发明创造名称：一种盐酸达泊西汀的制备方法
外观设计名称：
决定号：187165
决定日：2019-08-16
委内编号：1F248650
优先权日：
申请（专利）号：201710140831.2
申请日：2017-03-10
复审请求人：南京斯贝源医药科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：杨志培
合议组组长：孙丽丽
参审员：楼兴隆
国际分类号：C07C213/08,C07C213/06,C07C213/10,C07C217/48,C07C213/00,C07C215/28
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果一项权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，同时现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且该权利要求的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，也就具备创造性。
全文：
本复审请求审查决定涉及申请号为201710140831.2、名称为“一种盐酸达泊西汀的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为南京斯贝源医药科技有限公司，申请日为2017年03月10日，公开日为2017年06月23日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月08日以权利要求1-16不符合专利法第22条第3款的规定为由驳回了本申请。驳回决定所依据的文本为：申请人于2017年10月31日提交的权利要求第1-16项，于2017年05月03日提交的说明书附图图1、图3，以及于申请日2017年03月10日提交的说明书摘要，说明书第1-15页和说明书附图图2、图4、图5（下称驳回文本）。
驳回文本的权利要求书如下：
“1. 一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯在硼氢化物和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应，反应温度为20～30℃，反应后采用淬灭试剂淬灭反应，然后进行后处理得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇；
步骤二：(s)-3-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸中，然后加入多聚甲醛或甲醛水溶液，升温进行反应，得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；
步骤三：(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇用无水溶剂溶解后，加入氢化钠和1-氟萘反应，反应后，淬灭反应，反应液加入10℃以下的水中搅拌析晶，得到游离碱粗品，所述(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与氢化钠的摩尔比为1.0eq：(1.0-3.0eq)；所述游离碱粗品进行重结晶得到游离碱(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺；游离碱粗品进行重结晶的溶剂选自单一亲水性有机溶剂或者水和亲水性有机溶剂配成的混合溶剂；
步骤四：所述(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺与醇-酰氯或其氯化物、盐酸有机溶液或氯化氢气体进行成盐反应，得到盐酸达泊西汀。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤四得到的盐酸达泊西汀采用醇-醚体系进行纯化，得到高纯盐酸达泊西汀。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤一中，所述(s)3-氨基-3-苯基丙酸酯选自(s)3-氨基-3-苯基丙酸甲酯或(s)3-氨基-3-苯基丙酸乙酯；所述硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化铝中的一种或多种；所述三氟化硼络合物选自三氟化硼-四氢呋喃、三氟化硼-甲醚、三氟化硼-乙醚、三氟化硼-丁醚、三氟化硼-乙胺络合物中的一种或多种。
