发明创造名称：N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于促进胚胎植入机制的应用、以及相关组合物和培养基
外观设计名称：
决定号：187837
决定日：2019-08-15
委内编号：1F254444
优先权日：2012-05-28
申请（专利）号：201380028656.8
申请日：2013-05-27
复审请求人：艾尔瑞斯贸易公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘鹏
合议组组长：张婷
参审员：豆波建
国际分类号：A61K31/165，A61K31/4045，C12N5/00，A61P15/08，A61K9/00，A61B17/42，A61K9/08
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明请求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术中存在将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并且解决相同的技术问题的技术启示，则请求保护的技术方案是显而易见的。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380028656.8，名称为“N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于促进胚胎植入机制的应用、以及相关组合物和培养基”的发明专利申请。申请人为艾尔瑞斯贸易公司。本申请的申请日为2013年05月27日，优先权日为2012年05月28日，公开日为2015年02月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月05日发出驳回决定，以权利要求1、8、11、13不符合专利法第31条第1款的规定，权利要求1-20不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2014年11月28日本申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文文本的说明书第1-256段（即第1-20页）、说明书附图、说明书摘要、摘要附图，2017年05月03日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于制备通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败的药物的用途，其中所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的存在浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述类似物选自阿戈美拉汀、6-羟基-褪黑激素、5-羟色胺、5-羟色氨酸或它们的衍生物。
3. 根据权利要求1-2中任意一项所述的用途，其中所述雌性哺乳动物受试者为患有不孕或频繁流产的女性。
4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中所述局部给药通过子宫内膜灌洗、或子宫清洗或子宫内膜清洗进行。
5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中所述局部给药在取卵时通过单次给药进行。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，其用于从取卵之日起将N-乙酰基-5-甲氧基色胺、HCG或孕酮、或它们的组合进行同步系统给药。
7. 根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中所述辅助生殖技术选自由计划性交、宫腔内人工授精(IUI)、体外受精与胚胎移植(FIVET)、体外受精(IVF)、卵胞浆内单精子注射(ICSI)、卵胞浆内形态选择单精子注射(IMSI)技术和Tesa-Tese(睾丸精子抽吸术)组成的组中。
8. 子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合 物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其量为需要治疗的雌性哺乳动物受试者中的有效量，以及一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败，在细胞培养基中达到终浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。
9. 根据权利要求8所述的组合物，其中用于胚泡的培养基包含以下成分：
-D-葡萄糖源；
-抗生素，优选庆大霉素；
-人血清白蛋白；
-必需氨基酸和非必须氨基酸，优选L-牛磺酸；
-缓冲盐，优选选自以下物质中：
-钙盐：乳酸钙，泛酸钙；
-钠盐：氯化钠，碳酸氢钠和丙酮酸钠；
-钾盐：氯化钾，磷酸钾；
-镁盐：氯化镁，硫酸镁；
-水：并且
pH在7.5和7.8之间。
