发明创造名称：一种一锅法制备新利司他的方法
外观设计名称：
决定号：187022
决定日：2019-08-16
委内编号：1F258371
优先权日：
申请（专利）号：201610777779.7
申请日：2016-08-31
复审请求人：鲁南制药集团股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周子文
合议组组长：赵霞
参审员：沙磊
国际分类号：C07D265/26
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610777779.7，名称为“一种一锅法制备新利司他的方法”的发明专利申请。申请人为鲁南制药集团股份有限公司。本申请的申请日为2016年08月31日，公开日为2017年02月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月22日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-8不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：对申请日提交的说明书摘要、说明书第1-46段；2018年04月18日提交的权利要求第1-8项作出本驳回决定。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸在混合溶剂中，先后与氯甲酸十六烷基酯、甲烷磺酰氯反应，一锅法得到新利司他，所述的混合溶剂体系为吡啶和四氢呋喃，混合溶剂中吡啶与四氢呋喃的体积比为1:（1-4）；2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比为1:（1-4）。
2.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，混合溶剂中吡啶与四氢呋喃的体积比为1:2。
3.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2-氨基-5-甲基苯甲酸加入到混合溶剂中，搅拌溶解，溶解完毕，移至低温浴槽降温0-5℃时，缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯，控温10℃以下，保温反应1-6h；
第二步：保温结束，控温10℃以下，缓慢滴加甲烷磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，保温反应0.5-3h；
第三步：保温反应结束，向体系中缓慢加入水，搅拌，析晶过滤，水洗滤饼，乙醇泡洗滤饼，干燥，即为新利司他。
4.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，保温反应2-3h。
5.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比为1:（1.5-3）。
6.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与混合溶剂的物质的量与体积比为 1:（8-30）。
7.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，滴加氯甲酸十六烷基酯后，控温5℃以下进行保温反应。
8.如权利要求3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第二步中，滴加完甲烷磺酰氯后在25-30℃下进行保温反应。”
驳回决定认为：1、对比文件1（CN105622538A，公开日为2016年06月01日）公开了一锅法高收率制备新利司他的方法（参见说明书第2页第0006-0008和0010-0011段），公开了2-氨基-5-甲基苯甲酸在有机溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、环合脱水剂反应，一锅法得到新利司他。权利要求1与其区别在于：权利要求1限定了混合溶剂体系为吡啶和四氢呋喃，以及所述吡啶与环醚类溶剂的体积比，对比文件1未公开；权利要求1限定了环合脱水剂为甲烷磺酰氯，以及2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比，而对比文件1未公开甲烷磺酰氯。基于上述区别技术特征，本发明实际解决的技术问题是提供一种与现有技术具有类似效果的制备新利司他的方法。