发明创造名称：硫酸氢氯吡格雷的纯化方法
外观设计名称：
决定号：187135
决定日：2019-08-20
委内编号：1F259255
优先权日：
申请（专利）号：201610867846.4
申请日：2016-09-30
复审请求人：南京正大天晴制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：胡杨
合议组组长：侯曜
参审员：王轶
国际分类号：C07D495/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610867846.4，名称为“硫酸氢氯吡格雷的纯化方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为南京正大天晴制药有限公司。本申请的申请日为2016年09月30日，公开日为2017年03月08日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月31日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不具备专利法第22条第3款的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2018年06月14日提交的权利要求第1-7项，以及2016年09月30日提交的说明书第1-6页和说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于，(1)包含以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷粗品加入混合溶剂，搅拌升温至溶清，后降温析晶，过滤、洗涤、干燥得到硫酸氢氯吡格雷纯品；所述混合溶剂选自体积比为1：10～1：50的水和腈类溶剂的混合溶剂、体积比为1：1～1：10的醚和酮类溶剂的混合溶剂；(2)纯化后化合物I的含量小于0.05％，
2. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂为水和腈类溶剂的混合溶剂，水和腈类溶剂的体积比为1：20～1：30。
3. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述腈类溶剂选自乙腈、丙腈。
4. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述混合溶剂为醚和酮类溶剂的混合溶剂，醚和酮类溶剂的体积比为1：3～1：6。
5. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃，酮类溶剂选自丙酮、丁酮、环己酮、2-戊酮。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的纯化方法，其特征在于升温溶清温度为30～65℃，析晶温度为-5～20℃。
7. 一种包含硫酸氢氯吡格雷和化合物I的药物组合物，其特征在于由权利要求1～6任一项所述方法制备。”
驳回决定认为，对比文件1（Identification of unknown impurities of S-( )-Clopidogrel bisulfate，IP.com Journal，2010年10月12日）为最接近的现有技术，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，区别特征在于：1）使用的混合溶剂不同，权利要求1为水和腈类或醚和酮类，且对其比例做了限定，对比文件1为丙酮和水；2）权利要求1将硫酸氢氯吡格雷粗品直接加入混合溶剂中，而对比文件1是将氯吡格雷溶入混合溶剂（丙酮和水）中，然后加入H2SO4；3）析晶的方式不同，权利要求1为升温后降温析晶，而对比文件1为加入晶种析晶；4)权利要求1对产品的纯度进行了限定。对于以上区别特征：确定权利要求1实际解决的技术问题为：提供一种高纯度的硫酸氢氯吡格雷制备方法。对于区别特征1）和3）公知常识（参见《化学制药工艺学》，赵临襄等，第4版，第104页，中国医药科技出版社，2015年8月）给出了技术启示。区别特征2）为本领域常规的选择。权利要求1相对于对比文件1和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求7请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，其区别特征在于：权利要求7中化合物I的含量小于0.05%，而对比文件1为0.06%。对于以上区别特征，确定权利要求7实际解决的技术问题为：提供一种杂质化合物I含量低的硫酸氢氯吡格雷组合物。对于以上区别特征，公知常识（参见《化学制药工艺学》，赵临襄等，第4版，第103页，中国医药科技出版社，2015年8月）给出了技术启示。