发明创造名称：双极性反式类胡萝卜素作为预治疗及其在周围血管疾病的治疗中的应用
外观设计名称：
决定号：187219
决定日：2019-08-16
委内编号：1F237303
优先权日：2007-04-13
申请（专利）号：200880015671.8
申请日：2008-04-11
复审请求人：扩散药品有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘鹏
合议组组长：盛倩
参审员：张婷
国际分类号：C07C57/00，C07C51/00，C11B3/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术中存在将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并且解决相同的技术问题的技术启示，则请求保护的技术方案是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为200880015671.8，名称为“双极性反式类胡萝卜素作为预治疗及其在周围血管疾病的治疗中的应用”的发明专利申请。申请人为扩散药品有限公司。本申请的申请日为2008年04月11日，优先权日为2007年04月13日，公开日为2010年03月31日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年07月27日发出驳回决定，以权利要求1-31不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2009年11月11日本申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文文本的说明书第1-155段（即第1-19页）、说明书摘要，2017年03月28日提交的权利要求第1-31项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 反式类胡萝卜素在制备用于治疗患有周围血管疾病的哺乳动物的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
2. 如权利要求1所述的应用，其中，所述周围血管疾病是周围动脉疾病。
3. 如权利要求1所述的应用，其中，所述哺乳动物是人，并且所述人的踝/臂指数小于1。
4. 如权利要求1所述的应用，其中，所述哺乳动物是人，并且所述人的踝/臂指数小于0.6。
5. 反式类胡萝卜素在制备用于减少具有动脉粥样硬化斑块的哺乳动物的动脉粥样硬化斑块形成的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
6. 反式类胡萝卜素在制备用于预防或降低处于缺血事件风险之下的哺乳动物因缺血事件而造成的损害的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
7. 如权利要求6所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物不具有缺血相关的症状。
8. 如权利要求6所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是颈动脉阻塞的哺乳动物。
9. 如权利要求6所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是处于中风风险之下的哺乳动物。
10. 如权利要求6所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是处于形成栓塞或血凝块风险之下的哺乳动物。
11. 如权利要求6所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是处于显著失血风险之下的哺乳动物。
12. 如权利要求6所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是具有狭窄动脉的哺乳动物。
13. 反式类胡萝卜素在制备用于治疗患有心绞痛的哺乳动物的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
14. 反式类胡萝卜素在制备用于治疗患有缺血性骨坏死或腹膜缺血的哺乳动物的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
15. 反式类胡萝卜素在制备用于治疗患有慢性眼病、黄斑变性或糖尿病性视网膜病的哺乳动物的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
16. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述组合物用于静脉施用。
17. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述组合物用于肌内施用、口服、肺部施用或经皮施用。
18. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，所述药物还包含氧气。
19. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述环糊精是α-环糊精。
20. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述环糊精是β-环糊精。
21. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述环糊精是2-羟丙基-β-环糊精。
22. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述环糊精是γ-环糊精。
23. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述环糊精是2-羟丙基-γ-环糊精。
24. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述药物包含0.1mg/kg～3.5mg/kg的量的反式类胡萝卜素。
25. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，进一步包括甘露醇。
26. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，进一步包括盐水。
27. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，进一步包括调节pH的化合物。
28. 如权利要求27所述的应用，其中，所述调节pH的化合物选自由缓冲剂组成的组。
29. 如权利要求28所述的应用，其中，所述缓冲剂为碳酸氢盐或甘氨酸。
30. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述组合物被冻干或结晶。
31. 如权利要求1、5、6、13、14或15所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。”
驳回决定认为：权利要求1、5、6、13、14、15的技术方案分别与对比文件2（CN1671643A，公开日为2005年09月21日）相比，区别在于采用“包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式”及限定所治疗疾病的具体类型，发明实际解决的技术问题是提供一种反式藏花酸钠的增溶方法。对于上述区别中的与环糊精组合，对比文件1（CN1708480A，公开日为2005年12月14日）中给出了使用环糊精增加类胡萝卜素水溶性的明示。对于上述区别中的具体疾病，对比文件2还公开双极性反式类胡萝卜素盐亦能清除由氧产生的自由基（参见说明书第17页第3-4段），而权利要求1、5、6、13、14、15中所限定的具体疾病均是与上述三种机理相关的疾病。因此，本领域技术人员有动机结合对比文件2和对比文件1的技术方案得到权利要求1、5、6、13、14、15的技术方案，所述技术方案是显而易见的，也未证明取得了预料不到的技术效果。因此，权利要求1、5、6、13、14、15不具备突出的实质性特点，不符合专利法第22条第3款关于创造性的规定。从属权利要求2-4、7-12、16-31的附加技术特征或者已被对比文件1、2公开，或者是本领域的常规技术手段，当它们引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2-4、7-12、16-31也都不具备创造性。
申请人扩散药品有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月13日向国家知识产权局提出了复审请求，但未对申请文件进行修改。复审请求人认为本申请权利要求1-31具备创造性的理由主要如下：1）对比文件2并没有公开TSC治疗周围血管疾病(PVD)，也没有公开施用TSC降低粥样硬化斑块的形成，预防或降低缺血事件引发的损伤，治疗缺血性骨坏死或腹膜缺血疾病，或治疗慢性眼部疾病，黄斑变性或糖尿病视网膜病变。对比文件1治疗PVD、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤是以减少血流中活性氧种类(ROS)化合物的形式实现的，本领域技术人员基于对比文件1的教导不能得到关于治疗任何一种所述疾病需要增加氧扩散率的任何教导。TSC并没有在对比文件1所列举的众多化合物中被提及，没有理由预期TSC如对比文件1中所述的能够显示出ROS清道夫特性。本发明中所用的反式藏花酸钠是用来治疗氧缺乏，以使得更多氧气分子(O2)进入缺氧组织，这与对比文件1的应用是相反的。2）水溶性化合物TSC与环糊精的组合并不能预期能够增加TSC自身的溶解度，因为其并不落入本领域中环糊精的通常用途。TSC在碱性溶液中的溶解度高于在水中的溶解度，不能说明在水中溶解度本身就不高。TSC在双极性反式类胡萝卜素化合物中溶解度很高，是可溶性的，不需要用环糊精来增溶。现有技术中也没有任何启示表明用环糊精可以达到如在碱性溶液中得到的增溶效果，即使本领域技术人员有动机进一步增加TSC的溶解度，也会选择使用碱性溶液而不是环糊精。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，1）对比文件2明确指出反式藏花酸盐（TSC）用于治疗缺氧、缺血为特征的多种疾病（参见说明书第14-17页），其中提到了氧疗即与氧气联用，并实际合成了反式藏花酸钠。对比文件2同样提到了双极性反式类胡萝卜素能清除由氧产生的自由基（参见说明书第17页第11行），即这两种机理均可以在疾病治疗中发挥作用。所以，虽然对比文件1的技术方案是以双极性反式胡萝卜素清除氧自由基，其对双极性反式胡萝卜素的增溶结合到对比文件2中并无障碍。