4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于步骤一中，所述硼氢化物选自硼氢化钠或硼氢化钾；所述三氟化硼络合物选自三氟化硼-四氢呋喃络合物或三氟化硼-乙醚络合物。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤一中，反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚、二氯甲烷中的一种或多种；反应后采用淬灭试剂淬灭反应，然后浓缩，萃取，洗涤，得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇；所述淬灭试剂选自水、醇、酸、碱中的一种或多种；醇淬灭试剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正 丁醇中的一种或多种；酸淬灭试剂选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸；碱淬灭试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠一种或多种。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于步骤一中，所述淬灭试剂选自醇或者水；醇淬灭试剂选自甲醇或乙醇；酸淬灭试剂为盐酸；碱淬灭试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠。
7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤二中，(s)-3-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸中，然后加入多聚甲醛或甲醛水溶液，升温至90～101℃进行反应，得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；其中(s)-3-氨基-3-苯基丙醇：甲酸：甲醛或多聚甲醛的摩尔比为1.0:(2.0～5.0)：(2.5～6.0)。
8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤三中，(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇用无水溶剂溶解后，加入碱，在50～80℃下反应后，再加入1-氟萘，升温到90～110℃下进行反应，反应后，淬灭反应，反应液加入10℃以下的水中搅拌析晶，得到游离碱粗品。
9. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤三中，所述无水溶剂选自N,N-二甲基甲基胺、N,N-二甲基乙基胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、吡咯烷酮或甲苯。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于步骤三中，所述无水溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
11. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤三中，所述亲水性有机溶剂选自醇、酮、乙腈、吡咯酮、N,N-二甲基甲基胺、N,N-二甲基乙基胺、二甲亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃或乙醚。
12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于步骤三中，所述亲水性有机溶剂选自醇。
13. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于步骤三中，所述亲水性有机溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。
14. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤四中，反应溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；反应温度为-5～30℃；所述醇-酰氯或其氯化物中的醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇中的一种或多种，所述酰氯或其氯化物选自乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷中的一种或多种；所述盐酸有机溶液选自盐酸醇溶液、盐酸乙酸乙酯或盐酸甲基叔丁基醚溶液，所述盐酸醇溶液选自盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液、盐酸丙醇溶 液、盐酸异丙醇溶液、盐酸丁醇溶液或盐酸叔丁醇溶液；所述氯化氢气体采用定量且干燥的氯化氢气体进行反应，其中氯化氢气体的摩尔用量为(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺的1.0～1.3倍。
15. 根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于步骤四中，所述醇-酰氯或其氯化物中的醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；所述酰氯或其氯化物选自乙酰氯或者草酰氯。
16. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述醇-醚体系中的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述醚选自甲基叔丁基醚、乙醚、乙二醇单甲醚、四氢呋喃中的一种或多种；醇与醚的体积比为1:(1.5～5.5)。”
驳回决定指出：（1）权利要求1与对比文件1（IN2011CHE02486A，公开日为2013年06月21日）的区别特征在于：步骤一中还原制备(s)-3-氨基-3-苯基丙醇的还原剂不同；步骤三中分离获得游离碱的方式不同；步骤三中氢化钠的用量不同。对于还原剂，酸或酯化合物还原制备醇可以通过多种还原剂来实现，对比文件3（“L-2-氨基丙醇的新合成方法研究”，陈升等，工艺·试验，第20卷第8期，22-23页，公开日为2006年08月31日）给出了在(s)-甲基-3-氨基-3苯基丙酸酯还原制备醇化合物的方法中，可选择硼氢化物和三氟化硼络合物组成的还原体系的技术启示，并且可预期还原效率高、成本低、安全性好。对于获得游离碱的方式，对于本领域技术人员而言，可以根据达泊西汀游离碱的溶解性来选择多种合适的纯化手段或后处理方式，重结晶是本领域常用的分离纯化手段，所述的重结晶溶剂也是常见的重结晶溶剂，是本领域技术人员根据达泊西汀游离碱的特点容易选择的。对于氢化钠的用量，本领域技术人员可以根据生产的规模进行调整，所述用量可以通过简单的实验进行选择。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件3以及本领域常用的手段得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，其效果是可预期的，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2-16的附加技术特征或者已经被对比文件1、3公开，或者属于本领域的常规技术手段，因此，在其引用的权利要求不具备创造时，权利要求2-16也不具备创造性。（3）针对申请人的如下意见陈述：①权利要求1通过硼氢化物和三氟化硼络合物组成的还原体系，不经历复杂的变温加料过程，即可将收率提高到90%以上，产品纯度大于99%，这通过补交的对比试验得到证明。②现有技术都采用较高的氢化钠投料量，在生产中存在安全隐患，本申请通过降低氢化钠投料量，解决了安全问题。③本申请简化后处理步骤，直接用水做溶剂析出晶体，得到固体中间产品，有利于后续工序。驳回决定认为：①首先，权利要求1没有对加入三氟化硼的过程进行限定，没有体现申请人所述的不经历复杂变温操作的发明构思。其次，三氟化硼反应性极强，并且硼氢化钠和三氟化硼的反应是一个放热反应，因此现有技术需要在加入三氟化硼的过程中维持较低的温度。本申请说明书实施例2和3在变温下反应并没有降低反应的收率和纯度。申请人补交的在变温下反应产物纯度和收率降低的实验与本申请说明书实施例是相矛盾的。②物料的用料比通常根据反应规模的不同会有变化，对于有安全隐患的物料来说，在保证反应效率的前提下越少越好。本领域技术人员能够通过简单的实验对物料的用量进行选择，以兼顾反应的安全性和有效性。③重结晶是本领域常用的分离纯化手段，所述的重结晶溶剂也是常见的重结晶溶剂，本领域技术人员能够根据待分离物的特点和反应体系的具体情况而调整后处理的具体步骤，并经过简单实验选择得到合适的后处理方式。
申请人南京斯贝源医药科技有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月11日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改后的权利要求书（共3页，16项）。相对于驳回文本，修改体现在：将权利要求1中的“(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯在硼氢化物和三氟化硼络合物组成的还原体系下，进行还原反应”修改为“(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类化合物分散于溶剂中，加入硼氢化物系列还原剂，滴加三氟化硼络合物溶液进行还原反应”。
修改后的权利要求1为：
“1. 一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤一：(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯类化合物分散于溶剂中，加入硼氢化物系列还原剂，滴加三氟化硼络合物溶液进行还原反应，反应温度为20～30℃，反应后采用淬灭试剂淬灭反应，然后进行后处理得到(s)-3-氨基-3-苯基丙醇；
步骤二：(s)-3-氨基-3-苯基丙醇溶解于甲酸中，然后加入多聚甲醛或甲醛水溶液，升温进行反应，得到(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇；
