发明创造名称：有机化合物
外观设计名称：
决定号：187781
决定日：2019-08-16
委内编号：1F288065
优先权日：2007-12-06
申请（专利）号：201410545499.4
申请日：2008-12-06
复审请求人：细胞内治疗公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：范鑫鑫
合议组组长：姚云
参审员：郝小燕
国际分类号：C07D487/14,A61K31/519,A61P25/16,A61P25/14,A61P25/28,A61P25/24,A61P25/18,A61P25/22,A61P25/20,A61P25/30,A61P9/00,A61P9/12,A61P15/00,A61P11/06,A61P11/00,A61P11/02,A61P37/08,A61P37/00,A61P29/00,A61P15/12,A61P15/06,A61P15/08,A61P19/10,A61P25/00,A61P13/08,A61P35/00,A61P5/14,A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：一项发明所请求保护的药物组合物与现有技术公开的药物组合物的区别仅在于活性化合物不同，而对于活性化合物而言，二者结构接近，活性相同，具有相同的主要结构单元，区别仅在于取代基团有所不同，如果现有技术存在进行上述取代基团改变的技术启示，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201410545499.4，发明名称为“有机化合物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为细胞内治疗公司（下称复审请求人，于2016年10月17日由“武田药品工业株式会社”变更而来），申请日为2008年12月06日，优先权日为2007年12月06日。本申请是PCT发明专利申请200880126236.2的分案申请，分案申请递交日为2014年10月15日，公开日为2015年02月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月11日以权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本申请。驳回决定所依据的审查文本为：分案申请递交日2014年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-55页，于2015年05月05日提交的权利要求第1项（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1.药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的下式化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮 ，以及药学上可接受的稀释剂或载体”。
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（WO2006/133261A2，公开日为2006年12月14日）第[0064]段和实施例12公开的药物组合物的区别在于：药物组合物中的活性化合物结构略有不同。权利要求1实际解决的技术问题为：提供更多含有PDE1活性的环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮类化合物作为药物组合物用于临床。对比文件1给出了对化合物结构改造的启示，而药物组合物的制备又是本领域的常规手段，因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）对申请人的如下意见：本领域技术人员没有动机在对比文件1实施例12化合物吡啶基环的6-位上引入氟；补充的有关代谢稳定性的实验数据是对说明书中公开的内容的补强，应予以考虑并在创造性判断时予以参考。驳回决定认为：首先，对比文件1已明确公开吡啶基可以被卤素取代，而氟又是本领域常见的卤素取代基，故本领域技术人员有动机进行基团替换；其次，补交的实验数据并非对说明书中公开内容的补强，其试图证明的是原申请文件没有记载的效果。
申请人细胞内治疗公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年12月25日向国家知识产权局提出复审请求，但未提交修改文件。复审请求人认为：1）就结构的改进而言，首先，现有技术中并无动机使得本领域技术人员选择对比文件1的实施例12化合物作为先导化合物，其次，对比文件1的示例化合物中，该位置均未被取代，本领域技术人员并无法预期在该位置引入如此电负性大的元素时不会损害其抑制活性。2）补充实验数据足以表明权利要求1请求保护的技术方案具有预料不到的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年01月10日依法受理了该复审请求，并将本申请转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本申请进行审理。
