发明创造名称：一种新利司他的制备方法
外观设计名称：
决定号：187021
决定日：2019-08-16
委内编号：1F258356
优先权日：
申请（专利）号：201610753103.4
申请日：2016-08-29
复审请求人：鲁南制药集团股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：周子文
合议组组长：赵霞
参审员：沙磊
国际分类号：C07D265/26
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，且权利要求的技术方案能够解决其技术问题，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610753103.4，名称为“一种新利司他的制备方法”的发明专利申请。申请人为鲁南制药集团股份有限公司。本申请的申请日为2016年08月29日，公开日为2017年02月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年05月22日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-10不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日提交的说明书摘要、说明书第1-46段；2018年02月24日提交的权利要求第1-10项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇类溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、磺酰氯反应，得到新利司他。
2.如权利要求1所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步：将2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂加入醇类溶剂中，搅拌溶解，冰浴降温0-10℃时滴加氯甲酸十六烷基酯，控温20℃以下；保温反应1-10h；
第二步：控温15℃以下，缓慢滴加磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，保温反应0.5-10h；
第三步：保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到水中，搅拌，结晶，过滤，滤饼干燥，即为新利司他。
3.如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，第一步中，滴加氯甲酸十六烷基酯后，控温5℃以下；保温反应2-3h；第二步中控温5℃以下，缓慢滴加磺酰氯，然后缓慢升温至25-30℃，保温反应0.5-3h。
4.如权利要求1、2或3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂、磺酰氯的物质的量之比为1：（1.1~1.3）：（2~3）。
5.如权利要求2所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇中的浓度为44.1~1323 mmol/L。
6.如权利要求1、2或3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂为非强碱性的有机碱或无机碱。
7.如权利要求1、2或3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
8.如权利要求1、2或3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的缚酸剂N-甲基吗啉。
9.如权利要求1、2或3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
10.如权利要求1、2或3所述的一种新利司他合成方法，其特征在于，所述的醇类溶剂为乙醇。”