步骤三：(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇用无水溶剂溶解后，加入氢化钠和1-氟萘反应，反应后，淬灭反应，反应液加入10℃以下的水中搅拌析晶，得到游离碱粗品，所述(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与氢化钠的摩尔比为1.0eq：(1.0-3.0eq)；所述游离碱粗品进行重结晶得到游离碱(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺；游离碱粗品进行重结晶的溶剂选自单一亲水性有机溶剂或者水和亲水性有机溶剂配成的混合溶剂；
步骤四：所述(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺与醇-酰氯或其氯化物、盐酸有机溶液或氯化氢气体进行成盐反应，得到盐酸达泊西汀。”
在修改的基础上，复审请求人认为：①现有技术中加入三氟化硼时在变温操作下会产生杂质从而降低收率，而本申请意外的发现不经过变温过程，收率提高，适合工业大规模生产。②本申请步骤三的后处理更简单，虽然重结晶是本领域常见的分离纯化手段，但现有技术所采用的例如N,N-二甲基甲酰胺等溶剂由于与水混溶，杂质不易去除，因此如何规避各种限制获得重结晶体系实现出乎意料的效果是需要付出创造性劳动的，并且获得的粉末状晶体后续易于控制。③氢化钠用量的降低需要在前述重结晶步骤后处理的基础上才能实现，并非简单替换。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为：①修改后的权利要求1中仍然没有体现步骤一中不经过变温的滴加过程。而说明书实施例1-3的收率差异属于不同批次间正常的差异，说明书并没有工业规模的实施例，也不能证明申请人所声称的在工业化扩大生产过程中的优点。②步骤三中，对比文件的反应物料、反应溶剂均与权利要求1相同或落入权利要求的范围，反应后的淬灭也类似。复审请求人声称后续采用简单的重结晶后处理即可实现得到高纯度产品的目的，达到该目的的手段在于规避了现有技术中溶剂的缺点和限制获得可行的重结晶体系。然而在前期条件和步骤均与现有技术相同的情况下，后续如何规避现有技术中溶剂的缺点和限制，从而实现能够在本领域常用的重结晶体系中进行重结晶，在权利要求中没有得到任何体现。③对于有安全隐患的物料来说，本领域技术人员能够根据简单的实验对物料用量进行选择，以兼顾反应性和有效性。因此，权利要求1-16仍然不具备创造性，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求1的技术方案与对比文件1相比，区别特征在于：①步骤一中还原制备(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的方法不同；②步骤三中氢化钠的用量不同，分离纯化达泊西汀游离碱的方式不同；③步骤二和三的加料过程有所不同。权利要求1相对于对比文件1所实际解决的技术问题是提供一种成本降低、安全性高、操作简便的盐酸达泊西汀的制备方法。对于区别特征①，对比文件3教导了采用硼氢化钾-醚合三氟化硼体系的还原剂代替氢化铝锂以克服氢化铝锂成本高、安全性低的缺陷。虽然对比文件3公开的化合物与本申请权利要求1所述化合物在取代基上有差异，但两者所述方法的反应机理完全相同，反应位点完全一致，所以本领域技术人员容易想到将对比文件3公开的制备L-2-氨基丙醇的方法应用于合成本申请所述的(s)-3-氨基-3-苯基丙醇，并相应地采用(s)3-氨基-3-苯基丙酸或其酯作为原料。对于区别特征②，对于本领域技术人员而言，可以根据达泊西汀游离碱的溶解性来选择多种合适的纯化手段或后处理方式，加水沉淀有机物然后重结晶是本领域常用的分离纯化手段，并且本领域技术人员可根据达泊西汀游离碱的特点选择适当的重结晶溶剂。此外，对于有安全隐患的物料氢化钠来说，本领域技术人员能够通过有限的试验选择合适的物料用量，以兼顾反应性和有效性。对于区别特征③，根据反应特点合理调整投料顺序是本领域的常规技术手段。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件3以及本领域的常规技术手段得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，其效果是可预期的，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2-16的附加技术特征或者已经被对比文件1、3公开，或者属于本领域的常规技术手段，因此，权利要求2-16也不具备创造性。（3）关于复审请求人的意见陈述，合议组认为：①权利要求1为开放式权利要求，并没有排除在低温下加入三氟化硼络合物的情形。②一方面，本申请实施例1的技术效果是在特定条件下获得的；另一方面，原研文献CN103664660A公开了类似反应的产品收率可在92.6%以上，产品纯度足以进行后续成盐反应而不影响高纯度达泊西汀盐酸盐的获得。本申请步骤三较现有技术整体而言并未取得预料不到的技术效果。③对于有安全隐患的物料氢化钠来说，本领域技术人员能够通过有限的试验选择合适的物料用量，以兼顾反应性和有效性；此外，CN103664660A的类似反应中(s)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与氢化钠的摩尔比约为1.0eq:2.9eq，落在本申请的范围之内。