公开所得产品的纯度，复审请求人所声称的“本申请最后的产物间甲基苯甲酰氯基本不含杂质”无法得到确认，因此也无法说明Cl2加入状态的改变能带来何种显著的效果。因此，合议组对复审请求人的意见陈述不予支持，权利要求1-7不具备创造性。
根据以上事实、理由和证据，本案合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年11月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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