驳回决定认为：1、权利要求1请求保护一种新利司他合成方法，对比文件1（CN105622538A，公开日为2016年06月01日）公开了一锅法高收率制备新利司他的方法（参见说明书第2页第0006-0008段，第0011-0012段）：2-氨基-5-甲基苯甲酸在有机溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、环合脱水剂反应，得到新利司他。权利要求1与其相比区别技术特征为：权利要求1限定了醇类溶剂，而对比文件1仅公开了有机溶剂，并未公开醇类溶剂；权利要求1限定了磺酰氯，而对比文件1仅公开了环合脱水剂，并未公开磺酰氯。本发明的目的在于提供一种改进的合成药用标准的新利司他的方法，该方法选用了无毒、价格低廉的醇类作为反应溶剂以及磺酰氯作为环化试剂，此条路线，成本低，毒性小，反应时间短，所需设备简单，收率高，便于工业化生产（参见本申请说明书第0016段）。但是根据本领域的普通技术知识，磺酰氯禁止与酸类、碱类、醇类等接触，如对比文件3所记载（ “常用化学危险物品安全手册”，第二卷，张维凡 等，中国医药科技出版社，第1版，第997页，公开日为1992年06月30日），它们会导致磺酰氯分解为磺酸酯类化合物以及盐酸。而本申请的反应体系中不仅有大量醇溶剂（如实施例1中加入的无水乙醇的摩尔量为1712.6mmol，而磺酰氯的加入量为223.86mmol），由于1mmol的磺酰氯与2mmol的无水乙醇反应，因此能够判断上述溶剂醇的量足以使得磺酰氯完全分解，而本发明是在磺酰氯的催化下将化合物进行环合脱水反应从而制备得到，由于上述磺酸酯类化合物以及盐酸是无法催化环合脱水反应顺利进行的，进而无法制备得到新利司他。因此，在本申请的反应条件下、通过使用磺酰氯作为环合脱水剂/环化剂是无法顺利制备得到新利司他，不能够解决本发明所要解决的技术问题。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同理，权利要求2-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、针对申请人意见陈述，审查员认为：申请人提供的公知常识证据（《基础有机化学》，上册，邢其毅等，高等教育出版社，第3版，第399页，公开日期为：2005年06月30日，下称文献1）中记载的结论“醇羟基必须在质子酸或路易斯酸催化下才可进行取代反应”，适用于醇与卤化物反应制备卤代烃，即醇羟基必须在质子酸或路易斯酸催化下才与卤化物发生亲核取代反应制备卤代烃。并且教导了一级或二级醇与苯磺酰氯反应形成磺酸酯后，苯磺酸酯中酸根部分是很好的离去基团，因此，这类酯比醇容易进行亲核取代反应，再转化为卤代烷，纯度很好。也明确记载了醇与苯磺酰氯在吡啶（即碱性条件下）可发生反应制备得到磺酸酯，即明确教导了醇与磺酰氯可在吡啶存在的碱性条件下反应制得磺酸酯，这与申请人所述的“本发明中缚酸剂的存在使的整个反应体系呈碱性，限制了醇羟基取代反应的进行，即阻碍了磺酰氯分解为磺酸酯类化合物以及盐酸，磺酰氯会优先作为环化试剂，催化内酯环化脱水进行，而不会与醇类溶剂发生分解反应，生成磺酸酯类化合物以及盐酸”的结论相悖。
申请人鲁南制药集团股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月14日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，将原权利要求7的内容限定到权利要求1中。复审请求人认为：（1）本申请并没有就磺酰氯是先与醇反应还是先与2-氨基-5-甲基苯甲酸先和氯甲酸十六烷基酯的反应产物反应做进一步探索，且从表面上看，上述结果并没有直接影响到本发明的技术效果。（2）本发明中特定傅酸剂、溶剂以及磺酰氯，能够得到本发明技术效果，由本发明实施例7与实施例1-5对比可知，同样条件下选用吡啶做傅酸剂，其产率显著降低，对比文件1和3均没有给出相应的技术启示。本发明选用了无毒、价格低廉的醇类作为反应溶剂，经济性和安全性都有了显著提高，后处理简单。（3）权利要求1中的环化试剂为磺酰氯，不同于公知常识书中的苯磺酰氯，二者的取代基不同，性质有差别；公知常识书中的缚酸剂为吡啶，而本申请为N-甲基吗啉，因此，缚酸剂的种类不同，解决的技术问题不同，达到的技术效果不同，公知常识书的内容并未给出结合对比文件1得到权利要求1的技术方案的技术启示。综上，本申请具备创造性。复审请求时新修改的权利要求1如下：