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年05月05日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共1页，1项），相对于复审通知书所针对的文本，对权利要求书的修改体现在：将说明书实施例1的技术方案作为修改后的权利要求1，并删除了步骤(1)、(4)、(5)的产品重量，以及步骤(1)-(5)的产品纯度/手性纯度/形态 ；删除了步骤(4)、(5)的干燥过程；删除了权利要求2-16。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种盐酸达泊西汀的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将1.8kg(s)3-氨基-3-苯基丙酸分散于18L四氢呋喃中，加入1.2kg硼氢化钠，缓慢滴加9.1kg三氟化硼-四氢呋喃溶液，滴加完毕后，30℃反应5h，停止反应，用9L甲醇淬灭反应，浓缩，用4.8L/次*4次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用4.8L饱和食盐水洗涤两次，干燥，浓缩得(s)3-氨基-3-苯基丙醇；
(2)称取步骤(1)制得的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇1.5kg溶于1.6kg的甲酸，加入2.8kg的甲醛溶液，升温至回流，反应8h，停止反应，减压浓缩，加入2L水，用10％氢氧化钠水溶液调pH至12，然后用3L/次*4次乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，用6L饱和食盐水洗涤2次，干燥，减压浓缩得1.65kg(s)-3-二甲氨基-3-苯丙醇；
(3)取步骤(2)制得的1.58kg(S)-3-二甲氨基-3-苯丙醇溶于10L无水N,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护下，分批加入60％的氢化钠1.05kg，升温到65℃反应1.5h，加入1.54kg1-氟萘，将反应液温度升至100℃反应7h，待反应完全后，冰浴下加入到50L冰水中，保温搅拌4h，抽滤，得到(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺粗品，用8.5L50％乙醇重结晶，得到2.48kg(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺的游离碱；
(4)称取步骤(3)制备的2.4kg游离碱用24L乙酸乙酯溶解，加入616.88g乙酰氯和543g乙醇，室温搅拌析晶6h，抽滤，得到盐酸达泊西汀粗品；
(5)称取步骤(4)制备的2.4kg盐酸达泊西汀粗品，加入4.8L乙醇，升温到回流，溶液变澄清后，加入14.5L甲基叔丁基醚，室温搅拌析晶过夜，抽滤，得到盐酸达泊西汀精制品。”
在修改的基础上，复审请求人认为：①本申请步骤(3)通过加水析出粗品，然后用乙醇重结晶，即可获得达泊西汀游离碱，收率达到92.21%，纯度达到99.11%，手性纯度达到99.79%。而对比文件1需要复杂的后处理过程（将反应混合物降温至10℃并加入冷水，用6N HCl调节pH至2，乙酸乙酯洗涤，将水层冷却至0℃并用饱和碳酸钠调节pH值，乙酸乙酯萃取，有机层经冷水洗涤、硫酸钠干燥，蒸干溶剂得褐黄色的油状物），收率只有52.3％。本申请相对于对比文件1实际解决的技术问题是如何简化后处理操作，提高收率和纯度。对比文件1和3均未给出相应技术启示。②CN103664660A并非驳回决定引用的文献，复审阶段引入程序不合法。此外，CN103664660A实施例1最后一步在非水体系采用pH控制成盐终点的方式不科学，其盐酸达泊西汀产量高于12g达泊西汀粗品与盐酸成盐的理论产量，92.6%的产率不合理。而根据得到12g粗品计算，达泊西汀游离碱的产率仅为70%左右，远低于本申请的相应步骤。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、关于审查文本
复审请求人于2019年05月05日提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页，1项），经合议组审查，其修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所依据的审查文本为：复审请求人于2019年05月05日提交的权利要求第1项，于2017年05月03日提交的说明书附图图1、图3，以及于申请日2017年03月10日提交的说明书摘要，说明书第1-15页和说明书附图图2、图4、图5（下称复审决定文本）。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