权利要求7相对于对比文件1和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人南京正大天晴制药有限公司（下称请求人）对上述驳回决定不服,于2018年08月24日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改权利要求书。请求人认为：（1）权利要求1与对比文件1解决的技术问题不同，权利要求1解决的技术问题是面对杂质I已经形成了的硫酸氢氯吡格雷粗品，如何通过重结晶的方法除去杂质I以使其在终产品中的含量低于0.05%。而对比文件1解决的技术问题是如何通过减少杂质3的生成以及减少杂质3的析出两种手段来控制其在终产品中的含量小于0.1%。（2）因此在选择重结晶溶剂时，不仅仅要考虑硫酸氢氯吡格雷的溶解性，更要考虑杂质I在不同溶剂中的溶解性，以及杂质I与硫酸氢氯吡格雷的溶解性差异，所选择的溶剂既要保证除去杂质I的能力强，又要使得重结晶的收率不能太低。请求人提交附件1（PLAVIX tablets, for oral use Initial U.S. Approval:1997）用于证明醚类溶剂对于硫酸氢氯吡格雷而言并非良溶剂。（3）对于杂质的研究较少，不能仅用公知常识得出可以找到合适的除杂溶剂。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年10月31日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月12日向请求人发出复审通知书，指出：对比文件1中杂质化合物3即本申请的式（I）化合物，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，其区别特征在于：1）使用的混合溶剂不同，权利要求1为水和腈类或醚和酮类，且对其比例做了限定，对比文件1为丙酮和水，比例为49:1；2）权利要求1将硫酸氢氯吡格雷粗品直接加入混合溶剂中结晶，而对比文件1是将硫酸氢氯吡格雷溶入混合溶剂（丙酮和水）中，然后加入H2SO4成盐后结晶；3）析晶的方式不同，权利要求1为升温后降温析晶，而对比文件1为加入晶种析晶；4)权利要求1对产品的纯度进行了限定。本申请权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题为：提供一种替代的硫酸氢氯吡格雷的纯化方法。对于以上区别特征1）和3）公知常识给出了技术启示；对于区别特征2）是本领域技术人员常规的选择方式。对于区别特征4)是本领域技术人员可以预期的。因此，权利要求1相对于对比文件1结合公知常识不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。相应地，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求7请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，其区别特征在于：权利要求7中化合物I的含量小于0.05%，而对比文件1为0.06%。对于以上区别特征，确定权利要求7实际解决的技术问题为：提供一种杂质化合物I含量低的硫酸氢氯吡格雷组合物。对于以上区别特征，本领域技术人员在对比文件1的基础上通过常规技术手段即可获得。权利要求7相对于对比文件1和公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
请求人于2019年06月26日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文修改替换页（共3项），相对于驳回文本，其删除原权利要求1中的技术特征“所述混合溶剂选自体积比为1：10～1：50的水和腈类溶剂的混合溶剂” 和“(2)纯化后化合物I的含量小于0.05％”，增加了原权利要求5的技术特征“所述醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、环己酮、2-戊酮”形成新的权利要求1，并删除原权利要求2-3、5和7。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，其特征在于，包含以下步骤：将硫酸氢氯吡格雷粗品加入混合溶剂，搅拌升温至溶清，后降温析晶，过滤、洗涤、干燥得到硫酸氢氯吡格雷纯品；所述混合溶剂为体积比为1：1～1：10的醚和酮类溶剂的混合溶剂；所述醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、环己酮或2-戊酮。
2. 根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述醚和酮类溶剂的体积比为1：3～1：6。
3. 根据权利要求1-4任一项所述的纯化方法，其特征在于升温溶清温度为30～65℃，析晶温度为-5～20℃。”
