发明创造名称：取代的核苷、核苷酸及其类似物
外观设计名称：
决定号：187041
决定日：2019-08-19
委内编号：1F259033
优先权日：
申请（专利）号：201380015428.7
申请日：2013-03-19
复审请求人：艾丽奥斯生物制药有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：卢立明
合议组组长：刘瑞华
参审员：刘艳芳
国际分类号：A61K31/7068,A61K7072,A61K31/7076,A61K31/708
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380015428.7，名称为“取代的核苷、核苷酸及其类似物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为艾丽奥斯生物制药有限公司，申请日为2013年03月19日，最早优先权日为2012年03月21日，公开日为2014年12月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月09日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-56不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。驳回决定所依据的文本为2014年09月19日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-266页、说明书附图第1页、说明书摘要和摘要附图；2018年01月11日提交的权利要求第1-56项。
驳回决定所针对的权利要求1如下：
“1. 有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于减轻或治疗由选自人副流感病毒3和人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
(I)其中：
B1A为；
其中：
RD2选自氢、卤素和未取代的C1-6烷基；
RE2选自氢、羟基和未取代的C1-6烷基；
Y3是CRI2，其中RI2是氢或未取代的C1-6烷基；
R1A选自氢、具有结构–C(=O)R39A 的酰基、和；
虚线(------)不存在；
R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C2-6炔基、未取代的C3-6环烷基、未取代的–O–C1-6烷基和氰基；
R3A选自OH、–OC(=O)R”A和任选取代的O-连接α-氨基酸，其选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸；
R4A为氟或氯；
R5A为氢或卤素；
R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、未取代的C6-10芳基、和；或
R6A为且R7A不存在或为氢；或
R6A和R7A在一起形成任选被C1-6烷基取代的；
R9A是未取代的N-连接的α-氨基酸或未取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物，其中所述未取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物的酯具有选自以下的式：C1-5烷基-O-C(=O)-、C3-6环烷基-O-C(=O)-、C6-10芳基-O-C(=O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(=O)-，并且其中所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；
R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；
R22A和R23A独立地是氢或未取代的C1-24烷基；
R24A选自氢、未取代的C1-24烷基、和未取代的–O–C1-24烷基；
R25A选自氢和未取代的C1-24烷基；
R39A是未取代的C1-12烷基；
R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基；
m为0或1；
Z1A、Z2A和Z4A独立地为O或S；且
条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为丙二烯基；和
条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基。”
驳回决定认为，对比文件1（CN1646141A，公开日2005年07月27日）公开了通式化合物I-a、I-b、I-c，上述化合物可用于治疗或预防副粘病毒科（包括副粘病毒属、腮腺炎病毒属、麻疹病毒属、肺病毒属等）病毒感染，还公开了落入通式I-a范围的化合物β-D-CL（即X1为OH、Y1为O、R1为OH、R1’为H、R2为H、R2’为OH、R3为H、R3’为OH）及其抗3-型副流感病毒的药理数据：通过CPE抑制（视觉观察）用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选EC50为90μM；通过中性红用呼吸系统病毒进行筛选EC50为40μM（参见权利要求1，说明书第7页倒数第1-4段、第46页、第181-183页实施例58）。