10. 根据权利要求9所述的组合物，其中所述培养基为Sydney IVF?胚泡培养基。
11. 子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其量为需要治疗的雌性哺乳动物受试者中的有效量，以及一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败，其中在配制的生理溶液中所述活性成分的终浓度为4×10-9g/ml至25×10-9 g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。
12. 根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，还包含必需氨基酸、非必需氨基酸和缓冲盐以将pH保持在7-8之间，优选7.5-7.8。
13. 一种用于子宫清洗的医疗器械，包括预装填根据权利要求8-12中任意一项所述的组合物的无菌容器。
14. 根据权利要求13所述的医疗器械，其中所述无菌容器是一次性的。
15. 根据权利要求13或14所述的医疗器械，其中所述无菌容器为用于自注射器械的注射器、配送器或药盒。
16. 根据前述权利要求中任意一项所述的医疗器械，还包括无菌的子宫内导管。
17. 根据权利要求13-16中任意一项所述的医疗器械，包括预装填有基于生理溶液的配制物的一次性无菌容器，所述生理溶液补充有褪黑激素、氨基酸和缓冲盐以将pH保持在7-8之间，优选7.5-7.8。
18. 根据权利要求17所述的医疗器械，其中所述配制物包含必需氨基酸、非必需氨基酸和优选选自钙、钾、镁盐及其混合物的缓冲盐。
19. 根据权利要求13-18中任意一项所述的医疗器械，其中所述一次性无菌容器预装填有1.5ml体积的生理溶液，该生理溶液包含：
-10×10-9g/ml的褪黑激素；
-必需和非必需氨基酸；
-钙盐；
-钾盐；
-镁盐。
20. 根据权利要求13-19中任意一项所述的医疗器械，其用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败。”
驳回决定认为：
权利要求1、8、11、13之间相同或相应的技术特征是N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药防止植入子宫失败，其中所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的存在浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。这些权利要求相对于对比文件4-6的结合或相对于对比文件7，或相对于对比文件7、8的结合不具备创造性，权利要求1、8、11、13之间相同或相应的技术特征并不是特定技术特征，因此，权利要求1、8、11、13不具备单一性，不符合专利法第31条第1款的规定。
权利要求1请求保护所述用途，对比文件4（“The Effect of Melatonin on the Secretion of Progesterone in Sheep and on the Development of Ovine Embryos In Vitro”，J.A Abecia等，Veterinary Research Communications，第151～158页，公开日为2002年12月31日）公开了对于羊使用褪黑激素（即N-乙酰基-5-甲氧基色胺）治疗通过改善黄体功能和胎儿生存可以增加繁殖力和多产性（参见摘要）。权利要求1与对比文件4相比，区别特征是：（1）权利要求1限定N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于制备通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败的药物的用途；（2）权利要求1限定了N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的存在浓度，实际解决的技术问题是提供一种防止植入子宫失败的局部给药的药物。对于区别特征（1），对比文件5（“褪黑激素直接刺激人体颗粒细胞孕酮分泌”，郑育训，国际内分泌代谢杂志，第1期，第40～41页，公开日为1986年12月31日）给出了大生理剂量的褪黑激素可以促进孕酮分泌的技术启示。对比文件6（“中医药改善子宫内膜容受性研究进展”，宋维维等，中医药信息，第28卷第6期，第127～129页，公开日为2011年12月31日）给出了孕酮可以促进胞饮突出现和成熟，胞饮突缺乏可以导致胚胎移植失败，并且胞饮突越丰富的患者妊娠率越高的技术启示。本领域技术人员为了提供胚胎移植的成功率进而防止辅助生殖中植入子宫失败，能够想到给予雌性哺乳动物有效量的褪黑激素或其类似物，能够想到根据治疗效果选择合适的给予方式，局部给药方式使得局部（例如子宫）达到合适的药物浓度的效果是可以预期的。对于区别特征（2），本领域技术人员也能够想到通过常规实验确定活性成分的合理浓度，其效果是可以预期的。