合议组于2018年09月27日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于：药物组合物中的活性化合物结构略有不同。权利要求1实际解决的技术问题是提供更多的具有PDE1B抑制活性的药物组合物。对比文件1给出了基团取代的技术启示，因此，权利要求1不具备创造性。
复审请求人未在复审通知书指定的期限内答复，该复审请求视为撤回，合议组与2019年01月23日向复审请求人发出复审案件结案通知书。
复审请求人于2019年04月08日提交了复审程序恢复权利请求书和意见陈述书，但未提交修改文件。复审请求人坚持提出复审请求时的意见，并补充说明如下信息：（1）就结构改进而言，首先，从对比文件1整体公开的信息而言，其并未体现出苯环上的R10取代基选择吡啶基是其优选的方案，故本领域技术人员不会以实施例12化合物作为先导化合物进行结构修饰；进一步的，鉴于对比文件1所制备的所有化合物在对应于R10基团上均是未取代的，故也不会给出在R10（例如：实施例12的吡啶基）上进一步取代的技术启示。其次，在没有构效关系的指引下，取代基的引入对药效的影响无法预料，在此基础上，本领域技术人员不会轻易地进行结构改进，提供的附件1（《药物化学》，孙常晟，中国医药科技出版社，1996年，第155页）和附件2（《药物化学总论》，郭宗儒，中国医药科技出版社，1994年11月第1版，第88页）足以佐证该观点。再次，附件3（Yan Xia等，《J．Med．chem．》，第40卷，第26期，第4372-4377页，公开日为1997年）公开的信息表明，具有相同母核结构的化合物，在吡唑环上C-3苄基和N-2甲基二取代，对于PDE1和PDE5的功效和选择性给出最好结果。故本领域技术人员不会在右侧环的N2位置上增加大体积取代基，并对其进行进一步取代。（2）就技术效果而言，本申请公开的信息足以合理的确定实施例14化合物的IC50值具有“小于25nM”的较低水平。补交实验数据也证明了本申请权利要求1的化合物具有更好的代谢稳定性，导致更好的半衰期和疗效。
经审查，国家知识产权局于2019年06月26日向复审请求人发出恢复权利请求审批通知书，同意恢复权利。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未提交修改文件。本复审请求审查决定所针对的审查文本同驳回文本，即：复审请求人于分案申请递交日2014年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-55页，于2015年05月05日提交的权利要求第1项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
一项发明所请求保护的药物组合物与现有技术公开的药物组合物的区别仅在于活性化合物不同，而对于活性化合物而言，二者结构接近，活性相同，具有相同的主要结构单元，区别仅在于取代基团有所不同，如果现有技术存在进行上述取代基团改变的技术启示，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护“药物组合物，其包含游离或药学上可接受的盐形式的下式化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮 ，以及药学上可接受的稀释剂或载体”。
对比文件1公开了包含可药用稀释剂或载体与本发明化合物的药物组合物，以及涵盖在本发明化合物范围内的具体化合物（6aR,9aS）-5,6a,7,8,9a-六氢-5-甲基-3-（苯基氨基）-2-2（4-吡啶-2-基）-苄基-换戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮（参见本申请说明书第28页第[0064]段和第43页实施例12）。
权利要求1请求保护的药物组合物与对比文件1公开的上述内容相比，区别仅在于药物组合物中的活性化合物结构略有不同，权利要求1中化合物的吡啶环被一个氟原子取代，对比文件1中化合物的吡啶环没有被取代。
为确定区别特征所能达到的技术效果，合议组考察了本申请和对比文件1的相关信息。
本申请的目的是提供一种抑制PDE1活性，尤其是PDE1B活性的化合物，为此，其提供了包含本发明化合物例如式Q、I，例如1.1-1.56或 1.57-1.87或式(X)化合物以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物（参见本申请说明书第3页第3段，第42页最后1段至第43页第1段）。说明书实施例1-14记载了具体化合物的合成方法，其中实施例14即为权利要求1中所涉及化合物的合成方法。实施例15记载了使用IMAP磷酸二酯酶测定试剂盒体外测试PDE1B抑制活性实验，结果如下：本发明化合物通常具有小于1μM的IC50值，例如式1.54和1.55化合物通常具有小于250nM的IC50值（参见本申请说明书第54页第5段）；式1.54和1.55化合物为几十个具体化合物，经核查，其中式1.54和1.55中第一个化合物均为权利要求1中所涉及的化合物，而式1.54和1.55化合物中同样包括了对比文件1中的实施例12（参见本申请说明书第13-18页，尤其是说明书第13页式1.54的第一个化合物、说明书第15页第4行左侧化合物、说明书第16页式1.55的第一个化合物，第18页第1行右侧化合物）。实施例16记载了PDE1抑制剂对雌性大鼠性反应的影响实验，结果如下：接受0.1mg本发明化合物的预先给予雌激素的雌性大鼠的LQ通常与接受孕酮的预先给予雌激素的大鼠的LQ（LQ＝脊柱前凸数/10登骑(mounts)x100，来定量脊柱前凸反应）相似，并高于接受溶媒（对照组）的预先给予雌激素的大鼠的 LQ（参见说明书第55页第1-2段）。