请求人认为：(1)醚类溶剂极性远低于水，本领域技术人员不可能联想到用性质与水完全不同的异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃替换水去解决本发明的技术问题。（2）附件1记载硫酸氢氯吡格雷在乙醚中几乎不溶，新提交的附件2（硫酸氢氯吡格雷片剂的研究，刘淑琴，沈阳药科大学，2008年05月01日，硕士学位论文）记载硫酸氢氯吡格雷在丙酮中极微溶解，因此每类溶剂与酮类溶剂均为“不良溶剂”，本领域技术人员不会想到将二者作为重结晶的混合溶剂。（3）本申请权利要求1的技术方案大幅度降低了溶剂的使用，对于工业减少“三废”意义重大，且操作更便捷，更适合工业化，且获得了高收率高纯度且杂质Ｉ含量低的产品，产生了预料不到的技术效果。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
请求人于2019年06月26日提交权利要求书全文修改替换页（共3项），相对于驳回文本，其删除原权利要求1中的技术特征“所述混合溶剂选自体积比为1：10～1：50的水和腈类溶剂的混合溶剂” 和“(2)纯化后化合物I的含量小于0.05％”，增加了原权利要求5的技术特征“所述醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、环己酮、2-戊酮”形成新的权利要求1，并删除原权利要求2-3、5和7。经审查，上述文本的修改符合专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定针对的文本是请求人于2019年06月26日提交的权利要求第1-3项，以及2016年09月30日提交的说明书第1-6页和说明书摘要
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
具体到本申请权利要求1请求保护“一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法”（参见案由部分）。
对比文件1为最接近的现有技术，其公开了一种硫酸氢氯吡格雷的杂质
（参见对比文件1 Figure 2），以及硫酸氢氯吡格雷的制备方法：
,将化合物2 (100 kg，289 moles) 悬浮液和甲醛水溶液(37-41%，500 L)，在25-30℃搅拌20-22h。反应结束后，将反应混合物过滤，将二氯甲烷 (300 L) 加入滤液中并且将反应混合物使用10%的碳酸钠水溶液中和(pH = 6.5-7.5)。分离有机层，将水层用二氯甲烷(2×250 L)洗涤，用水 (200 L)洗涤合并的有机层。有机相使用真空 (25 mbar) 和55℃浓缩，得到浓缩物。将浓缩物使用丙酮(980 L)和水(20 L)稀释。将反应混合物冷却到10-15℃，在10-15℃，60 min过程中将H2SO4 (98%，26 kg，265 moles)逐滴加入反应混合物中，向反应混合物中加入硫酸氢氯吡格雷(1.0 kg，2.38 moles) 作为晶种，将悬浮物在10-15℃搅拌3-4 h后过滤分离固体，使用丙酮(100 L)洗涤获得湿的化合物，在60-65℃干燥获得95 kg白色固体化合物1（收率76%，99.8% HPLC纯度）。化合物3：0.06% 且化合物4：未检测到（参见对比文件1 Scheme 1，倒数第2页最后1段以及最后一页第1段）。
对比文件1中杂质化合物3即本申请的式（I）化合物，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的上述内容相比，其区别特征在于：1）使用的混合溶剂不同，权利要求1为醚和酮类，且对其比例和具体的醚和酮的种类做了限定，对比文件1为丙酮和水，比例为49:1；2）权利要求1将硫酸氢氯吡格雷粗品直接加入混合溶剂中结晶，而对比文件1是将氢氯吡格雷粗品溶入混合溶剂（丙酮和水）中，然后加入H2SO4成盐后结晶；3）析晶的方式不同，权利要求1为升温后降温析晶，而对比文件1为加入晶种析晶。
根据本申请说明书的记载，目前有大量的文献报道了硫酸氢氯吡格雷的合成方法以及晶型制备，但关于杂质方面的报道较少。尚未见有文献报道针对羟甲基杂质(化合物I)的纯化方法。由于该杂质对硫酸氢氯吡格雷的药效会产生一定影响，因此开发一种可以除去该杂质的纯化硫酸氢氯吡格雷的方法是十分迫切的。本发明要解决的技术问题是提供一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法，可以有效除去杂质I，提高原料药硫酸氢氯吡格雷的化学纯度（参见本申请第[0004]-[0007]段）。本专利说明书表1、2、3分别体现了不同体积比的水和丙酮、水和乙腈、异丙醚和丁酮作为反应溶剂时，纯化前后杂质I的含量。实施例1-11公开了优选的结晶溶剂及硫酸氢氯吡格雷的收率（92%-95%）、纯度（99.82%-99.91%）和杂质I的含量（0.036%-0.047%）。