因此，在对比文件4的基础上，结合对比文件5-6构成权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8与对比文件4相比，区别特征是：（1）限定剂型为子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败；（2）限定了组合物包括的活性组分的用量，一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，以及在细胞培养基中达到的终浓度。权利要求8实际解决的技术问题是提供一种防止植入子宫失败的局部给药的药物。对于区别特征（1），参见对权利要求1的审查意见，对于区别特征（2），本领域技术人员能够想到将活性物质与常见赋形剂或佐剂制成组合物，并根据治疗效果确定合适的浓度，对比文件5还公开在添加了人血清的培养基中孵化四天（参见第40页右栏倒数第3段），即在培养基中达到合适浓度的效果也是可以预期的。因此，在对比文件4的基础上，结合对比文件5-6构成权利要求8请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求8不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求11与对比文件4相比，区别特征是：（1）限定剂型为子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败；（2）限定了组合物包括的活性组分的用量，一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，以及在生理溶液中达到的终浓度。权利要求11实际解决的技术问题是提供一种防止植入子宫失败的局部给药的药物。对于区别特征（1），参见对权利要求1的审查意见，对于区别特征（2），本领域技术人员能够想到将活性物质与常见赋形剂或佐剂制成组合物，并根据治疗效果确定合适的浓度，对比文件5公开了大生理剂量的褪黑激素可以促进孕酮分泌（参见第40页右栏倒数第3段），在生理溶液中达到合适浓度的效果也是可以预期的。因此，在对比文件4的基础上，结合对比文件5-6构成权利要求11请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求13与对比文件4相比，区别特征是：权利要求13限定了子宫清洗的医疗器械，包括预装填根据权利要求8-12中任意一项所述的组合物的无菌容器。实际解决的技术问题是提供一种用于子宫清洗的医疗器械。然而，在权利要求8-12子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂的组合物不具备创造性的基础上，本领域技术人员能够想到将组合物装入无菌容器中制成常见的用于子宫清洗的医疗器械，其效果是可以预期的。因此，权利要求13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-7、9-10、12、14-20的附加技术特征或者已被对比文件4-6公开，或者是本领域的常规技术手段，当它们引用的权利要求不具备创造性时，这些从属权利要求也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对比文件7（“Effects of melatonin on the endometrial morphology and embryo implantation in rats”，Elisabete Lilian Dair等，Fertility and Sterility，第89卷第suppl3期，第1299～1305页，公开日为2008年05月31日）公开了在例如鼠的非光动物，褪黑激素可以明确地影响子宫内膜形态并且改善胚胎植入（参见摘要中的结论）。权利要求1与对比文件7相比，区别特征是：（1）权利要求1限定N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于制备通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败的药物的用途；（2）权利要求1限定了N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的存在浓度。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种防止植入子宫失败的局部给药的药物。对于区别特征（1），对比文件7还公开了：褪黑激素溶解在小体积的无水乙醇并且适当地使用0.9%NaCl稀释至最终浓度为2mg/ml。褪黑激素注射被实施。本领域技术人员为了使子宫区域达到合适的药物浓度，能够想到以局部给药方式使适当药物浓度的褪黑激素或类似物用于通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败。对于区别特征（2），本领域技术人员能够想到通过常规实验确定活性成分的合理浓度，其效果是可以预期的。因此，在对比文件7的基础上，结合合乎逻辑的推理构成权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8与对比文件7相比，区别特征是：（1）权利要求8限定剂型为子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败；（2）权利要求8限定了组合物包括的活性组分的用量，一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，以及在细胞培养基中达到的终浓度。