发明创造名称：使用蛋白质溶液治疗外周血管疾病的方法
外观设计名称：
决定号：187161
决定日：2019-08-19
委内编号：1F270345
优先权日：2013-03-15
申请（专利）号：201480027655.6
申请日：2014-03-07
复审请求人：拜欧米特生物制剂有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴通义
合议组组长：刘萍
参审员：陈晏晏
国际分类号：
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款，第26条第4款
决定要点
：复审请求人通过修改权利要求书的方式克服了驳回决定指出的缺陷，则应当在修改文本的基础上撤销驳回决定。
全文：
本复审请求涉及申请号为201480027655.6，名称为“使用蛋白质溶液治疗外周血管疾病的方法”的发明专利申请。申请人为拜欧米特生物制剂有限责任公司。本申请的申请日为2014年03月07日，优先权日为2013年03月15日，公开日为2016年02月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年09月20日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1、4和8得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款规定，驳回决定其他说明部分指出权利要求3相对于对比文件1（US2009/220482A1，公开日为2009年09月03日）和对比文件2（WO03/080104A2，公开日为2003年10月02日）结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款规定。驳回决定所依据的文本为2015年11月13日提交的说明书附图第1-5页（图1-5）、说明书摘要，2016年6月12日提交的说明书第1-39页（第1-235段），和2018年5月10日提交的权利要求第1-25项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 组合物在制备用于在患有外周血管疾病的对象中改善动脉血流的药物中的用途，所述药物用于施用到血管闭塞位点或血管闭塞位点附近，所述组合物包含可溶性肿瘤坏死因子受体II(sTNF-RII)、表皮生长因子(EGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)、和可溶性白介素1受体II(sIL-1RII)，其中每一种蛋白质在所述组合物中的浓度大于该蛋白质在正常血液中的浓度，其中所述组合物通过浓缩全血、骨髓抽吸物、其部分或其组合而形成。
2. 权利要求1的用途，其中所选定的蛋白质是所述对象自体的。
3. 权利要求1的用途，其中所述组合物进一步包含
至少约10,000pg/ml的白介素1受体拮抗剂(IL1-ra)；
至少约1,200pg/ml的可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNF-RI)；和
补充蛋白质，选自胰岛素样生长因子1(IGF-I)、血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β1(TGF-β1)，其中所选定的补充蛋白质的浓度高于正常血液中所选定的补充蛋白质的浓度。
4. 组合物在制备用于在患有外周血管疾病的对象中改善动脉血流的药物中的用途，所述药物用于施用到血管闭塞位点或血管闭塞位点附近，所述组合物包含：
肝细胞生长因子(HGF)，浓度是正常血液中HGF浓度的至少1.5倍；
血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)，浓度是正常血液中的PDGF-BB浓度的至少1.5倍；和
可溶性肿瘤坏死因子受体II(sTNF-RII)，浓度是正常血液中的sTNF-RII浓度的至少1.5倍，
其中所述组合物通过浓缩血液、骨髓抽吸物、其部分或其组合而形成。
5. 权利要求4的用途，其中所述组合物进一步包含
白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)，浓度为约10,000pg/ml-40,000pg/ml；和
可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNF-RI)，浓度为约1,100pg/ml-4,000pg/ml。
6. 权利要求4的用途，其中所述组合物进一步包含选自胰岛素样生长 因子1(IGF-I)、血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β1(TGF-β1)的补充蛋白质，其中所选定的补充蛋白质在所述组合物中的浓度大于所选定的补充蛋白质在正常血液中的浓度。
7. 权利要求4的用途，其中所述组合物进一步包含浓缩的骨髓抽吸物。
8. 制备用于在患有外周血管疾病的哺乳动物对象中改善动脉血流的组合物的方法，所述组合物用于施用到所述哺乳动物对象中血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近，所述方法包括：
从哺乳动物供体获得细胞因子细胞悬液，所述细胞因子细胞悬液来源于血液、骨髓抽吸物或其组合；和
分级分离所述细胞因子细胞悬液以产生包含血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和肝细胞生长因子(HGF)，还包含可溶性肿瘤坏死因子受体II(sTNF-RII)、表皮生长因子(EGF)和可溶性白介素1受体II(sIL-1RII)的至少一种的自体的蛋白质溶液。
9. 权利要求8的方法，其中所述细胞因子细胞悬液从全血、骨髓抽吸物、脂肪组织和尿液的一或多种获得。