对比文件1公开了本发明所述的缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉等，在此基础上能够选择得到，2-氨基-5-甲基苯甲酸在吡啶和四氢呋喃组成的混合溶剂。对于环合脱水剂，对比文件2（CN1671703A，公开日为2005年09月21日）公开了在磺酰氯和吡啶存在下由邻氨基芳族羧酸和羧酸制备稠合噁嗪酮的方法（参见说明书第3页第11行至第4页第18行，第22页第8-14行，第23页第24-25行），给出了溶剂为四氢呋喃以及在吡啶与甲基磺酰氯的催化下，酰氯化合物能够与2-氨基苯甲酸化合物一锅法环合脱水得到苯并噁嗪酮化合物的教导。因此，本领域技术人员有动机将对比文件1中的环合脱水剂替换为甲烷磺酰氯一锅法制备新利司他。此外，对于其限定的混合溶剂中吡啶与四氢呋喃的体积比以及2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比，可通过常规实验手段合理获得。综上，结合对比文件1和2获得权利要求1的技术方案对所属技术领域的技术人员来说是显而易见地，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、权利要求2-8是对反应条件的进一步限定，在对比文件1的基础上，综合考虑成本及效率等因素结合本领域的常规实验手段可以合理获得，也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人鲁南制药集团股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，将原权利要求3和5的内容限定到权利要求1中。复审请求人认为：对比文件1和2没有给出选择本申请区别特征的启示：1）对比文件1没有公开吡啶和四氢呋喃的混合溶剂体系及其体积比，而对比文件2中吡啶和四氢呋喃的体积比并未落在权利要求1中。2）本申请中甲烷磺酰氯起到的作用是催化分子内酯自身环合脱水进程，而对比文件2的甲烷磺酰氯为分子间脱水的环合催化剂，与本申请的催化机理不同，二者所起的作用也不同。而且对比文件2中2-氨基苯甲酸化合物与甲烷磺酰氯的物质的量之比也并未落入权利要求1的范围。复审请求人还认为本申请的技术效果与对比文件1有明显区别：1）关于产率，对比文件1中的新利司他纯化后产率在71%-87%之间，很明显纯化后产率整体范围与本发明生产出的新利司他纯化后产率相差4%，正如“双烯收率的提高有着巨大的经济效益，生产过程每提高1％的收率，可降低生产成本1.2～1.5万元/吨。按年产100吨生产装置计算，对双烯醇酮醋酸酯生产工艺的优化，每年可增加经济效益150万元”，“双烯醇酮醋酸酯的合成研究”，袁霞，湘潭大学，2001，硕士论文摘要中所述，本申请产率提高4%具有显著的进步。2）关于纯度，对比文件1仅在说明书中提及新利司他纯度大于99.0%，除实施例1标注纯化后纯度为99.2%外其他实施例均未公开纯度，且仅提供了核磁H谱，有理由质疑对比文件1生产的产品纯度并没有达到其说明书所述的99%。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种新利司他合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，将2-氨基-5-甲基苯甲酸加入到混合溶剂中，搅拌溶解，溶解完毕，移至低温浴槽降温0-5℃时，缓慢滴加氯甲酸十六烷基酯，控温10℃以下，保温反应1-6h，所述的混合溶剂体系为吡啶和四氢呋喃，混合溶剂中吡啶与四氢呋喃的体积比为1:(1-4)；
第二步：保温结束，控温10℃以下，缓慢滴加甲烷磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，保温反应0.5-3h，所述2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比为1:（1.5-3）；
第三步：保温反应结束，向体系中缓慢加入水，搅拌，析晶过滤，水洗滤饼，乙醇泡洗滤饼，干燥，即为新利司他。
2. 如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，混合溶剂中吡啶与四氢呋喃的体积比为1:2。
3. 如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，保温反应为2-3h。
4. 如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与混合溶剂的物质的量与体积比为 1:（8-30）。