如果一项权利要求的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，同时现有技术中没有给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，并且该权利要求的技术方案能够产生有益的技术效果，则认为该权利要求的技术方案具有突出的实质性特点和显著的进步，也就具备创造性。
就本申请而言，复审决定文本的权利要求1要求保护一种盐酸达泊西汀的制备方法（具体参见案由部分）。
对比文件1公开了一种盐酸达泊西汀的制备方法，具体公开了如下特征：
实施例6：(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的制备：在四氢呋喃中(S)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯通过氢化铝锂还原，饱和硫酸钠淬灭后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥、蒸干后得到(S)-3-氨基-3-苯基丙醇（对应于本申请步骤(1)）。经计算，产品收率为94.8%。
实施例7：(S)-3-二甲氨基-3-苯基-丙醇的制备：在26℃将(S)-3-氨基-3-苯基丙醇（11.6g）加入圆底瓶中，将甲醛水（37%，20.3ml）加入反应混合物，26℃搅拌10min，将甲酸（85%，13.2ml）加入反应混合物并加热至90℃再搅拌10小时，反应过程由TLC监测。反应完成后，加入水（40ml）将用6N HCl将pH调整至2，用二氯甲烷洗涤，水层用碳酸氢钠溶液中和，用乙酸乙酯（90 mL×2）和二氯甲烷（100mL）萃取。有机层用盐水洗涤后用硫酸钠干燥，蒸除溶剂后得到(S)-3-二甲氨基-3-苯基-丙醇9.6g（对应于本申请步骤(2)）。经计算，产品收率为69.8%。
实施例8：(S)-N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺的制备：在26℃、氮气下添加二甲基乙酰胺和氢化钠（7.83g），26℃下添加(S)-3-二甲氨基-3-苯基丙-1-醇（9.0g）的二甲基乙酰胺的溶液。将反应混合物加热至60℃保持30min。在60℃加入1-氟萘（8.8g）后升温至90℃，反应3h。TLC检测反应进程。反应完成后，将反应混合物降温至10℃并加入冷水。用6N HCl调节pH至2，乙酸乙酯洗涤，将水层冷却至0℃并用饱和碳酸钠调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取，有机层经冷水洗涤、硫酸钠干燥，蒸干溶剂得褐黄色的油状物8.0g（对应于本申请步骤(3)）。经计算，(S)-3-二甲氨基-3-苯基丙醇与氢化钠的摩尔比为1.0eq:6.5eq；产品收率为52.3%。
实施例9：盐酸达泊西汀的制备：氮气下将达泊西汀（7.8g）和甲基叔丁基醚加入圆底瓶中，冷却至10℃，25分钟内滴加HCl的甲基叔丁基醚溶液（16ml），搅拌20分钟，分离固体，用甲基叔丁基醚洗涤（对应于本申请步骤(4)），异丙醇重结晶得盐酸达泊西汀4.7g，纯度98.60%，手性纯度99.88%（对应于本申请步骤(5)）。经计算，产品收率为53.6%（参见对比文件1说明书实施例6-9）。
权利要求1的技术方案与对比文件1相比，区别特征在于：①步骤(1)中还原制备(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的方法不同，权利要求1的还原体系采用硼氢化钠/三氟化硼-四氢呋喃，而对比文件1采用氢化铝锂；②步骤(2)和(3)中的加料顺序、投料量、反应温度和时间以及后处理过程与对比文件1存在不同；③步骤(4)和(5)中的盐酸化试剂、溶剂、反应温度和时间、重结晶溶剂和过程等与对比文件1存在不同。
根据本申请说明书的记载，本申请的目的是对现有盐酸达泊西汀的制备方法特别是原研文献CN103664660A所公开的制备方法进行优化。其中，步骤一（即步骤(1)）避免了剧毒且昂贵的硼烷或者易燃易爆的四氢铝锂等还原剂的使用，安全性高，生产成本低；目标化合物（中间体1）纯度达到99.0％以上，收率大于95％。步骤二（即步骤(2)）中通过调整甲酸与甲醛的配比，使得目标化合物（中间体2）纯度达到97.0％以上，符合下一步投料；其收率大于90％，高于原研文献提供的收率值。步骤三（即步骤(3)）通过改进碱的用量，以及后处理方式，重结晶或者打浆形式纯化得到高纯度游离碱（中间体3），解决了反应冲料的安全问题，以及成盐步骤盐酸用量不易控制，终产品纯度不高等问题，得到目标产品（游离碱）纯度99.0％以上，收率大于90％。在步骤三（即步骤(3)）中，反应结束后，原研文献采用柱层析提纯手段，得到游离碱，不适合工业化生产操作；其他相关文献或者专利采取萃取分液得到游离碱后直接成盐，最大的问题是游离碱实际含量未知，盐酸用量不易控制，杂质不易去除，产品纯度达不到要求；本申请采用向反应液中加入水或者将反应液倒入水中，在特定的温度条件下，搅拌析出中间体3（游离碱）粗品，或者在某些实施例中采取萃取分液后，浓干得到游离碱粗品，然后纯化，得到的中间体3（游离碱）纯度约99％，收率90％以上，使得成盐步骤盐酸用量更加容易控制，产品收率和质量得到保证。