同时，本申请仅有的两个实施例中TSC引起TCOM读数增加和灶性脑缺血模型中的由反式藏花酸钠诱导的缺血耐受性，前者是验证对比文件2中已知的增加氧“扩散能力”，后者证实在缺血条件下反式藏花酸钠导致脑梗塞体积降低，对比文件2说明书第16页第1段也明确提出了其化合物可用于治疗脑缺血、卒中，因此本申请对于机理并未提出不同于对比文件2的内容。驳回决定引用对比文件1仅是评述其给出了可选自TSC的类胡萝卜素化合物与环糊精组合增溶的启示，并不是使用其评述本申请的治疗机理，因此复审请求人关于对比文件1与本申请治疗机理不同的论述对创造性评判没有贡献。2)环糊精由于其独特的内疏水外亲水的结构可以用于增溶脂溶性物质的水溶性，是本领域的公知常识，对比文件1中已经给出了类胡萝卜素组合环糊精的明示，其类胡萝卜素的疏水部分为长碳链，与反式藏花酸钠相同。同时，对于反式藏花酸钠的溶解性，对比文件2公开了（参见说明书第8页第2段、第9页第3段）：虽然TSC能够溶解在水中(自来水、蒸馏水或去离子水)，但是这种溶液只有在其pH调节为碱性时才稳定。与普通的水相比，TSC更易溶于去离子水(几乎没有Na 离子)中，例如TSC等BTCS可以溶解在仅稍做去离子化处理的水中，但如果在这一溶液中加入完全去离子的水，TSC就会析出来，BTCS可以溶解在仅稍做去离子化处理的水中，但是如果溶液的pH未调节到略呈碱性，则再加入去离子水就会导致 BTCS的析出；用这种方法制备的TSC可溶于水(用极稀的碳酸钠溶液调节水的pH 至8.0)，室温下溶解度大于10毫克/毫升。可见，尽管反式藏花酸钠在水中具有一定的溶解度，但绝对溶解度并不高，并且溶解还需要苛刻的碱性条件等，因此，本领域技术人员为了将反式藏花酸钠制备药物，是有动机使用对比文件1提供的方法，以环糊精包合其疏水性的骨架以增加其溶解度的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年09月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求6与对比文件2相比，区别在于权利要求6限定了反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠和环糊精的组合物的形式，实际解决的技术问题是提供反式藏花酸钠的增溶组合物。对比文件1明确公开了环糊精可以用于增加用于肠胃外注射类胡萝卜素结构类似物的水溶性。本领域技术人员容易想到通过本领域的常规技术手段将环糊精与反式藏花酸钠制成组合物使用。本申请的说明书并未记载任何能够证明反式藏花酸钠与环糊精的组合物取得了预料不到技术效果的实验数据。综上，权利要求6不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求5、14、15（部分）与对比文件2的区别特征在于：1）限定了反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠和环糊精的组合物的形式；2）限定了不同的疾病或适应症，实际解决的技术问题是提供反式藏花酸钠的增溶组合物并扩展其适应症。对于区别特征2），对比文件2明确启示了反式藏花酸钠可以用于治疗具有低氧（缺氧）特征的动脉硬化、其它形式的缺血和糖尿病视网膜病，本领域技术人员容易想到将反式藏花酸钠用于治疗权利要求5、14、15（部分）限定的上述疾病或适应症，如上所述，区别特征1）也是本领域技术人员容易想到的。综上，权利要求5、14、15（部分）不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求1、13、15（部分）与对比文件2的区别特征在于：1）限定了反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠和环糊精的组合物的形式；2）限定了不同的疾病或适应症，实际解决的技术问题是提供反式藏花酸钠的增溶组合物并扩展其适应症。对于区别特征2），对比文件2还公开了双极性反式类胡萝卜素盐亦能清除由氧产生的自由基。对比文件1启示了类胡萝卜素的结构类似物通过抑制自由基的机理治疗与年龄相关的黄斑变性(ARMD)，外周血管疾病，慢性稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛等，因此本领域技术人员有动机将反式藏花酸钠用于治疗权利要求1、13、15（部分）限定的上述疾病或适应症，如上所述，区别特征1）也是本领域技术人员容易想到的。综上，权利要求1、13、15（部分）不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-4、7-12、16-31的附加技术特征或者已被对比文件1、2公开，或者是本领域的常规技术手段，因此也都不具备创造性。