“1. 一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇类溶剂中，在缚酸 剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、磺酰氯反应，得到新利司他；所述的缚酸剂选自 N-甲基吗啉、三乙胺、碳酸氢钠中的至少一种。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1、本申请是一锅法制备新利司他，如果上述反应中的磺酰氯先与醇类溶剂进行反应而被完全消耗掉，那么其不能催化后续的环合脱水反应制备新利司他。2、尽管复审请求人提供的公知常识书籍中是在苯磺酰氯与醇在吡啶条件下反应制备苯磺酸酯，但本领域公知，磺酰氯分子中的氯和酰氯中的氯很像，非常“活泼”，遇醇就生成磺酸酯（参见文献1）。最常用的方法是磺酰氯与醇在碱存在下反应生成磺酸酯（参见“有机硫化学”，邹建平 等，苏州大学出版社，第330页第5-7行，公开日：1998年12月31日，下称文献2）。因此，无论是苯磺酰氯还是磺酰氯，在碱性条件下，均能与醇反应生成相应的磺酸酯。虽然权利要求1的缚酸剂限定为“ N-甲基吗啉、三乙胺、碳酸氢钠中的至少一种”，但上述试剂同样能够提供碱性条件，使得磺酸酯与醇反应得到磺酸酯和盐酸，进而无法作为催化剂催化后续的环合脱水反应，因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：1、对比文件1公开了一锅法高收率制备新利司他的方法（参见说明书第2页第0006-0008和0011-0012段）：将2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸十六烷基酯在有机溶剂和缚酸剂存在下反应、然后与环合脱水剂反应得到新利司他。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征为：权利要求1限定了溶剂为醇类溶剂，而对比文件1公开了吡啶、四氢呋喃等有机溶剂，未公开醇类溶剂；权利要求1使用了磺酰氯，而对比文件1公开的环合脱水剂不包括磺酰氯。依据本申请说明书的记载，本发明的目的在于提供一种改进的合成药用标准的新利司他的方法（参见本申请说明书第0016段），解决其技术问题的关键技术手段是以醇类作为反应溶剂以及磺酰氯为环化试剂。然而，本领域公知，本申请使用的磺酰氯分子中的氯和酰氯中的氯很像，非常“活泼”，遇醇就生成磺酸酯（参见文献1）。制备磺酸酯时，“最常用的方法是磺酰氯与醇在碱存在下反应生成磺酸酯”（参见文献2）。同时，对比文件3中记载了磺酰氯为酸性腐蚀品，遇水反应发热放出有毒的腐蚀性气体，具有强腐蚀性；其被禁止与酸类、碱类、醇类、过氧化物、胺类、水、活性金属粉末接触（参见第997页）。因此，本领域技术人员知晓，当磺酰氯与醇在碱性条件下接触会导致其分解为磺酸酯类化合物及盐酸。在本申请的一锅法反应体系中除了反应物外，同时还包括碱性缚酸剂、醇类溶剂以及磺酰氯。基于磺酰氯与无水乙醇的反应比例为1：2来计算，本领域技术人员可以判断的是，本申请反应体系中过量的醇溶剂足以使得磺酰氯完全分解，生成磺酸酯类化合物以及盐酸。本申请方法需要在磺酰氯的催化下将化合物环合脱水反应从而制备新利司他，当反应体系中的磺酰氯被醇溶剂完全分解时，所生产的磺酸酯类化合物以及盐酸是无法催化环合脱水反应进行的，在此情况下，本领域技术人员无法预期本申请提供的方法能够顺利制得目标产物新利司他，即怀疑本申请不能够解决所要解决的技术问题，无法获得预期的技术效果。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。同理，权利要求2-10的技术方案也不符合专利法第22条第3款的规定。2、对于复审请求人提出的创造性理由，合议组认为：（1）本申请是一锅法制备新利司他，如果反应中的磺酰氯先与醇类溶剂进行反应而被完全消耗掉，那么其不能催化后续的环合脱水反应制备新利司他。在没有充分的理由或者证据的情况下，本领域技术人员无法确定在本申请的反应条件下能够获得新利司他。（2）实施例1-7也没有提供任何关于最终产品的结构确认信息，依据本申请记载的内容以及现有技术的情况，本领域技术人员有理由怀疑本申请所提供的技术方案不能够解决本申请所要解决的技术问题。（3）复审请求人提出的文献1记载了，苯磺酰氯与醇在吡啶（碱性条件）下制备得到苯磺酰酯；同时，文献2也提及磺酰氯与醇在碱存在下反应生成磺酸酯。因此，无论是上述苯磺酰氯还是本申请中的磺酰氯，在碱性条件下，均能与醇反应生成相应地磺酸酯。权利要求1将缚酸剂限定为“ N-甲基吗啉、三乙胺、碳酸氢钠中的至少一种”，同样能够提供碱性条件，使得磺酰氯与醇反应得到磺酸酯和盐酸，据此有理由怀疑磺酰氯无法作为催化剂催化后续的环合脱水反应，无法制备得到新利司他。