权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）二者糖基部分4位取代基不同（即权利要求1式（I）化合物中R2A），权利要求1中为未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基…未取代的C2-6烯基…未取代的C2-6炔基…氰基，对比文件1中为H；（2）二者糖基部分2位取代基不同（即权利要求1式（I）化合物中R4A），权利要求1中为氟或氯，对比文件1中为OH以及碱基不同；（3）除对比文件1化合物β-D-CL公开的各位置取代基外，权利要求1中各位置还可选其它多种取代基；（4）权利要求1中还限定了式（I）化合物可以治疗人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染。权利要求1的技术方案实际解决的技术问题为：提供具有更多相似结构的核苷化合物的更多抗病毒用途。对于区别（1），对比文件1还公开了可用于治疗或预防副粘病毒感染的化合物XVII-a、XVII-b；对比文件1公开的上述通式化合物中4位可为甲基、取代的甲基（如卤素取代、羟基取代、烷氧基取代、巯基取代、硫烷基取代等）（参见对比文件1权利要求27）。可见，对比文件1给出了R2A位可以有上述取代的启示。另外，对比文件2（WO2012/012776A1，公开日2012年01月26日）也公开了可用于治疗副粘病毒感染如3-型人副流感病毒、呼吸道合胞病毒感染的式I化合物：
，其中R7为H时，R5可为C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基，C2-C8烯基、C2-C8取代的烯基，C2-C8炔基或取代的C2-C8炔基（参见对比文件2权利要求1、21、23）。可见，对比文件2也给出了类似结构化合物R2A位可以有取代烷基、烯基等的技术启示。因此，为了筛选更多相类似的化合物用于治疗副粘病毒感染，本领域技术人员有动机在β-D-CL的4位引入取代的烷基或与之类似的取代的烯基和炔基等。对于区别（2），对比文件1已经公开了同时I-a中R2’除-OH外还可为卤素（F、Cl、Br、I）（参见对比文件1权利要求1-2）；对比文件2也公开R2基团可以为卤素（参见对比文件2权利要求1）。基于此，本领域技术人员可在β-D-CL的相应位置采用卤素取代如氟、氯取代。此外，为扩大化合物的数量，本领域技术人员也不难想到使用结构相近的碱基如胞嘧啶去替换β-D-CL中的碱基。对于区别（3），对比文件1公开了通式I-a、I-b、I-c中各位置取代基的可选范围，还具体公开了通式I-a、I-b、I-c中D是氢、烷基、酰基、一磷酸、二磷酸、三磷酸、一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯、磷脂或氨基酸（参见对比文件1权利要求1）。在此基础上，本领域技术人员对于D所对应的权利要求1中式（I）化合物R1A位置可选择对比文件1中公开的或与其类似的本领域中常用取代基，也可选择氢、任选取代的酰基、任选取代基的O-连接氨基酸、一磷酸、二磷酸、三磷酸或相应的一磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯。至于其它位置的取代基，本领域技术人员也可根据对比文件1中公开的取代基或本领域常规基团进行替换。对于区别（4），对比文件1-2已经公开了该结构类型化合物可以治疗副粘病毒科病毒引起的感染并且对比文件1公开了具体化合物β-D-CL抗呼吸道合胞病毒RSV（肺病毒属）、3-型副流感病毒（呼吸道病毒属）的药理数据。本领域已知呼吸道合胞病毒RSV、3-型副流感病毒、人偏肺病毒均属于副粘病毒科。基于此，将权利要求1式（I）化合物用于治疗副粘病毒科病毒人偏肺病毒属病毒所致感染是本领域技术人员容易想到的。综上所述，权利要求1不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。权利要求2-3进一步限定了病毒的种类。基于上文评述，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。权利要求4-56对权利要求1所述式（I）化合物作了进一步限定，对于本领域技术人员而言仅是对化合物的进一步选择且未取得预料不到的技术效果。因此，权利要求4-56也不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。