对比文件1的目的同样是提供一种具有选择性抑制PDE1活性，尤其是抑制PDE1B活性的化合物（参见说明书第3页第[0006]段）。对比文件1实施例1-23记载了具体化合物的制备方法（说明书第29页至第[0069]段至第50页第[0112]段），实施例24记载了使用IMAP磷酸二酯酶测定试剂盒体外测试PDE1B抑制活性实验，其与本申请的测试方法完全相同，结果表明实施例1-14的化合物对于PDE1B的IC50值低于1μM，通常低于10nM（说明书第52页第[0119]段）。
由上述载明的信息可知，在相同的活性测试方法下，本申请权利要求1所涉及化合物对于PDE1B具有小于250nM的IC50值，对比文件1实施例12化合物对于PDE1B的IC50值低于10nM。由于本申请和对比文件1均未记载具体化合物的活性数据，因此，无法确定包含本申请实施例14的权利要求1请求保护的药物组合物相对于包含对比文件1实施例12的药物组合物是否取得更高的抑制活性。
复审请求人认为：本申请的说明书第[0088]段（说明书第18页倒数第3段）载明包括实施例14在内的1.56化合物在实施例15的试验中甚至更优选具有小于25nM的 IC50值；说明书第[0135]-[0136]段（说明书第23-24页）载明特定结构的化合物“当X是未取代的亚甲基，Y是亚苯基或亚杂芳基，且Z是芳基、杂芳基、卤代烷基或环烷基时，则Z被至少一个卤素(例如氟、氯、溴)或烷基(例如甲基、乙基)基团取代”在实施例15的试验中具有……优选小于25nM的IC50值，上述化合物中均包括实施例14，且在之后特别优选的三个化合物中就包括实施例14，所以本领域技术人员可以合理的确定，实施例14的化合物具有小于25 nM的IC50值。
对此，合议组核查了本申请的相关信息，在复审请求人所提及的上述段落中，对于效果的描述分别为“1.56前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的（例如PDE1-介导的、尤其PDE1B-介导的）cGMP的水解，例如在如实施例15中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定中其具有小于1μM、优选小于200nM、更优选小于100nM、更优选小于50nM、甚至更优选小于25nM的IC50”；“1.87前述任何一式，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的（例如PDE1-介导的，尤其PDE1B-介导的）cGMP的水解，例如在如实施例15中所述的固定金属亲和粒子试剂PDE测定中其具有小于1μM、优选小于25nM的IC50”。首先，在式1.56中同样涵盖了对比文件1实施例12的化合物，当在列举的化合物同时包括本申请所涉及的化合物以及用以对比的对比文件1公开的化合物时，无从确认二者活性的高低；其次，上述两段对于效果的描述，均给出了多个活性效果的范围值，本领域技术人员也无从获知其中所涵盖的实施例14应当在哪个活性范围值中；再次，即便认为本申请实施例14应合理的确定为25nM的IC50，鉴于同样的分析逻辑，对比文件1对涵盖实施例12的化合物表达为“实施例1-14的化合物对于PDE1B的IC50值低于1μM，通常低于10nM”，亦即表明其优选的实施例1-14的活性通常应低于10nM，由此仍然无法将二者的PDE1B抑制活性进行比较，当然也就无法确定包含本申请实施例14的权利要求1请求保护的药物组合物相对于包含对比文件1实施例12的药物组合物是否取得更高的抑制活性。
复审请求人在实审阶段答复第一次审查意见通知书、提出复审请求、答复复审通知书时提交或提及相同的补充实验数据，试图说明本申请的实施例14化合物相对于对比文件1的实施例12化合物具有预料不到的技术效果。所提交的补充实验数据包括：1）采用本申请实施例15中所述的方法测定本申请权利要求1中的化合物（本申请的实施例14化合物）和对比文件1的实施例12化合物的体外PDE1B抑制活性数据，结果显示：本申请实施例14化合物的IC50值为58 /-4.6pM（N=3），对比文件1实施例12化合物的IC50值为105 /-10.9pM（N=38）；2）提交的附件1显示本申请的权利要求1中的化合物相对于对比文件1实施例12化合物具有更高的代谢稳定性以及显著减弱小鼠的僵住行为。
在上述补充实验数据的基础上，复审请求人认为：补充实验数据1）足以证明本申请权利要求1中化合物具有更高的PDE1B抑制活性，尽管具体的试验数值未记载在原申请文件中，但，一方面，原申请文件中已载明化合物的活性数值范围且补充实验数据涵盖在该数值范围内；另一方面，从实验设计中所采用的测试化合物的梯度浓度均足以佐证后补交实验数据所证明的相关信息已载明于原申请文件中。补充实验数据2）同样足以说明本申请权利要求1中化合物具有预料不到的技术效果。