复审请求人于2019年06月05日提交了意见陈述书，同时修改了权利要求书（共7页），将原权利要求2的内容限定到权利要求1中，相应地调整了权利要求的序号和引用关系，同时还提交了如下附件1。复审请求人认为：与对比文件3相比，本发明的技术方案中的醇类和磺酰氯起的作用不相同，整个反应体系的反应物种类，反应条件，反应进程都与对比文件3公开的情况不同。经数据调研，25℃条件下，甲醇的PKa＝15.2，苯甲酸的PKa＝4.2，起始物料的结构与苯甲酸类相似，其PKa接近4.2，通过数据对比可以发现，起始物料与磺酰氯反应的活性远远大于甲醇，因此，通过反应温度和磺酰氯的滴加速度，可以得到目标产物，因目标产物非新化合物，是仿制药，因此其表征数据可以不附图，发明人在研发过程中有做过表征，具体数据见附件1。正如“化学反应的条件包括介质、浓度、温度、反应物状态等。我们经常遇到反应条件有所改变，反应内容也有差异，其产物就不相同的情况”，“条件不同反应产物也不同的一些例子”，程祯臣，《化学教学》，1987年，第05期，第29-31页；“化学变化总是在一定条件下发生的，由于反应条件不同导致化学反应物不同，是常有的现象”，“反应条件对化学反应产物的影响及其教学”，吴俊明、赵艳艳，《化学教学》，2007年，第12期，第6-8页所论述，相同物质，不同反应条件下会发生不同反应，得到不同的反应物。修改后的权利要求1如下：
“1. 一种新利司他合成方法，其特征在于，2-氨基-5-甲基苯甲酸在醇类溶剂中，在缚酸剂存在下先后与氯甲酸十六烷基酯、磺酰氯反应，得到新利司他；所述的缚酸剂选自 N-甲基吗啉、三乙胺、碳酸氢钠中的至少一种，具体步骤如下：
第一步：将2-氨基-5-甲基苯甲酸、缚酸剂加入醇类溶剂中，搅拌溶解，冰浴降温0-10℃时滴加氯甲酸十六烷基酯，控温20℃以下；保温反应1-10h；
第二步：控温15℃以下，缓慢滴加磺酰氯，然后缓慢升温30℃以下，保温反应0.5-10h；
第三步：保温反应结束，搅拌过程中将反应液缓慢加入到水中，搅拌，结晶，过滤，滤饼干燥，即为新利司他。”
附件1：山东省分析测试中心出具的新利司他的检测报告，共15页，测试时间为2014年03月13日。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审阶段，复审请求人于2019年06月05日提交了权利要求书的修改替换页。经审查，上述修改文本符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定，故本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年06月05日提交的权利要求第1-7项以及驳回决定所针对的其他文本（下称复审决定文本）。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中不存在这样的启示，且权利要求的技术方案能够解决其技术问题，则该权利要求具备创造性。
就本案而言，权利要求1请求保护一种新利司他合成方法（参见案由部分）。
对比文件1公开了一锅法高收率制备新利司他，具体步骤如下（参见对比文件1说明书第2页第0006-0008和0011-0012段）：“
所述一锅法的工艺，是通过下述步骤（1）、（2）、（3）获得：
（1）在有机溶剂中和-10℃~40℃条件下，2-氨基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷酯在缚酸剂作用下反应1~12小时；
（2）在有机溶剂中和-10℃~40℃条件下，加环合脱水剂反应0.5~12h，得到反应产物；
（3）反应产物浓缩后的固体残留物采用加水处理分离得到粗产物，经结晶纯化工艺得到目标产物。”
以及公开了：“本发明所述的有机溶剂选自吡啶、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺等”，“本发明所述的环合脱水剂选自1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、五氯化磷等”。
可见，对比文件1公开了将2-氨基-5-甲基苯甲酸与氯甲酸十六烷基酯在有机溶剂和缚酸剂存在下反应、然后与环合脱水剂反应得到新利司他。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征为：权利要求1限定了溶剂为醇类溶剂，而对比文件1公开了吡啶、四氢呋喃等有机溶剂，未公开醇类溶剂；权利要求1使用了磺酰氯，而对比文件1公开的环合脱水剂不包括磺酰氯。
依据本申请说明书的记载，本发明的目的在于提供一种改进的合成药用标准的新利司他的方法，该方法选用了无毒、价格低廉的醇类作为反应溶剂，以及选取了反应更快的磺酰氯作为环化试剂，此条路线，成本低，毒性小，反应时间短，所需设备简单，收率高，便于工业化生产（参见本申请说明书第0016段）。可见，本申请解决其技术问题的关键技术手段是以醇类作为反应溶剂以及磺酰氯为环化试剂。