申请人艾丽奥斯生物制药有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月22日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共14页52项）。相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：将权利要求1中的“RD2选自氢、卤素和未取代的C1-6烷基”修改为“RD2是氢”、“RE2选自氢、羟基和未取代的C1-6烷基”修改为“RE2是氢”、删除了Y3中的“或未取代的C1-6烷基”、R2A中的“未取代的C2-6炔基”、R3A中“和任选取代的O-连接α-氨基酸，其选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和缬氨酸”、R4A中的“或氯”、R9A中的“C6-10芳基-O-C(=O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(=O)-”、R24A中的“选自氢、…和未取代的–O–C1-24烷基”、R25A中的“选自氢”以及“和条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为乙炔基”；删除了权利要求15、16中的“C6-10芳基-O-C(=O)-和C6-10芳基(C1-4烷基)-O-C(=O)-”；删除了权利要求39中的“未取代的C2-6炔基”；删除了权利要求49至51中的部分化合物；删除了权利要求30、43、44、48并相应调整了权利要求的编号和引用关系。
复审请求人认为，本申请权利要求1中的取代基已作进一步限定，权利要求2-52采用了类似修改。对比文件1和2均未教导使用式（I）化合物用于治疗人副流感病毒3和人偏肺病毒属。对比文件1中[I-a]的糖部分的4'位置（对应于权利要求1中的R2A）被限定为氢，修改后的权利要求1中R2A被限定为不能为氢；对比文件2的式I中，1'位置的杂环碱基（对应于权利要求1的B1A）具有吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪核心并且R6不允许是氢。但在当前权利要求1中，B1A只能是胞嘧啶并且相应的R6只能是氢。此外，对比文件1中的表23验证了被测试的化合物（包括化合物β-D-CL）对副流感病毒3型没有活性和选择性或者活性及选择性差。本领域技术人员没有动机将（1）羟基从β-D-CL的尿嘧啶碱基中去除，（2）将尿嘧啶换成胞嘧啶，（3）将糖部分的4'位修饰成权利要求1限定的基团，和（4）选择使用这些修饰的核苷类似物来治疗副流感病毒3型感染，而这种感染在对比文件1中被证明β-D-CL对其活性和选择性最差。对比文件1中没有教导或提示这些修饰，并且本领域技术人员没有合理预期在杂环碱基和糖部分中对β-D-CL的多个修饰会产生有效的核苷类似物，所述类似物特别是对人副流感病毒3和人偏肺病毒属有功效。对比文件2需要更多的修饰将其所公开的化合物转化成本申请化合物，这些修饰特别包括将双环杂环碱基（吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪）换成胞嘧啶，并且将R6取代基替换成氢。而对比文件2中没有教导或提示这些修饰，本领域技术人员没有动机修改这些化合物以获得本申请权利要求，也不会有合理预期所得的核苷类似物可用于治疗人副流感病毒3和人偏肺病毒属感染。因此，权利要求相对于对比文件1和2具有创造性。对于具体化合物的羧酸酯和磷酸酯形式（即R1A定义的酯基情况），它们的活性能够被合理预料。因此本申请的权利要求均具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于减轻或治疗由选自人副流感病毒3和人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
其中：
B1A为
其中：
RD2是氢；
RE2是氢；
Y3是CRI2，其中RI2是氢；
R1A选自氢、具有结构–C(＝O)R39A的酰基、
虚线(------)不存在；
R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C3-6环烷基、未取代的–O–C1-6烷基和氰基；
R3A选自OH和–OC(＝O)R”A；
R4A为氟；
R5A为氢或卤素；
R6A、R7A和R8A独立地选自不存在、氢、未取代的C6-10芳基、或
R6A为且R7A不存在或为氢；或
R6A和R7A在一起形成任选被C1-6烷基取代的
R9A是未取代的N-连接的α-氨基酸或未取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物，其中所述未取代的N-连接的α-氨基酸酯衍生物的酯具有选自以下的式：C1-5烷基-O-C(＝O)-和C3-6环烷基-O-C(＝O)-，并且其中所述氨基酸选自丙氨酸、甘氨酸、酪氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸、天冬氨酸和谷氨酸；
R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；
R22A和R23A独立地是氢或未取代的C1-24烷基；
R24A是未取代的C1-24烷基；
R25A是未取代的C1-24烷基；
R39A是未取代的C1-12烷基；
R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基；
m为0或1；
Z1A、Z2A和Z4A独立地为O或S；且