10. 权利要求8的方法，其中所述分级分离包括将所述细胞因子细胞悬液置于可操作以将所述细胞因子细胞悬液分离为两个或多个部分的分离器；以及操作所述分离器以产生富含白细胞的部分。
11. 权利要求8的方法，其中所述分级分离包括将所述细胞因子细胞悬液与聚丙烯酰胺珠接触以产生所述自体的蛋白质溶液，并将所述聚丙烯酰胺珠与所述自体的蛋白质溶液分离。
12. 权利要求8的方法，其中所述细胞因子细胞悬液包含骨髓抽吸物。
13. 权利要求8的方法，其中所述分级分离包括：
将所述细胞因子细胞悬液加样到置有浮标的管内，其中所述浮标的密度使得浮标能在管内的细胞因子细胞悬液离心后达到平衡位置，所述平衡位置在第一部分和第二部分之间；
对管进行离心，从而所述浮标界定第一部分与第二部分之间的界面，第二部分的细胞因子生成细胞浓度大于第一部分的细胞因子生成细胞浓度；
收集第二部分；
将所述第二部分加样到包含固相提取材料的浓缩器组件，包括温育与固相提取材料接触的第二部分以产生富含PDGF-BB的溶液；和
将固相提取材料与所述富含PDGF-BB的溶液分离，所述溶液的PDGF-BB浓度大于所述哺乳动物对象的全血中的PDGF-BB浓度。
14. 权利要求13的方法，其中所述固相提取材料包含刚玉、石英、钛、葡聚糖、琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯或其组合。
15. 权利要求14的方法，其中所述固相提取材料包含聚丙烯酰胺。
16. 权利要求14的方法，其中所述固相提取材料包含珠、纤维、粉末、多孔材料或其组合。
17. 权利要求8的方法，进一步包括：
从所述对象获得骨髓抽吸物；
浓缩所述骨髓抽吸物以产生浓缩的骨髓抽吸物(cBMA)；
所述组合物还包含cBMA。
18. 权利要求17的方法，其中所述自体的蛋白质溶液用于与所述cBMA同时施用。
19. 权利要求8的方法，其中所述组合物用于注射到血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近。
20. 权利要求8的方法，其中所述哺乳动物对象是人、陪伴、役用或运动类动物。
21. 权利要求8的方法，其中所述细胞因子细胞悬液是所述哺乳动物对象自体的。
22. 权利要求8的方法，其中所述对象还接受施用到血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近的包含间充质干细胞的组合物。
23. 权利要求1的用途，其中所述治疗外周血管疾病包括在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近治愈血管损害、防止血管闭塞扩大、减小血管闭塞尺寸以及在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近改善血流的至少一种。
24. 权利要求4的用途，其中所述治疗外周血管疾病包括在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近治愈血管损害、防止血管闭塞扩大、减小血管闭塞尺寸以及在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近改善血流的至少一种。
25. 权利要求8的方法，其中所述治疗外周血管疾病包括在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近治愈血管损害、防止血管闭塞扩大、减小血管闭塞尺寸以及在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近改善血流的至少一种。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2019年01月04日向国家知识产权局提出了复审请求。复审请求人认为：本领域已知组合物中的生长因子参与血管生成，能够合理预期本发明的组合物能够通过促进血管生成来改善血管闭塞位点用于治疗PVD，在答复第一次审查意见通知书时提交的现有技术证据1-5，证明权利要求1、4和8能够得到说明书支持。关于创造性，对比文件1没有公开实际施用IL-lra或将任何生长因子与IL-lra组合施用，对比文件2没有公开sTNF-RI可以单独或与生长因子组合治疗外周血管疾病，权利要求3相对于对比文件1和2的组合具备创造性，证据1-5也不能证明权利要求3不具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月14日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
复审请求人于2019年07月26日提交了经修改的权利要求书，删除驳回决定针对文本中的权利要求1-4、8和23，对其他权利要求的编号和引用关系作适应性调整，复审请求人认为修改克服了驳回决定指出的缺陷。修改后的权利要求书如下：
“1. 组合物在制备用于在患有外周血管疾病的对象中改善动脉血流的药物中的用途，所述药物用于施用到血管闭塞位点或血管闭塞位点附近，所述组合物包含：
肝细胞生长因子(HGF)，浓度是正常血液中HGF浓度的至少1.5倍；
血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)，浓度是正常血液中的PDGF-BB浓度的至少1.5倍；和
可溶性肿瘤坏死因子受体II(sTNF-RII)，浓度是正常血液中的sTNF-RII浓度的至少1.5倍，
白介素1受体拮抗剂(IL-1ra)，浓度为约10,000pg/ml-40,000pg/ml；和
可溶性肿瘤坏死因子受体I(sTNF-RI)，浓度为约1,100pg/ml-4,000pg/ml,
其中所述组合物通过浓缩血液、骨髓抽吸物、其部分或其组合而形成。