经查，对比文件1公开硫酸氢氯吡格雷中杂质化合物3和4的鉴别以及控制方法。其中对于杂质3采用的控制手段在于（1）控制反应温度低于40℃，（2）反应时间低于40小时，（3）终产物的分离溶剂使用含水丙酮（0.5-4%），使杂质3的含量低于0.1%。其公开的具体方案中杂质3的含量为0.06%。可见，对比文件1的目的与本申请相同，也是要降低硫酸氢氯吡格雷中杂质化合物3的含量，且其给出了混合溶剂结晶纯化的方法。本申请的产物纯度与杂质化合物I的含量与对比文件1基本处于同一水平，由于对比文件1的收率为环合、成盐反应以及提纯三步的收率，没有公开单独提纯步骤的收率，因此不能与本申请的收率进行比较。
本申请权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题为：提供一种替代的硫酸氢氯吡格雷的纯化方法。
对于以上区别特征：1）在生产实践中，单一溶剂对产物进行结晶或重结晶常常不能取得满意的结果，此时，可考虑使用混合溶剂进行重结晶。混合溶剂一般由良溶剂和不良溶剂组成。被提纯物质在良溶剂沸点下溶解，再加入不良溶剂使其析出。不良溶剂通常选择与良溶剂混溶的溶剂，如乙醇-水、乙酸乙酯-己烷、乙醇-异丙醚等（参见《化学制药工艺学》，赵临襄等，第4版，第104页，中国医药科技出版社，2015年8月）。在对比文件1公开混合溶剂为水和丙酮作为混合提纯溶剂的基础上，根据硫酸氢氯吡格雷及其杂质在不同溶剂中溶解性的差异和溶剂的性质，使用醚和酮类溶剂的混合溶剂替换水和丙酮的混合溶剂是本领域常规技术手段，且具体的醚和酮的选择以及溶剂之间混合比例是本领域技术人员通过常规技术手段可以确定的；2）对比文件1公开的是在成盐的过程中加入混合溶剂然后进行结晶纯化，本专利是采用成盐后的产物结晶纯化，仅仅是溶剂加入顺序不同对本领域技术人员来说是常规的两种选择方式；3）加入晶种析晶以及将热溶液冷却析晶为常用的重结晶方式（参见《化学制药工艺学》，赵临襄等，第4版，第102-105页，中国医药科技出版社，2015年8月）。因此，权利要求1相对于对比文件1结合公知常识不具有突出的实质性特点和显著的进步，因而不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3引用权利要求1，对结晶过程的混合溶剂比例、温度做了进一步限定，上述参数的选择为本领域常规技术手段。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
综合请求人的意见（参见案由部分），合议组认为，（1）对比文件1通过反应生成硫酸氢氯吡格雷粗品，同样面临着从粗品硫酸氢氯吡格雷中除去杂质3（即本申请杂质I）的技术问题，对比文件1和本申请的目的相同，且两者均涉及析出产物晶体减少杂质的方法过程，实现发明目的方法手段也是类似的。请求人提交的附件1和附件2的内容，对于硫酸氢氯吡格雷的溶解度不能自洽，附件1第8页最后一段公开，硫酸氢氯吡格雷在中性pH条件下在水中几乎不溶，在乙醚中几乎不溶；附件2第35页第2段公开硫酸氢氯吡格雷在水中溶解，在丙酮中极微溶解。附件1和附件2公开的硫酸氢氯吡格雷在水中的溶解度完全不同，不能借此判断本领域技术人员没有动机使用醚类溶剂替代对比文件1的水。退一步讲，即使请求人提供的附件1和2可以参考，本领域所述重结晶使用的良溶剂和不良溶剂，是在加热的条件下由其溶解能力决定的，附件1和附件2给出的溶解度测试均是常温条件下，并非在加热至本申请所述粗品溶解温度下测试的，因此其也不能作为良溶剂或不良溶剂的认定依据。在对比文件1的基础上，本领域技术人员容易想到采用常用的重结晶溶剂并利用本领域的常规技术手段获得合适的重结晶溶剂。（2）首先原说明书中对于技术效果没有涉及减少溶剂用量，纯化方法简单的描述，其为请求人在后总结的效果，并非请求人的发明目的。其次，不同的重结晶方式使用的溶剂用量不同是本领域的常态，而且通常本领域对于重结晶溶剂均循环使用，不会直接排放，且重结晶后是否进一步洗涤是本领域技术人员根据需要选择的。再次，本申请仅为硫酸氢氯吡格雷的纯化步骤，由于本申请粗品中所含杂质I的量没有记载且其与对比文件1制备硫酸氢氯吡格雷的方法略有不同，因此不能确定其相对于对比文件1重结晶后杂质I的含量更低一定是由其纯化步骤导致的。退一步讲，不同的重结晶溶剂纯化效果也不同，本领域技术人员有动机选择纯化效果更好的重结晶溶剂，本申请相对于对比文件1重结晶后杂质I含量更低并未达到预料不到的程度。对于请求人的意见，合议组不予支持。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年07月31日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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