条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为丙二烯基。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月30日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本申请记载了15个化合物抗副流感病毒-3感染活性，3个化合物（3a、7a、111a）抗偏肺病毒属中的人偏肺病毒活性，其中确定有活性（具有A或B级活性）且落入权利要求保护范围的化合物涉及3a、7a、69a，而更多的化合物活性为C级（EC50≥100μM）。对比文件1在表23公开了化合物β-D-CL通过CPE抑制（视觉观察）用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选EC50为90μM；通过中性红用呼吸系统病毒进行筛选EC50为40μM。可见，β-D-CL对于3型副流感病毒具有活性，其活性对应于本申请标准的B级别，本领域技术人员可选择其作为先导化合物进行改造。对于B1A位置，对比文件1还公开了治疗副粘病毒科感染的化合物1’位还可以为其他碱基取代基（参见权利要求1），其中也包括胞嘧啶。基于对比文件1，本领域技术人员可获知在B1A位点可为不同碱基取代基进行取代，而且本申请说明书也记载了B1A可为任选取代的杂环碱。对于R2A位置，对比文件1和2分别公开了类似结构抗病毒核苷化合物在R2A位置可取代的技术启示。因此，为丰富化合物的种类，本领域技术人员不难想到在R2A、B1A位置进行改造并预期获得活性类似的化合物。偏肺病毒与3型副流感病毒同属副粘病毒科，为扩大适应症，将具有3型副流感病毒抑制活性的化合物用于偏肺病毒也是本领域技术人员容易想到的。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月12日向复审请求人发出复审通知书，指出：（ⅰ）在制备由人副流感病毒3的病毒引起的病毒感染的药物中的用途，对比文件1公开了一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物，其中副粘病毒科包括人副流感病毒3，并公开了通式[I-a]中的具体化合物β-D-CL通过CPE抑制（视觉观察）用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选对于3型副流感病毒的EC50为90μM，通过中性红用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选对3型副流感病毒的EC50为40μM（参见权利要求1、说明书第7页倒数第1至3段、第46页和实施例58）。权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基、未取代的C2-6烯基、未取代的C3-6环烷基、未取代的–O–C1-6烷基和氰基，对比文件1中为氢；（2）权利要求1中R4A为氟，对比文件1中为羟基；（3）权利要求1中碱基B1A与对比文件1中的碱基的取代基存在差异，则权利要求1实际解决的技术问题是提供抗人3型副流感病毒的类似化合物。对于区别（1），对比文件1（权利要求27）公开了一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式（XVII）化合物，其中的通式（XVII-a）、（XVII-b）的每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基。即对比文件1给出了权利要求1中R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基的技术启示。并且，对比文件2公开了用于治疗副粘病毒科感染的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述副粘病毒科感染由1型或3型人副流感病毒引起，其中：
R7可为H，R5独立地为H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、卤素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳环基烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)取代的炔基，其中Ra可选自氢、(C1-C8)烷基（参见权利要求1、21）。即对比文件2给出了权利要求1中R2A可选自未取代的C2-6烯基、未取代的C3-6环烷基、未取代的–O–C1-6烷基和氰基的技术启示。对于区别（2），对比文件1（权利要求1、2）公开了通式[I-a]中R2和R2‘可独立地为卤素(F、Cl、Br、I)，对比文件2（权利要求1）也公开了R2可为卤素，并且进一步公开了相应取代基为F的具体化合物（参见权利要求13、26、30）。即对比文件1、2给出了权利要求1中R4A可选自卤素并可为F的技术启示。对于区别（3），对比文件1的权利要求1中的通式[I-a]中相应的X1可为NH2、Y1可为O、R1和R1‘可独立地为氢，并且对比文件1（说明书第43页和实施例58）公开的化合物β-D-AJ的碱基即为权利要求1所限定的碱基结构，因此权利要求1中的碱基对于本领域技术人员而言也属于通常采用的碱基结构。综上，在对比文件1和对比文件2公开技术内容的基础上，对于本领域技术人员而言有动机选择通式化合物中的可选取代基进行筛选以获得具有相应作用活性的类似化合物，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（ⅱ）在制备用于减轻或治疗由人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的药物中的用途。