5. 如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，滴加氯甲酸十六烷基酯后，控温5℃以下进行保温反应。
6. 如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第二步中，滴加完甲烷磺酰氯后在25-30℃下进行保温反应。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年05月08日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。1、对比文件1公开了一锅法高收率制备新利司他的方法（参见说明书第2页第0006-0008段），将2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸十六烷基酯在有机溶剂和缚酸剂存在下反应、然后与环合脱水剂反应得到新利司他。权利要求1与其区别在于：权利要求1限定了混合溶剂体系为吡啶和四氢呋喃，并限定二者的体积比，而对比文件1公开的有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃等，并在缚酸剂条件下反应；权利要求1限定了环合脱水剂为甲烷磺酰氯，并限定了其用量比，而对比文件1公开的环合脱水剂未包括甲烷磺酰氯；以及二者的具体操作有所差异。本申请与对比文件1的技术效果接近，实际解决的技术问题是提供一种替代的制备新利司他的方法。对于吡啶和四氢呋喃的混合体系而言，对比文件1披露了所述的缚酸剂选自吡啶等；所述的有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃等。本领域技术人员依据对比文件1的教导，当选择吡啶为缚酸剂以及四氢呋喃为有机溶剂时，由此获得由吡啶和四氢呋喃组成的混合反应体系中采用一锅法得到新利司他是无需付出创造性劳动的。另外，对于环合脱水剂而言，对比文件2公开了一种在磺酰氯和吡啶存在下由邻氨基芳族羧酸和羧酸制备稠合噁嗪酮的方法（参见说明书第3页第11行至第4页第18行，第22页第8-14行，第23页第24-25行），给出了在吡啶与甲基磺酰氯的条件下，以四氢呋喃为溶剂，将酰氯化合物与2-氨基苯甲酸化合物通过一锅法环合脱水得到苯并噁嗪酮化合物的教导。本领域技术人员在对比文件1的方法上进行改进时，有动机选择在吡啶和四氢呋喃的反应体系中，将对比文件1的环合脱水剂替换为甲烷磺酰氯通过一锅法制备新利司他。此外，对比文件2实施例4中公开的吡啶和四氢呋喃以及二氨基三甲基五氯苯甲酸与甲磺酰氯的比例，依据实际情况对混合溶剂的比例以及甲烷磺酰氯的比例进行选择以及对反应中的具体操作条件进行调节也属于本领域的惯用手段。因此，权利要求1相对于对比文件1和2的结合对本领域技术人员来说是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、对比文件1实施例2中还公开了制备新利司他的具体步骤，本领域技术人员能够由对比文件1中获得各步骤的反应温度和反应时间，同时，结合反应实际情况对反应物用量的比例以及反应时间和温度进行选择和调整也属于本领域的常规实验手段，无需付出创造性劳动，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、关于技术启示的意见，合议组认为：1）对比文件2实施例4所使用吡啶与四氢呋喃的体积比与本申请限定的范围非常接近，本领域技术人员对溶剂比例进行调整获得本申请的范围无需付出创造性劳动。2）对比文件2明确教导了使用磺酰氯化合物的目的是可以促进环合形成稠合噁嗪酮，与对比文件1都使用了环合剂催化进行环合脱水反应制备苯并噁嗪酮化合物，而且都使用了2-氨基-5-甲基苯甲酸类化合物为原料在类似的有机碱和溶剂下进行反应，二者在技术上有密切的关联，故本领域技术人员在对比文件1的基础上进行改进时，有动机考虑对比文件2的相关技术启示。4、关于技术效果的意见，合议组认为：1）对比文件1明确公开了反应产物浓缩后的固体残留物采用加水溶解除去盐类、过滤、水洗得粗产物，收率大多在95%以上，即便按照对比文件1实施例重结晶纯化后的收率71%-87%，此时产品的纯度高于99%，而本申请实施例中制备得到的新利司他收率在75%-91%之间，纯度在85%-99.5%之间，即便本申请的产率有所提高但纯度却不如现有技术，结合产品的产率和纯度共同考虑，也不能认为本申请获得了更为显著的技术效果。2）对比文件1实施例的内容与前文的描述相互印证，以对比文件1仅提供H谱数据而质疑对比文件1产品的纯度，该怀疑理由并不充分。