权利要求8实际解决的技术问题是提供一种防止植入子宫失败的局部给药的药物。对于区别特征（1），参见对权利要求1的审查意见，对于区别特征（2），本领域技术人员能够想到将活性物质与常见赋形剂或佐剂制成组合物，并根据治疗效果确定合适的浓度，对比文件8（US20080085556A1，公开日为2008年04月10日）公开了COOK? Sydney IVF囊胚培养基是碳酸氢盐缓冲培养基，其含有必须和非必须氨基酸，葡萄糖和人血清蛋白用来促进早期胚胎发展为囊胚（参见第[0078]段），在培养基中达到合适浓度的效果也是可以预期的。因此，在对比文件7的基础上，结合对比文件8构成权利要求8请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求8不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求11与对比文件7相比，区别特征是：（1）权利要求11限定剂型为子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败；（2）权利要求11限定了组合物包括的活性组分的用量，一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，以及在生理溶液中达到的终浓度。权利要求11实际解决的技术问题是提供一种防止植入子宫失败的局部给药的药物。对于区别特征（1），参见对权利要求1的审查意见，对于区别特征（2），对比文件7还公开了褪黑激素溶解在小体积的无水乙醇并且适当地使用0.9%NaCl稀释至最终浓度为2mg/ml。褪黑激素注射被实施（参见第1300页右栏倒数第3段），本领域技术人员能够想到将活性物质与常见赋形剂或佐剂制成组合物，并根据治疗效果确定合适的浓度，在生理溶液中达到合适浓度的效果也是可以预期的。因此，在对比文件7的基础上，结合合乎逻辑的推理构成权利要求11请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求13与对比文件7相比，区别特征是权利要求13限定了用于子宫清洗的医疗器械，包括预装填根据权利要求8-12中任意一项所述的组合物的无菌容器，实际解决的技术问题是提供一种用于子宫清洗的医疗器械。然而，在权利要求8-12子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂的组合物不具备创造性的基础上，本领域技术人员能够想到将组合物装入无菌容器中制成常见的用于子宫清洗的医疗器械，其效果是可以预期的。因此，权利要求13不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求2-7、9-10、12、14-20的附加技术特征或者已被对比文件7、8公开，或者是本领域的常规技术手段，当它们引用的权利要求不具备创造性时，这些从属权利要求也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
申请人艾尔瑞斯贸易公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月19日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：1）对比文件4通过将褪黑激素注射给动物来增加血液中褪黑激素的水平。对比文件5暗示的是刺激细胞产生孕酮时血液中的褪黑激素水平。对比文件6也没有教导或暗示如本申请要求保护的方案中所要求的这种局部施用。对比文件4与对比文件5/对比文件6的组合未能教导或暗示本申请目前要求保护的褪黑激素通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败的药物的用途。2）对比文件5显然是指血流中的低和高(大)生理剂量。对比文件5暗示了使用低剂量的褪黑激素没有观察到所报道的效果，即使这给出了通过暴露于大剂量的褪黑激素而可能促进孕酮分泌的技术启示，对比文件5没有以任何方式给出了这可以推得通过局部给药而使用褪黑激素来预防植入失败的技术启示。事实上，当胚胎细胞暴露于大剂量的褪黑激素时，获得了增加胚胎细胞中孕酮分泌的一些效果，但是低剂量是无效的，这甚至表明局部给药以获得这种孕酮分泌的增加并不是合适的给药途径。3）局部给药的制剂必须是如下方式以确保活性成分以其活性形式到达身体的合适部位以起到作用。与肌内注射不同的是，适用的考虑也是不同的，并且由于活性组合物被直接递送到感兴趣的组织，所考虑的并不必须是相同的因素。因此，任何肌肉注射给药途径的教导都不能外推到局部给药。因此，对比文件7和对比文件8中的教导没有暗示或提供任何指导以获得目前要求保护的本发明。4）各个独立权利要求之间的相同或相应的技术特征涉及局部给药和含有褪黑激素的局部给药组合物，这是对现有技术作出贡献的技术特征，从而各组权利要求之间具备相同或相应的特定技术特征并具备单一性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月29日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，1）首先，对比文件5公开了大生理剂量的褪黑激素可以促进孕酮分泌，本领域技术人员为了提高局部组织有效成分的浓度，能够想到尝试验证局部给药方式使得局部达到合适的药物浓度；其次，使用局部给药方式改善胚胎植入属于本领域常见的给药方式。