对比文件2（权利要求1、21至23）公开了用于治疗副粘病毒科感染的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述副粘病毒科感染可由1型或3型人副流感病毒、肺病毒亚科病毒、人呼吸道合胞病毒引起。即用于治疗副粘病毒科感染的式I化合物对于3型人副流感病毒、肺病毒亚科病毒、人呼吸道合胞病毒均具有治疗作用；对比文件1（实施例58）公开了化合物β-D-CL是有效的体外抗RSV化合物。本领域已知，肺病毒亚科病毒包括肺病毒属与偏肺病毒属，而呼吸道合胞体病毒RSV为肺病毒属的典型代表（参见说明书第7页倒数第2行至第8页第1行）。由此可知，用于治疗副粘病毒科感染的化合物通常对于其中的肺病毒亚科病毒具有治疗活性，而偏肺病毒属属于肺病毒亚科病毒，对于本领域技术人员而言容易想到用于治疗副粘病毒科感染的化合物对于人偏肺病毒属的病毒引起的感染也具有治疗作用，因此在方案（ⅰ）不具备创造性的基础上，该方案（ⅱ）也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2的附加技术特征是所述病毒为人副流感病毒3，从属权利要求3的附加技术特征是所述病毒为人偏肺病毒属，从属权利要求4至26是对其中R1A、R2A、R3A、R5A的进一步限定，从属权利要求27至29是对R1A的进一步限定，从属权利要求30至44是对取代基R2A、R5A、R3A的进一步限定，从属权利要求45至52是对所述式(I)的化合物的限定，上述限定内容或者已被对比文件1公开，或者为本领域的常规选择，或基于评述在前权利要求不具有创造性的理由，因此从属权利要求2至52均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月26日提交了意见陈述书，同时提交了经过修改的权利要求书的全文修改替换页（共10页44项）。其修改在于：删除了权利要求1中的R1A的“以及R8A、R9A、Z2A限定、R2A中的“羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、…未取代的C2-6烯基、未取代的C3-6环烷基、未取代的–O–C1-6烷基和氰基”、R5A中的“或卤素”以及“且条件是当R1A为H；R3A为OH；R4A为氟；R5A为氟；且B1A为未取代的胞嘧啶；则R2A不为丙二烯基”；删除了权利要求45-47中的部分化合物；删除了权利要求15-19、39、43、44，并相应调整了权利要求的编号和引用关系。
新修改的权利要求1为：
“1. 有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于减轻或治疗由选自人副流感病毒3和人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的药物中的用途，其中所述式(I)化合物具有以下结构：
其中：
B1A为
其中：
RD2是氢；
RE2是氢；和
Y3是CRI2，其中RI2是氢；
R1A选自氢、具有结构–C(＝O)R39A的酰基和
虚线不存在；
R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和C1-6烷基-S-C1-6烷基；
R3A选自OH和–OC(＝O)R”A；
R4A为氟；
R5A为氢；
R6A和R7A独立地选自不存在、氢、未取代的C6-10芳基、或
R6A为且R7A不存在或为氢；或
R6A和R7A在一起形成任选被C1-6烷基取代的
R12A、R13A和R14A独立地不存在或为氢；
R22A和R23A独立地是氢或未取代的C1-24烷基；
R24A是未取代的C1-24烷基；
R25A是未取代的C1-24烷基；
R39A是未取代的C1-12烷基；
R”A为任选被氨基取代的C1-24烷基；
m为0或1；和
Z1A和Z4A独立地为O或S。”
复审请求人认为：修改后的权利要求1进一步限定R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和C1-6烷基-S-C1-6烷基。如本申请的实施例114-117所示，在R2A位置具有如上所列取代基的某些化合物对人副流感病毒3或人偏肺病毒有效，EC50值低于20μM，该效果基于对比文件1和2的教导不能预期。本申请权利要求1的化合物与对比文件1的β-D-CL的区别为：（1）R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和C1-6烷基-S-C1-6烷基，而对比文件1中的β-D-CL在相应位置具有氢；（2）R4A是氟，而对比文件1在相应位置具有羟基；（3）B1A的碱与对比文件1中β-D-CL的碱不同之处在于(a)具有单个vs两个取代基，和(b)具有氨基取代基，而对比文件2中引用的化合物具有羟基取代基。本领域技术人员没有动机（1）从β-D-CL中的尿嘧啶碱基中除去羟基，（2）将尿嘧啶转化为胞嘧啶；（3）将糖部分上的4'位置修饰为权利要求1中允许的基团，（4）将糖部分2'位的羟基修饰为氟，并且（5）选择使用该修饰的核苷类似物治疗人副流感病毒3感染或人偏肺病毒感染。对比文件1没有教导或暗示这些修饰，并且技术人员不会合理预期在杂环碱基和糖部分中对β-D-CL的多重修饰将产生有效对抗人副流感病毒3或人偏肺病毒感染的核苷类似物。