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：1）对比文件2已经明确公开了反式藏花酸钠能够治疗缺血，也启示了反式藏花酸钠可以用于治疗具有低氧（缺氧）特征的动脉硬化、其它形式的缺血和糖尿病视网膜病，本领域技术人员容易想到将反式藏花酸钠用于权利要求5、6、14、15（部分）限定的疾病的治疗用途。对比文件2还启示了反式藏花酸钠能清除由氧产生的自由基，同时对比文件1启示了类胡萝卜素的结构类似物通过抑制自由基的机理治疗与年龄相关的黄斑变性(ARMD)，外周血管疾病，慢性稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛等。本领域技术人员容易想到将反式藏花酸钠用于治疗权利要求1、13、15（部分）限定的上述疾病或适应症。本申请实施例1、2记载的治疗效果是本领域技术人员根据现有技术能够合理预期的。这两个实施例仅记载了静脉注射反式藏花酸钠，并未明确记载所述反式藏花酸钠是与环糊精的组合物形式。综上，本申请并未记载任何能够证明反式藏花酸钠与环糊精的组合物在治疗权利要求1、5、6、13-15请求保护的疾病时取得了预料不到的技术效果的实验数据。2）根据对比文件2公开的内容，反式藏花酸钠需要在pH值为8.0以及仅稍做去离子化处理的水中才能稳定的实现室温下溶解度大于10毫克/毫升。根据《中华人民共和国药典》的记载，本申请中反式藏花酸钠在特定条件下溶解度大于10毫克/毫升，相当于1g溶质能在不到100ml中溶解，属于“略溶”。本领域技术人员在制备药物时面对进一步提高溶解度的需求时，容易想到寻求本领域常用的其他提高疏水性物质溶解度的方法，例如使用环糊精增溶，而非复审请求人所述的没有该动机。综上，复审请求人的意见不能证明权利要求1-31具备创造性。
复审请求人于2019年01月15日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页，8项），所作修改为：删除原权利要求1-5以及13-31，并修改剩余权利要求的编号和引用关系，添加新的从属权利要求8。复审请求人陈述的本申请权利要求1-8具备创造性的理由主要如下：1）合议组没有就“治疗缺血通常可以实现预防或降低处于缺血事件风险之下的哺乳动物因缺血事件而造成的损害”这一断言给出任何事实依据加以佐证。本发明相对于对比文件2的区别技术特征不仅在于新的权利要求1的反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠和环糊精的组合物的形式，还在于其是制备用于预防或降低处于缺血事件风险之下的哺乳动物因缺血事件而造成的损害的药物中的应用。2）本发明所取得的技术效果为预防性地施用TSC并直接降低缺氧(缺血)事件导致的对组织的损害，而非一般意义上的预防缺氧(缺血)事件的发生或降低其发生概率。实施例2证明了预防性地施用TSC降低了缺血事件发生后所造成的损伤，因此本发明取得了预料不到的技术效果。3）环糊精被用来增加一些水溶性不良的药物在水中的溶解度和溶解速度。合议组不能认为本申请中TSC 环糊精这一优选实施方案不能达到相似的甚至是更好的上述技术效果。
复审请求人答复复审通知书时新修改的权利要求如下：
“1. 反式类胡萝卜素在制备用于预防或降低处于缺血事件风险之下的哺乳动物因缺血事件而造成的损害的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式。
2. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物不具有缺血相关的症状。
3. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是颈动脉阻塞的哺乳动物。
4. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是处于中风风险之下的哺乳动物。
5. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是处于形成栓塞或血凝块风险之下的哺乳动物。
6. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是处于显著失血风险之下的哺乳动物。
7. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物是具有狭窄动脉的哺乳动物。
8. 如权利要求1所述的应用，其中所述缺血事件选自心绞痛或灶性脑缺血。”
合议组于2019年04月18日向复审请求人发出第二次复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别在于：1）权利要求1限定了反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠和环糊精的组合物的形式；2）权利要求1限定了不同的疾病或适应症，实际解决的技术问题是提供反式藏花酸钠的增溶组合物并扩展其适应症。对于区别特征1），对比文件1明确公开了环糊精可以用于增加用于肠胃外注射类胡萝卜素结构类似物的水溶性。反式藏花酸钠属于对比文件1所述的类胡萝卜素结构类似物，本领域技术人员容易想到通过本领域的常规技术手段将环糊精与反式藏花酸钠制成组合物使用。本申请的说明书并未记载任何能够证明反式藏花酸钠与环糊精的组合物取得了预料不到技术效果的实验数据。对于区别特征2），对比文件2从机理上公开了反式藏花酸盐（TSC）能提高氧通过水溶液的扩散率，可以促进氧的利用。反式藏花酸钠是反式藏花酸盐的常用盐形式，本领域技术人员容易想到将扩展其应用，将其用于预防或降低可能的缺氧、缺血导致的损害，其技术效果也是本领域技术人员能够合理预期的。综上，本申请权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。从属权利要求2-8的附加技术特征均未导致所能预防或降低的适应症的不同，因此也都不具备创造性。