例如本领域公知：接受增卵辅助生育的妇女应接受雌激素序贯治疗。雌激素治疗可采用阴道内给药（参见《临床妇科内分泌学与不孕:第7版》，斯珀奥夫等，第978页右栏第2-3段，山东科学技术出版社，2006年02月）；采卵的当天或胚胎移植时开始补充黄体酮；推测合适的黄体酮剂量是阴道内给药每天3次，每次100mg或200mg（参见《妇产科疾病治疗与合理用药》，张松英，第360页第3段，科学技术文献出版社，2007年09月）；阴道给药是胚胎移植的最佳选择（参见《药物运释系统》，王晓波，第424页第4段，中国医药科技出版社，2007年08月）。而且本申请的说明书也没有记载局部给药与其他给药方式相比具有意料不到的技术效果的药理数据。而且N-乙酰基-5-甲氧基色胺类似物的种类繁多，本申请也没有记载其类似物均具有意料不到的技术效果的药理数据。本领域技术人员为了提供胚胎移植的成功率进而防止辅助生殖中植入子宫失败，能够想到给予雌性哺乳动物有效量的褪黑激素或其类似物，其局部给药的效果是可以预期的。2）对于单一性，如上述第1点的意见，本领域技术人员为了提供胚胎移植的成功率进而防止辅助生殖中植入子宫失败，能够想到给予雌性哺乳动物有效量的褪黑激素或其类似物，其局部给药的效果是可以预期的，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02月19日向复审请求人发出复审通知书，指出，权利要求8-10限定的所述组合物在细胞培养基中达到的终浓度既未记载于原说明书和权利要求书，也不是本领域技术人员能够根据原说明书和权利要求书记载的内容以及说明书附图直接地、毫无疑义地确定的。因此，权利要求8-10的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
权利要求1与对比文件7相比，区别特征是：权利要求1限定了N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物以一定的存在浓度制成局部给药的药物，实际解决的技术问题是提供一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的局部给药的药物。对比文件7还公开了褪黑激素的这种作用的机制之一是直接作用于褪黑激素受体，而在子宫组织中已经鉴定出褪黑激素受体，上述内容使得本领域技术人员容易从作用机制的角度想到将褪黑激素子宫局部给药。同时，胚胎植入子宫时采用局部给药方式也是本领域的常规技术手段，本领域技术人员容易想到将褪黑激素制成子宫局部给药的药物，其浓度也是可通过常规实验得到的。综上，权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，本申请的说明书并未证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求11与对比文件7相比，区别特征是：权利要求11限定了子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，以及其中N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的量和终浓度，实际解决的技术问题是提供一种子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物。根据对权利要求1的评述，本领域技术人员容易想到将褪黑激素制成子宫局部给药的药物，而制成子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物也是子宫局部给药的常规技术手段，活性成分的量和终浓度都是可通过常规实验得到的。因此，权利要求11请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，本申请的说明书并未证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果，权利要求11不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求13与对比文件7相比，区别特征是：权利要求13限定了用于子宫清洗的医疗器械包括预装填根据权利要求8-12中任意一项所述的组合物的无菌容器，实际解决的技术问题是提供一种用于子宫清洗的医疗器械。在权利要求11、 12的子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂的组合物不具备创造性的基础上，本领域技术人员能够想到将组合物装入无菌容器中制成常见的用于子宫清洗的医疗器械。因此，权利要求13请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，本申请的说明书并未证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