对此，合议组认为：在目前的审查实践中，对于补充实验数据均应当予以考虑，但其是否能具有证明力，是否能用以证明本申请请求保护的技术方案相对于对比文件是否取得了预料不到的技术效果，则需判断补充实验数据所证明的技术效果是否能从本申请公开的信息中得到。就复审请求人提交的补充实验数据1）而言，首先，基于原申请文件载明的活性数值范围（小于250nM，优选小于25nM），本领域技术人员无法确定涵盖在测试化合物范围内的每一个化合物的具体抑制活性大小，更无法确定其中的某个化合物的活性能与250 nM /25nM相差近4/3个数量级；进一步的，本领域技术人员也无法确定同样涵盖在式1.56化合物范围内的本申请实施例14化合物与对比文件1实施例12化合物存在如此大的活性差异。其次，0.0037nM至80,000nM范围代表的是测量荧光偏振Δmp时的所取药物浓度，以该点值经软件拟合来估算IC50值，故0.0037nM至80,000nM范围与化合物的IC50值之间仅是单位相同（nM），但代表的含义并不相同，也没有必然联系，在0.0037nM至80,000nM浓度范围内取值测量荧光偏振是为了采点作图，并不等同于IC50值在0.0037nM至80,000nM间，故据此也无法确认本申请实施例14的所能达到的具体抑制活性，并据此确认其与对比文件1实施例12的活性差异。可见，补充实验数据1）所证明的本申请实施例14所能达到的抑制活性程度在原申请文件中并未记载，故其不能作为判断权利要求1技术方案是否具备创造性的依据。就复审请求人提交的补充实验数据2）而言，其实验方案及效果既未记载在本申请说明书中，也不属于在本申请的申请日之前完成的现有技术，在创造性判断中，如果将这些原申请文件并未记载的信息考虑进来，将会增加原申请文件中不存在的信息，有违先申请原则，由此，补交实验数据2）也不能作为判断权利要求1技术方案具备创造性的依据。
基于上述分析可见，复审请求人提交的补充实验数据也不能证明权利要求1请求保护的药物组合物相较于对比文件1公开的药物组合物具有更好的效果。因而，本申请权利要求1实际解决的技术问题是提供更多的具有PDE1B抑制活性的药物组合物。
对于上述区别特征，对比文件1还公开了一类对磷酸二酯酶1（PDE1）尤其是PDE1B具有选择性抑制活性的式I化合物（参见说明书第3-5页第[0007]-[0008]段），中R5可以为式A：，其中，X，Y和Z可以为C，R10可以为杂芳基，具体可以是吡啶基，例如吡啶-2-基（参见说明书第4页第12-22行），并且公开了杂芳基可以任选被卤素取代（参见说明书第12页最后1段）。
复审请求人认为：首先，对比文件1整体公开的信息并未体现出苯环上的R10取代基选择吡啶基是其优选的方案，当然更不会在此基础上进一步取代；其次，附件1和附件2表明结构的改进对于药效的影响无法预期，且基于附件3的教导，本领域技术人员不会在右侧环的N2位置上增加大体积取代基，并对其进行进一步取代。故现有技术整体并未给出基团替换的技术启示以使得本领域技术人员获得权利要求1请求保护的化合物。
对此，合议组认为：首先，对比文件1制备了实施例12化合物并对其效果进行了测试，则足以表明其应当是对比文件1中较为优选的化合物，故本领域技术人员可以将其作为结构改进的起点。在此基础上，尽管对比文件1公开的式I中包含了宽泛的基团定义并定义了不同层次的化合物，但对比文件1并未教导何种形式的结构修饰会使得化合物的活性丧失，且对比文件1已给出明确的基团替换的种类，在无相反技术教导的基础上，本领域技术人员有动机对对比文件1的实施例12化合物进行进一步的结构修饰。其次，取代基对于活性有无的影响通常取决于其母体结构，附件1所涉及的化合物为磺胺类抗菌剂，附件2仅能证明含卤素的芳烃以及含卤素的硝基芳烃属于亲电子基团，在病原体（微生物或癌细胞）的化学治疗药物可能是毒性基团。但鉴于附件1-2与本申请的母体结构和技术领域差距巨大，故不足以对本领域技术人员产生相反教导。附件3尽管是研究了相同母环结构的化合物，但附件3中研究的基团种类较少，且研究的是该类化合物相应于PDE1和PDE5的功效和选择性，而对比文件1则是在附件3后的进一步研究，二者时隔九年多，并着重于PDE1B的抑制活性，而结构上也关注N2位置上增加大体积取代基的研究，故对比文件1相应于附件3而言，更合适作为最新的研究成果予以参考并在此基础上进行进一步的结构改进，可见，附件3的早期研究同样不能给出相反的技术教导，综上，复审请求人的意见不能成立。
如上所述，在对比文件1已明确给出吡啶-2-基可以被卤素取代的技术启示的基础上，为了获得更多替代的PDE1B抑制剂，本领域技术人员容易想到用一个或多个卤素在对比文件1实施例12化合物的吡啶环上取代，而氟是本领域常用的卤素取代基，将化合物制备为其盐的形式也是本领域的常规技术手段，因而，在对比文件1的基础上结合本领域常用技术手段得到权利要求1请求保护的药物组合物是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
鉴于复审请求人的意见在对权利要求1创造性的评述中均予以考虑，故再次不再赘述。
根据上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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