对于复审请求人陈述的本申请权利要求1-8具备创造性的理由中仍然不能被合议组认可的部分，合议组认为：1）已知反式藏花酸钠能够治疗缺血及其促进氧的利用的机理，本领域技术人员容易想到促进氧的利用这样的机理使该物质既可以预防缺氧（缺血)事件的发生，也能通过预防性给药在缺氧（缺血)事件发生后预防或降低缺氧（缺血)造成的损害，其技术效果是本领域技术人员能够合理预期的。本申请并未记载任何能够证明权利要求1请求保护的反式藏花酸钠与环糊精的组合物在用于其限定的疾病时取得了预料不到的技术效果的实验数据。2）对比文件1已经公开了环糊精(例如(β-环糊精)可以具体用于增加用于肠胃外注射类胡萝卜素结构类似物的水溶性，本领域技术人员能够合理预期反式藏花酸钠与环糊精的组合物能够取得相似的技术效果，同时，本申请未能证明该组合取得了更好的技术效果。综上，复审请求人的意见不具备说服力，权利要求1-8不具备创造性。
复审请求人于2019年08月05日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页，8项），其中对权利要求所作的修改为：将权利要求1中的“所述反式类胡萝卜素为包含反式藏花酸钠(TSC)和环糊精的组合物的形式”修改为“所述反式类胡萝卜素为反式藏花酸钠(TSC)”，将“哺乳动物”修改为“哺乳动物或人”，并对从属权利要求2-8做了适应性修改。复审请求人陈述的本申请权利要求1-8具备创造性的理由主要如下：1）依据引用的附件1中有关tPA不能用来预防中风的内容，强调治疗性的用途和预防性的用途的机理不可相互预测。2）对比文件2中关于TSC的促进氧的利用的机理是在对比文件2将TSC用于治疗用途的背景下的推测，也即在血液中大量存在时TSC起到了在相对较短的时间内实时促进氧利用的作用机理。对比文件2中的针对TSC的治疗性施用时的机理不能用来合理推测TSC的预防性施用仍然会通过相同的机理作用于机体，并因此无法推测预防性施用TSC是否会有任何效果。3）本申请的实施例2证明了即使在施用TSC长时间后TSC在血液中的存在和作用均可忽略不计时TSC的预防性施用仍然提供降低缺血事件发生后所造成的损伤的益处。本发明所记载的数据恰恰证明，在施用BTSC长时间后BTSC对于机体组织的有益效果体现在后续发生的缺血事件后。复审请求人提供的附件具体如下：
附件1：Managing Acute Ischemic Stroke:IV TPA，American Academy of Neurology，英文，复印件共1份2页。
复审请求人答复第二次复审通知书时新修改的权利要求如下：
“1. 反式类胡萝卜素在制备用于预防或降低处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人因缺血事件而造成的损害的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为反式藏花酸钠(TSC)。
2. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人不具有缺血相关的症状。
3. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人是颈动脉阻塞的哺乳动物或人。
4. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人是处于中风风险之下的哺乳动物或人。
5. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人是处于形成栓塞或血凝块风险之下的哺乳动物或人。
6. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人是处于显著失血风险之下的哺乳动物或人。
7. 如权利要求1所述的应用，其中，所述处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人是具有狭窄动脉的哺乳动物或人。
8. 如权利要求1所述的应用，其中所述缺血事件选自心绞痛或灶性脑缺血。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019 年08月05日答复复审通知书时提交了权利要求书替换页（共1页，8项）。经审查，所作修改符合专利法第33条的规定。因此，本决定所依据的文本是：2009年11月11日本申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文文本的说明书第1-155段（即第1-19页）、说明书摘要，2019年08月05日提交的权利要求第1-8项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与申请日以前已有的技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别技术特征，而现有技术中存在将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并且解决相同的技术问题的技术启示，则请求保护的技术方案是显而易见的。