复审请求人于2019年06月14日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书，将权利要求4中“物质的量与体积比”修改为“质量与体积比”。复审请求人认为：（1）对比文件2中体积比（1：5．36）与权利要求1（1：1-4）相比未落在本发明权利要求1中。混合溶剂体系及混合溶剂体积比的选择是经过一系列的实验最终确定，需要本领域技术人员付出创造性的劳动才可以得到的，并不是在现有技术的基础上进行常规调整或者替换就可以获得的。（2）权利要求1中甲烷磺酰氯作为内酯化试剂本身不作为底物原料参与合成反应，而是催化分子内酯自身环合脱水进程，对比文件2在溶剂选为四氢呋喃以及吡啶与甲烷磺酰氯的催化下，甲烷磺酰氯催化的是酰氯化合物与邻氨基苯甲酸化合物之间的环合脱水反应，并非分子内酯环合脱水，不同于权利要求1的催化分子内酯自身环合脱水反应，甲烷磺酰氯在对比文件2中的作用与在权利要求1的作用不同，并未给出甲烷磺酰氯可以作为内酯化试剂催化分子内酯自身环合脱水的技术启示。（3）权利要求1还限定了2-氨基-5-甲基苯甲酸与甲烷磺酰氯的物质的量之比1：（1.5-3）；对比文件2公开的范围未落入权利要求1限定的比例范围内。因此，将对比文件1和对比文件2相结合得到权利要求1是非显而易见的，需要付出创造性的劳动。新修改的权利要求4如下：
“4．如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸与混合溶剂的质量与体积比为1：（8-30）。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年06月14日提交了权利要求书的修改替换页。经审查，上述修改文本符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，故本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年06月14日提交的权利要求第1-6项以及驳回决定所针对的其他文本。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，则该权利要求具备创造性。
（1）权利要求1请求保护一种新利司他合成方法（参见案由部分）。
对比文件1公开了一锅法高收率制备新利司他，具体步骤如下（参见说明书第2页第0006-0008段）：
“
所述一锅法的工艺，是通过下述步骤（1）、（2）、（3）获得：
（1）在有机溶剂中和-10℃~40℃条件下，2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷酯在缚酸剂作用下反应1~12小时；
（2）在有机溶剂中和-10℃~40℃条件下，加环合脱水剂反应0.5~12h，得到反应产物；
（3）反应产物浓缩后的固体残留物采用加水处理分离得到粗产物，经结晶纯化工艺得到目标产物。”
对比文件1还公开了：缚酸剂选自吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或N-甲基吗啡啉等；有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等；环合脱水剂选自1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷等（参见说明书第0010-0011段）。
可见，对比文件1公开了采用一锅法的方式将2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸十六烷基酯在有机溶剂和缚酸剂存在下反应、然后与环合脱水剂反应得到新利司他。
将权利要求1的技术方案与对比文件1公开的方法相比较，区别在于：权利要求1限定了混合溶剂体系为吡啶和四氢呋喃，并限定二者的体积比，而对比文件1公开的有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃等，并在缚酸剂条件下反应；权利要求1限定了环合脱水剂为甲烷磺酰氯，并限定了其用量比，而对比文件1公开的环合脱水剂未包括甲烷磺酰氯；以及二者的具体操作有所差异。