步骤四（即步骤(4)）采用醇-酰氯或其氯化物法，适用性强，储存方便，装置简便，操作简单，盐酸用量可控，反应温和，不受环境因素影响，避免盐酸气体溢出对操作人员的伤害以及对环境的污染。步骤五（即步骤(5)）中，对步骤四中所得产品采用醇-醚体系进行纯化即可得到高纯盐酸达泊西汀（参见说明书第6页14行至第10页第8行）。实施例1表明，步骤(1)产品收率95.35％，纯度：99.91％；步骤(2)产品收率93.02％，纯度：97.36％；步骤(3)产品收率92.21％，纯度：99.11％，手性纯度99.79％；步骤(4)产品收率90.1％，纯度：99.92％，手性纯度：99.81％；步骤(5)产品收率97.5％，纯度：99.997％，手性纯度：99.89％，步骤(4)和(5)的总收率约为87.8%。对比文件1中对应本申请步骤(1)、(2)、(3)和步骤(4)(5)的收率分别为94.8%、69.8%、52.3%和53.6%。
合议组认为，在步骤(1)的收率上，本申请实施例1的收率95.35%与对比文件1的94.8%相比并没有明显提高；而在步骤(2)至(5)的收率上，本申请相对于对比文件1取得了显著改善。此外，步骤(1)中用硼氢化物-三氟化硼络合物还原体系相对于氢化铝锂具有成本和安全性上的优势，步骤(3)中氢化钠用量的减少可提高安全性，加水析出粗品、重结晶的后处理在操作上简便。因此，基于上述区别特征可以确定权利要求1相对于对比文件1所实际解决的技术问题是提供一种收率提高、成本降低、安全性高、操作简便的高纯度盐酸达泊西汀的制备方法。
对此，对于步骤(3)，虽然加水析出粗品、重结晶等后处理过程是本领域常用的分离纯化手段，其在操作上更简便，但是该后处理过程的具体效果对于不同的反应体系而言存在较大差异，并非任何一个有机反应均可通过该后处理方法以高收率地获得高纯度的产品。对比文件1只公开了基于(s)-N,N-二甲基-3-(1-萘氧基)苯丙胺游离碱的性质，可以通过调整溶液的酸碱性以将其分离出来，但产品收率较低，纯度未公开。对比文件1并没有公开和教导仅是简单地加水析出粗品、50％乙醇重结晶并结合加料顺序、投料量、反应温度、时间等反应参数的调整即可在对比文件1的基础上使得该步骤能够以显著提高的收率得到高纯度的(S)-N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺。类似的，对于步骤(2)、(4)和(5)，对比文件1也没有公开和教导采用所限定的方法步骤即可使得所述步骤的相应收率在对比文件1的基础上显著提高，且具有高的产品纯度。而对比文件3仅涉及与步骤(1)类似的反应，因此也不能为步骤(2)-(5)的获得提供教导。同时，通过本申请所限定的方法步骤来解决本申请所实际解决的技术问题也不是本领域的公知常识。对于原研文献CN103664660A的实施例1，由于由12g黏稠油状的(S)-N,N-二甲基-3-(萘-1-氧基)-1-苯丙胺游离碱成盐不可能得到17.6g盐酸达泊西汀（纯度99.79%），因此该实施例不足以启示本领域技术人员在所述步骤中仅通过简单后处理并结合反应参数的调整以高产率地获得可用于后续成盐反应的达泊西汀游离碱。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件3得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说并非显而易见。并且，根据本申请说明书的记载可知，本申请的制备方法能够以高收率、高纯度制备得到盐酸达泊西汀，具有有益的技术效果。因此，权利要求1具有突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定和前置意见中认为：重结晶是本领域的常规分离纯化手段，所述重结晶溶剂也是常见的重结晶溶剂。在本申请步骤三与对比文件1反应过程相似的情况下，权利要求中没有体现本申请是如何规避现有技术中溶剂的缺点和限制，从而实现能够在本领域常用的重结晶体系中进行重结晶。
对此，合议组认为：本申请通过加冰水将反应产物析出，实现了反应产物与N,N-二甲基乙酰胺的分离，克服了包含N,N-二甲基乙酰胺的溶液在萃取过程中可能遇到的反应试剂残留问题，并且本申请通过对重结晶体系的选择以高收率得到了具有高的纯度和手性纯度的达泊西汀游离碱。上述技术手段均已限定在修改后的权利要求1中。
在上述事实、理由和证据的基础上，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年01月08日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在下述文本的基础上对本申请继续进行审查：
复审请求人于2019年05月05日提交的权利要求第1项，于2017年05月03日提交的说明书附图图1、图3，以及于申请日2017年03月10日提交的说明书摘要，说明书第1-15页和说明书附图图2、图4、图5。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