然而，本领域公知，本申请使用的磺酰氯分子中的氯和酰氯中的氯很像，非常“活泼”，遇醇就生成磺酸酯（文献1，“有机化学基础”，邢其毅 编著，第248页倒数第1段-249页第1段，高等教育出版社，公开日：1965年07月31日），反应如下：
。制备磺酸酯时，“最常用的方法是磺酰氯与醇在碱存在下反应生成磺酸酯”（文献2，“有机硫化学”，邹建平等，苏州大学出版社，第330页第5-7行，公开日：1998年12月31日），反应如下：
同时，对比文件3中记载了磺酰氯为酸性腐蚀品，遇水反应发热放出有毒的腐蚀性气体，具有强腐蚀性；其被禁止与酸类、碱类、醇类、过氧化物、胺类、水、活性金属粉末接触（参见“常用化学危险物品安全手册”，第二卷，张维凡等，中国医药科技出版社，第1版，第997页，公开日：1992年06月30日）。
综上，本领域技术人员知晓，当磺酰氯与醇在碱性条件下接触会导致其分解为磺酸酯类化合物及盐酸。
驳回决定、前置意见和复审通知书均指出：本申请的一锅法反应中存在碱性条件，当本申请反应体系中的磺酰氯被醇溶剂完全分解时，所生产的磺酸酯类化合物以及盐酸是无法催化环合脱水反应进行的，在此情况下，本领域技术人员无法预期本申请提供的方法能够顺利制得目标产物新利司他。
由此可见，在本申请的反应体系中磺酰氯是否被醇溶剂分解、导致环合脱水反应无法进行，是考察本申请是否能够顺利制得目标产物新利司他的关键。
合议组查明：在本申请所提供的制备方法中，是将2-氨基-5-甲基苯甲酸先在醇类溶剂中与氯甲酸十六烷基酯进行缩合反应生成酰胺类化合物，然后所述酰胺类化合物在磺酰氯的催化下，进行环合脱水反应得到苯并噁嗪酮化合物（即新利司他）。在本申请的反应体系中，除了具有磺酰氯与醇类（溶剂）外，反应体系中还含有2-氨基-5-甲基苯甲酸、氯甲酸十六烷基酯和作为缚酸剂的N-甲基吗琳等，与上述文献1-2和对比文件3相比，本申请反应体系的反应物种类与现有技术公开的情况不同，所述反应条件、反应进程也与现有技术不同，在本申请中醇类和磺酰氯所起的作用也不相同，二者并非一定会发生反应形成磺酸酯。
进一步地，结合请求人数据调研的结果来看：25℃条件下，甲醇的PKa＝15.2，苯甲酸的PKa＝4.2，起始物料的结构与苯甲酸类相似，其PKa接近4.2。通过上述数据对比可以发现，起始物料与磺酰氯反应的活性远远大于甲醇。尽管磺酰氯和醇类在碱性条件下会形成磺酸酯类化合物，但如果在反应体系中存在比醇类反应活性更强的反应物如本申请的苯甲酸类物质时，更有可能的是苯甲酸类物质与磺酰氯进行环合反应，而非反应活性更弱的醇类与磺酰氯反应，因此在本申请中反应活性更弱的醇类能够作为溶剂也是合理的。本申请还限定了反应温度（-10℃~40℃）和磺酰氯的滴加速度（0.5~12h），通过控制反应条件完全可能实现控制反应进程以确保得到目标产物。
同时，由于目标产物新利司他非新化合物，是已知具有明确表征数据的仿制药，说明书中虽然没有提供产品的结构确认数据，但在每个实施例中明确记载了所获得新利司他产品的产率。另外，从附件1可以看到，请求人在申请日前制备的新利司他产品已被第三方机构所检验。
综合上述理由，本领域技术人员可以合理地判断，虽然磺酰氯与醇在碱性条件下接触会导致其分解为磺酸酯类化合物，但是本申请的具体反应体系不同于上述文献1-2和对比文件3中教导的情形，本申请使用的起始物料苯甲酸类物质比醇类更易于与磺酰氯反应，因而可以预期磺酰氯在该反应体系中能够与苯甲酸类物质反应，起到分子内环合的作用，可以制备得到新利司他。可见，本申请所提供的技术方案能够解决本申请所要解决的技术问题，获得预期的技术效果。
另外，在对比文件1和3中也没有明确公开将磺酰氯作为环合脱水剂的教导，即目前的现有技术不存在引入上述区别技术特征以解决本申请的技术问题的启示，因此权利要求1的技术方案相对于对比文件1和3是非显而易见的，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在此基础上，从属权利要求2-7也具备专利法第22条第3款规定的创造性。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年05月22日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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