当视为一个整体时，技术人员将从对比文件1的教导理解，在对比文件1中测试副流感病毒的所有四种化合物在相应的R2A位置具有氢（参见对比文件1表23），没有理由特别地修改该位置，更不用说进行得到本申请权利要求化合物所需的多种其它修饰。对比文件2在至少两个方面与本申请不同：（1）对比文件2中的式I在碱基上具有吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪核心，而本申请权利要求具有胞嘧啶；（2）对比文件2中的R6不允许为氢，与本申请权利要求中相应的位置需要为氢，对比文件2没有教导或暗示修改这些结构特征。此外，考虑到得到本申请权利要求所需的对对比文件1和2修饰的数量和性质，本领域技术人员没有合理预期得到的核苷类似物可用于治疗人副流感病毒3或人偏肺病毒感染。本申请已显示某些化合物对人副流感病毒3或人偏肺病毒有效，EC50值低于20μM（参见本申请的实施例114-117）。对比文件1测试了四种化合物对副流感3型病毒的活性和选择性（见表23），包括所引用的化合物(β-D-CL)，其显示出对抗副流感病毒3型病毒的活性，在CPE抑制剂研究中EC50为90μM，在中性红研究中为40μM。本领域技术人员不会有动机进一步修饰β-D-CL或合理期望：对β-D-CL的杂环碱基和糖部分的多重修饰会产生对人副流感病毒3或人偏肺病毒感染更有效的如本申请权利要求的某些化合物所示的核苷类似物。因此修改后的权利要求1-44符合专利法第22条第3款的规定。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年06月26日提交了权利要求书全文修改替换页（共10页44项）。经审查，其中所做修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年06月26日提交的权利要求第1-44项；2014年09月19日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文文本的说明书第1-266页、说明书附图第1页、说明书摘要和摘要附图。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于减轻或治疗由选自人副流感病毒3和人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的药物中的用途。
（ⅰ）权利要求1请求保护有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于减轻或治疗由人副流感病毒3的病毒引起的病毒感染的药物中的用途。
对比文件1公开了一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物，其中副粘病毒科包括人副流感病毒3，并公开了通式[I-a]中的具体化合物β-D-CL通过CPE抑制（视觉观察）用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选对于3型副流感病毒的EC50为90μM，通过中性红用呼吸系统病毒进行抗病毒筛选对3型副流感病毒的EC50为40μM（参见权利要求1、说明书第7页倒数第1至3段、第46页和实施例58）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1中R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基和C1-6烷基-S-C1-6烷基，对比文件1中为氢；（2）权利要求1中R4A为氟，对比文件1中为羟基；（3）权利要求1中碱基B1A与对比文件1中的碱基的取代基存在差异，则权利要求1实际解决的技术问题是提供具有抗人3型副流感病毒的类似化合物。对于区别技术特征（1），对比文件1（权利要求27）公开了一种治疗或预防表现出黄病毒科、正粘病毒科或副粘病毒科病毒感染或异常细胞增殖的宿主的方法，包括施用有效量的通式（XVII）化合物，其中的通式（XVII-a）、（XVII-b）的每个X4和X5独立地为氢、卤素(F、Cl、Br或I)、N3、NH2、NHR8、NR8R8′、OH、OR8、SH或SR8；且每个R8和R8′独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、芳基或芳基烷基例如未取代或取代的苯基或苄基。即对比文件1给出了权利要求1中R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基的技术启示。对于区别技术特征（2），对比文件1（权利要求1、2）公开了通式[I-a]中R2和R2‘可独立地为卤素(F、Cl、Br、I)，对比文件2（权利要求1）也公开了R2可为卤素，并且进一步公开了相应取代基为F的具体化合物（参见权利要求13、26、30）。即对比文件1、2给出了权利要求1中R4A可选自卤素并可为F的技术启示。对于区别技术特征（3），对比文件1的权利要求1中的通式[I-a]中相应的X1可为NH2、Y1可为O、R1和R1‘可独立地为氢，并且对比文件1（说明书第43页和实施例58）公开的化合物β-D-AJ的碱基即为权利要求1所限定的碱基结构，因此权利要求1中的碱基对于本领域技术人员而言也属于通常采用的碱基结构。综上，在对比文件1和对比文件2公开技术内容的基础上，对于本领域技术人员而言有动机选择通式化合物中的可选取代基进行筛选以获得具有相应作用活性的类似化合物，因此权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（ⅱ）权利要求1请求保护有效量的式(I)化合物或其药物可接受的盐，在制备用于减轻或治疗由人偏肺病毒属的病毒引起的病毒感染的药物中的用途。