依据本申请说明书的记载，本发明的目的在于提供一种简单、高效的制备新利司他的方法，该方法采用一锅法，选用吡啶和环醚类溶剂（四氢呋喃）的混合体系作为反应介质，同时使用甲烷磺酰氯作为内酯化试剂，制备出收率高、纯度高的新利司他产品（参见本申请说明书第0014段）。本发明相应的实施例2-9中制备得到的新利司他收率在80%-91%之间，纯度在92%-99.5％之间。可见，本申请实际解决的技术问题是提供一种简单、高效的制备新利司他的方法，其关键技术手段是以吡啶和四氢呋喃的混合体系作为反应介质，以甲烷磺酰氯为环合脱水剂。
对比文件2公开了一种在磺酰氯和吡啶存在下由邻氨基芳族羧酸和羧酸制备稠合噁嗪酮的方法（参见说明书第3页第11行至第4页第18行、第22页第8-14行以及第23页第24-25行），具体内容如下：式I化合物（其中J是任选取代的碳部分；K与两个邻近连接的碳原子一起为稠合苯环等）制备方法为：包括（1）在任选取代的吡啶化合物的存在下，使式2羧酸与式4的磺酰氯（其中L选自烷基等）接触，（2）在任选取代的吡啶化合物的存在下，使在（1）中制备的混合物与式5邻氨基羧酸接触；（3）使在（2）中制备的混合物与另外的式4的磺酰氯接触。进一步公开了，该反应顺序（即步骤（1）、（2）和（3））通常在同一反应容器中按顺序进行，在整个反应顺序完成前不用分离或纯化产物。通常，步骤（1）、（2）和（3）都在适合的溶剂中进行。通常在所述反应顺序中始终使用同一溶剂。所述反应步骤的条件下溶剂应为惰性。适合的溶剂如醚为四氢呋喃等，优选的式4化合物包括甲磺酰氯（即甲烷磺酰氯）等。通常步骤（3）中的磺酰氯与步骤（1）中使用的化合物相同。
并且还公开了，使用任选取代的吡啶化合物的目的是：（a）促进羧酸与磺酰氯化合物接触和（b）促进所形成的混合物与邻氨基羧酸接触。使用磺酰氯化合物的目的是：（a）作为反应剂促进羧酸与邻氨基羧酸偶合和（b）作为反应剂促进环合，形成稠合噁嗪酮。
依据对比文件2披露的上述技术内容，本领域技术人员可以得知，该方法首先加入式2羧酸与式4的烷基磺酰氯反应得到酰氯化合物，然后在吡啶的存在下与甲烷磺酰氯的催化下，酰氯化合物与式5的邻氨基苯甲酸化合物进行环合脱水反应得到式I的苯并噁嗪酮化合物。
对比文件2实施例4还披露了：先将甲磺酰氯（13 mmol）溶于四氢呋喃，再滴加吡唑甲酸和吡啶的四氢呋喃溶液，形成淤浆，搅拌5分钟后加入二氨基三甲基五氯苯甲酸（10 mmol）和吡啶（2.8 ml）在四氢呋喃（10 ml）中的混合物，再用另外的四氢呋喃（5 ml）冲洗，在-5至0℃搅拌15分钟，在此温度下，于5分钟内滴加甲磺酰氯（13 mmol）的四氢呋喃溶液（5 ml），得到取代的苯并噁嗪酮（参见实施例1步骤F和实施例4），第一批收率为58.9%，第二批收率为21%，且第二批纯度较低。
可见，对比文件2所公开的反应是在吡啶与甲基磺酰氯的条件下，以四氢呋喃为溶剂，将酰氯化合物与2-氨基苯甲酸化合物通过一锅法环合，进行分子间脱水得到苯并噁嗪酮化合物。在对比文件2的上述方法中，甲基磺酰氯的作用与对比文件1的环合剂不同，它作为反应原料先与吡唑甲酸生成酰氯化物，再促使酰氯化物与邻氨基苯甲酸发生分子间环合反应，与对比文件1中不参与反应的分子内环合剂的作用不同，两种方法的反应历程也不同。另外，对比文件2的方法所使用的原料和产品也与对比文件1存在差异，甲基磺酰氯并非用于直接制备新利司他。因此，本领域技术人员在获悉对比文件2的技术信息时，没有明显的动机将作用不同的环合剂甲基磺酰氯应用到对比文件1中。
另外，在对比文件2的上述方法中，吡啶作为缚酸剂，四氢呋喃作为溶剂，二者虽然同时存在于反应体系中，但作用各异，本领域人员可以知晓二者并非作为混合溶剂来使用的，而且在对比文件2的实施例1-5中，分别使用乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷为溶剂进行平行试验，四氢呋喃的收率最低，本领域技术人员在解决本申请技术问题时也没有获得启示选择收率最低的四氢呋喃与吡啶作为混合溶剂。
基于上述分析，对比文件2并不存在将甲烷磺酰氯环合剂、四氢呋喃与吡啶的混合溶剂这些区别特征引入到对比文件1以解决本申请技术问题的启示，因此权利要求1相对于对比文件1和2的结合对本领域技术人员来说是非显而易见的，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、在权利要求1具备创造性的基础上，从属权利要求2-6也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月22日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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