从属权利要求2-7、12、14-20的附加技术特征或者已被对比文件7、8公开，或者是本领域的常规技术手段，当它们引用的权利要求不具备创造性时，这些从属权利要求也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
假定权利要求8-10克服了修改超范围的缺陷，基于与对权利要求11、12的评述类似的理由，权利要求8-10相对于对比文件7和本领域的公知常识仍然不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定
复审请求人于2019年05月28日提交了意见陈述书，同时提交了经修改的权利要求书（共4页，20项），所作修改为将复审通知书针对的权利要求8中的“在细胞培养基中达到终浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml”修改为“其中在细胞培养基中配制达到所述组合物中的所述活性成分的终浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml”。复审请求人陈述的本申请权利要求1-20具备创造性的理由为：1) 对比文件7中没有任何内容将使得本领域技术人员实现如在当前要求保护的发明中的局部施用，或者甚至完全没有提供任何相关指导。局部制剂必须以这样的方式，即，确保活性形式的活性成分到达体内的适当部位以产生其作用。与肌内注射相反，适用的考虑因素是不同的，并且由于活性组合物直接递送至感兴趣的组织，因此不必考虑相同的考虑因素。因此，肌肉内给药途径的任何教导都不能外推到局部给药。2) 当阅读A1（复审通知书中引用的公知常识证据：《药物运释系统》，王晓波主编，中国医药科技出版社，2007年08月第1版第一次印刷，第424页第1段）的公开内容时，本领域技术人员将立即理解，除了阴道粘液层之外，阴道上皮还阻断了药物分子的渗透。只有少数药物能够穿透这些阴道层，可用药物的量也远远少于其他给药途径。事实上，A1公开了用于阴道药物递送的不同特别设计的载体用于可以阴道给药的少数药物。因此，本领域的公知常识恰恰是阴道局部给药通常是不成功的并且难以实现。3) 对比文件7提到了子宫组织中存在褪黑激素受体，但仅通过如上所述的肌内(IM)注射施用褪黑激素。子宫的肌层（子宫肌层）不是其外层。本领域技术人员在将对比文件7作为一个整体进行阅读的基础上将理解的是，在对比文件7中提到在子宫组织中存在褪黑激素受体的任何陈述均涉及子宫肌层。因此，本领域技术人员可以理解其中没有公开子宫上皮层（子宫内膜）上的褪黑激素受体，无法提供任何关于局部给药的指导。
复审请求人答复复审通知书时新修改的权利要求8如下：
“8. 子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合 物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其量为需要治疗的雌性哺乳动物受试者中的有效量，以及一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败，其中在细胞培养基中配制达到所述组合物中的所述活性成分的终浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml”。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月28日答复复审通知书时提交了权利要求书替换页（共4页，20项）。经审查，答复复审通知书时对权利要求的修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本决定所依据的文本是：2014年11月28日本申请进入中国国家阶段提交的国际申请文件的中文文本的说明书第1-256段（即第1-20页）、说明书附图、说明书摘要、摘要附图，2019年05月28日提交的权利要求第1-20项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明请求保护的技术方案与最接近的现有技术存在区别技术特征，而现有技术中存在将所述区别技术特征应用到该最接近的现有技术并且解决相同的技术问题的技术启示，则请求保护的技术方案是显而易见的。
权利要求1请求保护所述用途。对比文件7公开了褪黑激素作用于大鼠子宫内膜的一些形态功能特征，主要提高胚胎植入的成功率。这种作用背后的机制可能是双重的，即通过直接作用于褪黑激素受体或通过间接影响卵巢类固醇。在下午6点到7点之间，通过肌内注射给药褪黑激素。对比文件7还公开了不仅在卵巢和子宫组织中已经鉴定出褪黑激素受体，而且先前的数据显示褪黑激素与雌激素相互作用。因此，可以想象褪黑激素在繁殖中起作用（参见第1305页左栏第3段，第1300页右栏第6段,第1304页右栏第2段）。由此可知，对比文件7公开了注射褪黑激素对大鼠子宫内膜的形态功能特征起作用，提高胚胎植入的成功率。