具体到本申请，权利要求1请求保护“反式类胡萝卜素在制备用于预防或降低处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人因缺血事件而造成的损害的药物中的应用，其中，所述反式类胡萝卜素为反式藏花酸钠(TSC)”。对比文件2公开了治疗缺血的方法，所述方法包括给需要接受治疗的哺乳动物施用治疗有效量的双极性反式类胡萝卜素盐的步骤，其中的双极性反式类胡萝卜素盐是反式藏花酸钠（参见权利要求54、59）。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件2相比，区别在于：权利要求1限定了不同的疾病或适应症，实际解决的技术问题是扩展反式藏花酸钠的适应症。
对比文件2还公开了双极性反式类胡萝卜素盐 (BTCS)可用于改善氧在包括人类在内的哺乳动物的血红细胞和机体组织之间的扩散能力。双极性反式类胡萝卜素盐在水溶液中可溶，有有利的生物学用途，例如可以促进氧的利用。据认为，这种促进作用是由双极性反式类胡萝卜素盐的疏水部分（骨架）能够与临近的水分子键合所致。这有效地使得氧分子在其附近的扩散加快。还具体公开了反式藏花酸盐（TSC）能使氧通过水溶液的扩散率提高约30％。（参见说明书第1页第1段，第6页第5段，第14页第1段）。由此可知，对比文件2从机理上公开了反式藏花酸盐（TSC）能提高氧通过水溶液的扩散率，可以促进氧的利用。反式藏花酸钠是反式藏花酸盐的常用盐形式，根据反式藏花酸钠治疗缺血的作用及其促进氧的利用的机理，本领域技术人员容易想到将扩展其应用，将其用于预防或降低可能的缺氧、缺血导致的损害，其技术效果也是本领域技术人员容易通过常规实验验证的，不属于预料不到的技术效果。
综上，在对比文件2的基础上得到本申请权利要求1请求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，并且请求保护的技术方案未产生预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件2不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2对处于缺血事件风险之下的哺乳动物或人进行了限定，权利要求3-7对缺血事件风险进行了具体的限定，属于对缺血原因的限定，权利要求8对所述缺血事件进行了限定，上述限定均未导致所能预防或降低的适应症（即，缺血造成的损害）的不同，因此，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-8也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见，合议组认为：
1）根据附件1，确实不是所有的治疗用途都能用于相同疾病的预防，但也不能得出“所有的治疗用途都不能用于相同疾病的预防”的结论。如果治疗和预防有机理上的明确联系，本领域技术人员根据某药物发挥治疗作用的机理，完全有可能合理预期该药物也能取得预防相同疾病的效果。例如，“越来越多的临床和干预试验材料表明，抗氧化剂有可能有效地预防和阻止疾病状态的发展”（参见《功能食品教程》，金宗濂主编，中国轻工业出版社，2005年05月第1版，2005年05月第1次印刷，第16页），即抗氧化剂的抗氧化机理完全可以使其同时具备治疗和预防相同疾病的作用。
具体到本申请，对比文件2公开了使用反式藏花酸钠治疗缺血的方法，还从机理上公开了反式藏花酸盐能够改善氧在包括人类在内的哺乳动物的血红细胞和机体组织之间的扩散能力，可以促进氧的利用，本领域技术人员根据反式藏花酸钠治疗缺血的作用及其促进氧的利用的机理，容易想到将扩展其应用，将其用于预防或降低可能的缺氧、缺血导致的损害，并通过常规实验予以验证。
2）对比文件2的实施例7有如下记载，“反式藏花酸钠经口服给药(强饲法)可以被吸收入血。在两只大鼠身上发现，给药后15到30分钟，大约有1～2％的用药剂量出现在血液中。实际上，口服吸收最大量出现时间比这一时间早”。据此，本领域技术人员可以得出的结论是，反式藏花酸钠口服吸收很快，给药后15到30分钟在血液中能检测到的量是“大约1～2％的用药剂量”。但由于缺乏完整的药代动力学数据，例如血浆半衰期、清除率、代谢物是否仍然有活性等，仅根据实施例7的有限数据并不能认为反式藏花酸钠的效果只能维持较短的时间，也就不能得出“在血液中大量存在时TSC起到了在相对较短的时间内实时促进氧利用的作用机理”的结论。
3）本申请实施例2使用静脉注射的给药方式，药物全部进入血液循环。对比文件2的实施例7使用口服给药的方式，药物需要经过吸收过程才能进入血液循环。两者给药方式不同，给药剂量均未知，这些差别都导致两者的药物作用强度、作用持续时间会存在明显差异，两者的给药效果难以直接进行比较。但一般来说，给药方式的不同却不会导致同一药物的作用机理的不同，反式藏花酸钠仍然通过促进氧利用的机理发挥作用。同时结合上述评述，本领域技术人员仅根据实施例7的有限数据并不能认为反式藏花酸钠的效果只能维持较短的时间。综上，对比文件2实施例7的记载不会阻碍本领域技术人员合理预期反式藏花酸钠具有预防缺氧、缺血导致的损害的作用，其技术效果也是本领域技术人员容易通过常规实验验证的，不能认为是预料不到的技术效果。
因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-8请求保护的技术方案依然不具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年07月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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