对比文件2（权利要求1、21至23）公开了用于治疗副粘病毒科感染的式I化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述副粘病毒科感染可由1型或3型人副流感病毒、肺病毒亚科病毒、人呼吸道合胞病毒引起。即用于治疗副粘病毒科感染的式I化合物对于3型人副流感病毒、肺病毒亚科病毒、人呼吸道合胞病毒均具有治疗作用；对比文件1（实施例58）公开了化合物β-D-CL是有效的体外抗RSV化合物。本领域已知，肺病毒亚科病毒包括肺病毒属与偏肺病毒属，而呼吸道合胞体病毒RSV为肺病毒属的典型代表（参见说明书第7页倒数第2行至第8页第1行）。由此可知，用于治疗副粘病毒科感染的化合物通常对于其中的肺病毒亚科病毒具有治疗活性，而偏肺病毒属属于肺病毒亚科病毒，对于本领域技术人员而言容易想到用于治疗副粘病毒科感染的化合物对于人偏肺病毒属的病毒引起的感染也具有治疗作用，因此在方案（ⅰ）不具备创造性的基础上，权利要求1的方案（ⅱ）也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2的附加技术特征是所述病毒为人副流感病毒3，从属权利要求3的附加技术特征是所述病毒为人偏肺病毒属。基于评述权利要求1不具备创造性的理由，从属权利要求2、3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4至21是对其中R1A、R2A、R3A、R5A的进一步限定，对比文件1公开的具体化合物β-D-CL相应的R1A为氢、R2A为氢、R3A为羟基、R5A为氢；对于R1A为氢，即相应的取代基为羟基，而含有羟基的药物分子通常通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来使其在体内释放具有活性的原药，碳酸酯和磷酸酯形式对于本领域技术人员而言是含有羟基的药物分子所通常采用的结构修饰类型，根据具体的化合物结构选择并确定适合的磷酸酯结构对于本领域技术人员而言是容易实现的；对于R2A，对比文件1（权利要求27）公开了通式（XVII-a）、（XVII-b）的每个X4和X5独立地为卤素(F、Cl、Br或I)，即对比文件1公开了相应的取代基为卤素取代的甲基，则本领域技术人员容易想到R2A可为氯取代的C1-6烷基，因此当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求4至21不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求22至24是对R1A的进一步限定，对比文件1公开的具体化合物β-D-CL相应的R1A为氢，基于评述从属权利要求4至21不具备创造性的理由，碳酸酯形式对于本领域技术人员而言是含有羟基的药物分子的通常采用的结构修饰类型，R39A为未取代C1-8烷基也属于通常采用的碳酸酯形式，因此从属权利要求22至24不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求25至36是对取代基R2A、R5A、R3A的进一步限定，对比文件1公开的具体化合物β-D-CL相应的R2A为氢、R3A为羟基、R5A为氢；对于R2A，基于评述权利要求1不具备创造性的理由，对比文件1给出了权利要求1中R2A选自未取代的C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷基-S-C1-6烷基的技术启示，并且对比文件1公开了相应的取代基为卤素取代的甲基，则本领域技术人员容易想到R2A可为氯取代的C1-6烷基；对于R3A的羟基，基于评述从属权利要求22至24创造性的理由，本领域技术人员容易想到采用碳酸酯形式对该含有羟基的药物分子进行结构修饰，未取代C1-8烷基也属于通常采用的碳酸酯形式，因此本领域技术人员有动机选择通式化合物中的可选取代基以获得具有相应作用活性的类似化合物，因此当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求25至36不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求37至44是对所述式(I)的化合物的限定，其中所述式(I)的化合物均是基于在前的取代基获得的化合物，基于评述在前权利要求不具备创造性的理由，从属权利要求37至44中所限定的化合物也均不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为，本申请说明书中实施例114-117进行了副流感病毒-3(PIV-3) RT-PCR检测、副流感病毒-3(PIV-3)增强型绿色荧光蛋白(eGFP)检测、副流感病毒-3(PIV-3)噬斑检测和人偏肺病毒(hMPV)TCID50检测，其中‘A’指EC50<><>
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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