权利要求1与对比文件7相比，区别特征是：权利要求1限定了N-乙酰基-5-甲氧基色胺（即，褪黑激素）或其类似物以一定的存在浓度制成局部给药的药物。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的局部给药的药物。对比文件7已经公开了注射褪黑激素对大鼠子宫内膜的形态功能特征起作用，还公开了褪黑激素的这种作用的机制之一是直接作用于褪黑激素受体，而在子宫组织中已经鉴定出褪黑激素受体，本领域技术人员结合上述内容容易从作用机制的角度想到将褪黑激素直接用于子宫局部给药。同时，胚胎植入子宫时采用局部给药方式也是本领域的常规技术手段，例如“阴道给药是胚胎移植的最佳选择”（参见《药物运释系统》，王晓波主编，中国医药科技出版社，2007年08月第1版第一次印刷，第424页第1段）。因此，本领域技术人员容易想到将褪黑激素制成子宫局部给药的药物，其浓度也是可通过常规实验得到的。综上，在对比文件7的基础上，结合本领域的公知常识，得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，所述技术方案的效果也是本领域技术人员能够合理预期的，本申请的说明书并未证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求2限定的类似物是本领域常用的褪黑激素类似物，因此，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求3对受试者的限定属于对给药对象的限定，权利要求4、5分别对局部给药的形式和给药时间进行了限定，权利要求6的附加特征是对给药时间和联合用药的限定，这些仅仅体现在用药过程中的特征既不是制备药物过程中体现的特征，也不属于用途种类中的特征，没有导致制药用途权利要求保护范围与其引用的权利要求不同。权利要求7对辅助生殖技术进行了进一步限定，但是前述权利要求并未出现辅助生殖技术，并且限定的辅助生殖技术同样不会导致制药用途权利要求的不同。因此，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求3-7也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求8、11分别请求保护所述组合物。权利要求8、11与对比文件7相比，区别特征是：权利要求8、11限定了子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，以及其中N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的量和终浓度。基于上述区别特征，权利要求8、11实际解决的技术问题是提供一种子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物。根据对权利要求1的评述，本领域技术人员在对比文件7和本领域公知常识的基础上容易想到将褪黑激素制成子宫局部给药的药物，而制成子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物也是子宫局部给药的常规技术手段，活性成分的量和终浓度都是可通过常规实验得到的。因此，在对比文件7的基础上，结合本领域的公知常识，得到权利要求8、11请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，所述技术方案的效果也是本领域技术人员能够合理预期的，本申请的说明书并未证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果，权利要求8、11不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求9、10、12分别对所述组合物进行了进一步限定。对比文件8公开了COOK? Sydney IVF胚泡培养基是碳酸氢盐缓冲液培养基，其包含必需的和非必需的氨基酸、葡萄糖和人血清白蛋白以促进早期胚胎发育到胚泡，具体组成见表2（参见第[0078]段，第[0084]段表2）。可见，在用于辅助生殖的组合物中加入常见的氨基酸及营养成分和缓冲盐，pH维持在适当范围以促进胚胎发育是本领域的常规技术手段。因此，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求9、10、12也不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求13请求保护所述用于子宫清洗的医疗器械。权利要求13与对比文件7相比，区别特征是：权利要求13限定了用于子宫清洗的医疗器械包括预装填根据权利要求8-12中任意一项所述的组合物的无菌容器。基于上述区别特征，权利要求13实际解决的技术问题是提供一种用于子宫清洗的医疗器械。在权利要求11、 12的子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂的组合物相对于现有技术显而易见的基础上，本领域技术人员容易想到将组合物装入无菌容器中制成常见的用于子宫清洗的医疗器械。