2. 权利要求1的用途，其中所述组合物进一步包含选自胰岛素样生长 因子1(IGF-I)、血小板衍生生长因子AB(PDGF-AB)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子β1(TGF-β1)的补充蛋白质，其中所选定的补充蛋白质在所述组合物中的浓度大于所选定的补充蛋白质在正常血液中的浓度。
3. 权利要求1的用途，其中所述组合物进一步包含浓缩的骨髓抽吸物。
4. 制备用于在患有外周血管疾病的哺乳动物对象中改善动脉血流的组合物的方法，所述组合物用于施用到所述哺乳动物对象中血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近，所述方法包括：
从哺乳动物供体获得细胞因子细胞悬液，所述细胞因子细胞悬液来源于血液、骨髓抽吸物或其组合；和
分级分离所述细胞因子细胞悬液以产生包含血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和肝细胞生长因子(HGF)，还包含可溶性肿瘤坏死因子受体II(sTNF-RII)、表皮生长因子(EGF)和可溶性白介素1受体II(sIL-1RII)的至少一种的自体的蛋白质溶液，
其中所述细胞因子细胞悬液从全血、骨髓抽吸物、脂肪组织和尿液的一或多种获得。
5. 权利要求4的方法，其中所述分级分离包括将所述细胞因子细胞悬液置于可操作以将所述细胞因子细胞悬液分离为两个或多个部分的分离器；以及操作所述分离器以产生富含白细胞的部分。
6. 权利要求4的方法，其中所述分级分离包括将所述细胞因子细胞悬液与聚丙烯酰胺珠接触以产生所述自体的蛋白质溶液，并将所述聚丙烯酰胺珠与所述自体的蛋白质溶液分离。
7. 权利要求4的方法，其中所述细胞因子细胞悬液包含骨髓抽吸物。
8. 权利要求4的方法，其中所述分级分离包括：
将所述细胞因子细胞悬液加样到置有浮标的管内，其中所述浮标的密度使得浮标能在管内的细胞因子细胞悬液离心后达到平衡位置，所述平衡位置在第一部分和第二部分之间；
对管进行离心，从而所述浮标界定第一部分与第二部分之间的界面，第二部分的细胞因子生成细胞浓度大于第一部分的细胞因子生成细胞浓度；
收集第二部分；
将所述第二部分加样到包含固相提取材料的浓缩器组件，包括温育与固相提取材料接触的第二部分以产生富含PDGF-BB的溶液；和
将固相提取材料与所述富含PDGF-BB的溶液分离，所述溶液的PDGF-BB浓度大于所述哺乳动物对象的全血中的PDGF-BB浓度。
9. 权利要求8的方法，其中所述固相提取材料包含刚玉、石英、钛、葡聚糖、琼脂糖、聚丙烯酰胺、聚苯乙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯或其组合。
10. 权利要求9的方法，其中所述固相提取材料包含聚丙烯酰胺。
11. 权利要求9的方法，其中所述固相提取材料包含珠、纤维、粉末、多孔材料或其组合。
12. 权利要求4的方法，进一步包括：
从所述对象获得骨髓抽吸物；
浓缩所述骨髓抽吸物以产生浓缩的骨髓抽吸物(cBMA)；
所述组合物还包含cBMA。
13. 权利要求12的方法，其中所述自体的蛋白质溶液用于与所述cBMA同时施用。
14. 权利要求4的方法，其中所述组合物用于注射到血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近。
15. 权利要求4的方法，其中所述哺乳动物对象是人、陪伴、役用或运动类动物。
16. 权利要求4的方法，其中所述细胞因子细胞悬液是所述哺乳动物对象自体的。
17. 权利要求4的方法，其中所述对象还接受施用到血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近的包含间充质干细胞的组合物。
18. 权利要求1的用途，其中所述治疗外周血管疾病包括在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近治愈血管损害、防止血管闭塞扩大、减小血管闭塞尺寸以及在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近改善血流的至少一种。
19. 权利要求4的方法，其中所述治疗外周血管疾病包括在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近治愈血管损害、防止血管闭塞扩大、减小血管闭塞尺寸以及在血管闭塞的位点或血管闭塞的位点附近改善血流的至少一种。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
经审查，复审请求人于2019年07月26日对权利要求书作出的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定针对的审查文本为：2019年07月26日提交的权利要求第1-19项，2015年11月13日提交的说明书附图第1-5页（图1-5）、说明书摘要，2016年6月12日提交的说明书第1-39页（第1-235段）。
关于专利法第22条第3款和专利法第26条第4款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
驳回决定指出其所针对的权利要求1、4和8得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款规定，驳回决定“其他说明”部分指出权利要求3相对于对比文件1和对比文件2的结合不具备创造性，不符合专利法第22条第3款规定。前置审查意见与驳回决定相同。
复审请求人于2019年07月26日提交的权利要求书删除了驳回决定所针对的1、3、4和8，驳回决定和前置审查意见所指出的缺陷已不存在。
基于以上事实，合议组依法作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年09月20日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