因此，在对比文件7的基础上，结合本领域的公知常识，得到权利要求13请求保护的技术方案对本领域技术人员来说是显而易见的，所述技术方案的效果也是本领域技术人员能够合理预期的，本申请的说明书并未证明所述技术方案取得了预料不到的技术效果，权利要求13不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求14限定了无菌容器是一次性的，权利要求15限定了无菌容器的具体形式，这些都是本领域的常见形式，权利要求16限定的医疗器械还包括无菌的子宫内导管也是本领域常用的，因此，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求14-16也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求17-19分别对于医疗器械的无菌容器中预装填的基于生理溶液的配制物进行了进一步限定，权利要求20对所述医疗器械的用途进行了限定。根据对权利要求11的评述，一定浓度的褪黑激素用于制备子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物以防止植入子宫失败是显而易见的，对比文件8也已经公开了用于促进早期胚胎发育到胚泡的COOK? Sydney IVF胚泡培养基及其具体组成，将其用于辅助生殖的组合物中，维持适当的pH范围，与一定浓度的褪黑激素合用都是本领域技术人员容易想到的。因此，当引用的权利要求不具备创造性时，权利要求17-20也都不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：
1)对比文件7公开了肌内注射褪黑激素提高胚胎植入成功率的机制之一是直接作用于褪黑激素受体，而在子宫组织中已经鉴定出褪黑激素受体，上述内容使得本领域技术人员容易从作用机制的角度想到将褪黑激素直接用于子宫局部给药。同时，胚胎植入子宫时采用局部给药方式也是本领域的常规技术手段，例如“阴道给药是胚胎移植的最佳选择”（参见《药物运释系统》，王晓波主编，中国医药科技出版社，2007年08月第1版第一次印刷，第424页第1段）。因此，本领域技术人员容易想到将褪黑激素制成子宫局部给药的药物。在此基础上，由于子宫局部给药也是本领域常用的给药方式，本领域技术人员容易将褪黑激素制成适用于子宫局部给药的制剂，使活性成分以其活性形式到达身体的合适部位以起到作用，这在现有技术中不存在技术障碍，本申请也没有记载能够证明存在并且克服了相应技术障碍的实验证据。
2)首先，复审请求人所述的A1（《药物运释系统》，王晓波主编，中国医药科技出版社，2007年08月第1版第一次印刷，第424页第1段）明确记载了“阴道给药是胚胎移植的最佳选择”，阴道给药属于局部给药，本领域技术人员容易想到胚胎移植时使用同为局部给药的子宫给药的方式。
其次，复审请求人所述的“本领域的公知常识恰恰是阴道局部给药通常是不成功的并且难以实现”只是对上述公知常识的主观推断，没有明确的依据。上述公知常识的原文是“一方面由于阴道上皮多层细胞的吸收屏障，另一方面阴道的血管、淋巴分布也较丰富，两方面因素决定了一小部分药物能从阴道吸收发挥全身作用。日前，主要还局限一些剂量小、作用强的激素药物”（参见第422页第4段）。由此可知，阴道给药确实存在一定的困难，但是也不是复审请求人所述的“通常是不成功的”，已有比较多的阴道给药的药物上市，上述公知常识也指出多种类型的药物可制成阴道给药的剂型，除激素类外，还包括溴隐亭、甲硝唑、替硝唑、益康唑、扁桃酸等结构性质不同的各类药物。同时上述公知常识还记载了阴道给药的优点，例如，“阴道给药与口服、透皮给药、植入比较，在减轻症状、改进细胞学分化方面表现更好”（参见第423页第3段），“由于微粉化雌二醇阴道给予对增加血清中及子官内膜雌二醇水平较口服更有效，因此，阴道给药是胚胎移植的最佳选择”（参加第423页第4段至第424页第1段）等，说明即使阴道给药存在一定的困难，但其优点也很明显，本领域技术人员容易想到使用这种给药方式，而阴道上皮的吸收屏障问题可以通过制剂学手段解决（参见第425页第5段）。另外，褪黑激素应该属于“剂量小、作用强的激素药物”，本领域技术人员也容易想到褪黑激素可用于阴道局部给药。
3)对比文件7公开了通过肌内注射给药褪黑激素。本领域公知，大鼠肌内注射的部位一般选择后肢大腿外侧（参见《中医学基础现代实验教程》，朱大诚等主编，中国中医药出版社，2011年08月第1版，2011年08月第1次印刷，第34页第4段）。本领域还公知，肌内注射后药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环（参见《药剂学》，孟胜男编，上海科学技术出版社，2011年09月第1版，2012年01月第2次印刷，第344页第3段）。由此可知，大鼠肌内注射的部位一般在后肢大腿外侧，肌内注射后药物进入血液循环发挥作用，与子宫肌层并无直接关联。因而，本领域技术人员根本不会理解为对比文件7提及的子宫组织中存在的褪黑激素受体仅涉及子宫肌层，也就不会认为子宫上皮层（子宫内膜）不存在褪黑激素受体，更不会形成使用子宫局部给药方式的技术障碍。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力，权利要求1-20所述的技术方案依然不具备创造性。
基于上述事实和理由，本案合议组作出如下复审决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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