发明创造名称：一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒
外观设计名称：
决定号：187055
决定日：2019-08-15
委内编号：1F255608
优先权日：
申请（专利）号：201610227864.6
申请日：2016-04-13
复审请求人：柏荣诊断产品（上海）有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李玉林
合议组组长：孙晓明
参审员：王波
国际分类号：G01N33/68
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：权利要求请求保护的技术方案与作为最接近的现有技术的对比文件相比存在区别技术特征，如果该区别技术特征一部分被与本申请属于相同或相近技术领域的其他对比文件公开，且该部分区别技术特征在该其他对比文件中所起作用与其在本申请中所起作用相同，另一部分区别技术特征属于本领域公知常识，则该权利要求相对于上述对比文件与公知常识的结合不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201610227864.6，名称为“一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒”的发明专利申请（下称本申请），申请人为柏荣诊断产品（上海）有限公司，申请日为2016年04月13日，公开日为2016年07月20日。
经实质审查，国家知识产权局专利实质审查部门于2018年01月30日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
其中引用了如下对比文件：
对比文件1：“免疫球蛋白A在成人癫痫发病机制中的作用”，刘风英 等，《山东医药》，第54卷第21期，第19-21页，公开日为2014年12月31日；
对比文件2：CN105403712A，公开日为2016年03月16日。
驳回决定所依据的文本为：申请日2016年04月13日提交的说明书第1-27页、说明书附图第1-6页、说明书摘要、摘要附图；2017年09月25日提交的权利要求第1-4项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，包括试剂2，其特征在于：所述试剂2为标记有兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体的胶乳颗粒溶液；
其中，所述胶乳颗粒粒径范围为80nm～200nm，每升试剂2中抗体的用量为14ml～26ml；
所述试剂盒对样本进行检测时，样本与抗体的体积比为1:6.3～1：11.7；
所述试剂盒是基于胶乳免疫比浊法检测人血液免疫球蛋白M，其线性范围为0.10g/L～12.00g/L，抗原过剩范围达到180g/L；
所述兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体为Dako公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体，或为GeneTex公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体。
2. 根据权利要求1所述的一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，其特征在于，采用化学偶联方法将兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体标记在胶乳颗粒上。
3. 根据权利要求1所述的一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，其特征在于，所述试剂盒适用于具有自动样本稀释功能的全自动分析仪器。
4. 根据权利要求1所述的一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，其特征在于，还包括试剂1，所述试剂1为磷酸盐缓冲液、Good’s缓冲液或甘氨酸缓冲液。”
驳回决定具体认为：1、权利要求1请求保护一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，对比文件1公开了一种血液IgM检测试剂盒，权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征为：（1）抗体为兔抗人IgM多克隆抗体；（2）胶乳颗粒粒径范围为80nm-200nm，每升试剂2中抗体的用量为14-26ml；（3）所述试剂盒对样本进行检测时，样本与抗体的体积比为1:6.3-1:11.7，所述试剂盒的线性范围为0.1-12g/L，抗原过剩范围达到180g/L，并限定了兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体的选择。区别技术特征（1）属于本领域的常用技术手段，区别技术特征（2）的全部以及区别技术特征（3）的一部分被对比文件2公开了，区别技术特征（3）的其他部分属于本领域的常用技术手段。权利要求1相对于对比文件1、对比文件2以及本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、从属权利要求2-4的附加技术特征或被对比文件1，2公开了，或属于本领域公知常识。当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月03日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：1）复审请求人对北京利德曼生化公司检测IgM试剂盒存在的真实性表示质疑；2）本申请与对比文件2的检测基质背景不同，由于不同基质条件下产生的基质效应和干扰物不同，不能将检测人尿液α1酸性糖蛋白的技术毫无疑问地应用到人血液免疫球蛋白M的检测中。对比文件2也没有给出抗体的用量以及样本与抗体的体积比的启示；3）本申请的技术方案已经详细说明了实现线性范围和抗原过剩范围双优化的技术障碍，也说明了需要克服该技术障碍需要解决多因素相互关联影响的技术难题。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至原专利实质审查部门进行前置审查。
原专利实质审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理，并于2019年05月16日发出复审通知书，在复审通知书中提出如下审查意见：1、权利要求1请求保护一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，对比文件1公开了一种血液IgM检测试剂盒，权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征为：（1）试剂盒包括试剂2，试剂2为标记有兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体的胶乳颗粒溶液，兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体为Dako公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体，或为GeneTex公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体；（2）胶乳颗粒粒径范围为80nm-200nm，每升试剂2中抗体的用量为14ml-26ml；试剂盒对样本进行检测时，样本与抗体的体积比为1:6.3-1:11.7，试剂盒的线性范围为0.1-12g/L，抗原过剩范围达到180g/L。区别技术特征（1）属于本领域的常用技术手段，区别技术特征（2）的一部分被对比文件2公开了，区别技术特征（2）的其他部分属于本领域的常用技术手段。权利要求1相对于对比文件1、对比文件2以及本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款规定的创造性。2、从属权利要求2-4的附加技术特征或被对比文件1，2公开了，或属于本领域公知常识。当其引用的权利要求不具备创造性时，从属权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。3、针对复审请求人的意见陈述进行了答复。
复审请求人于2019年05月25日提交了复审无效宣告程序意见陈述书，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：对比文件2针对的是人尿液α1酸性糖蛋白的检测，而本申请是针对人血液免疫球蛋白M的检测，两者的检测蛋白、检测基质及免疫检测原理不同，单纯的乳胶免疫比浊试剂在提高灵敏度的同时降低了试剂检测的线性范围，乳胶颗粒粒径过小，试剂灵敏度无法保证，乳胶颗粒粒径过大则乳胶微球悬浮受到影响容易沉降，粒径大小的调整是在抗体用量和抗原抗体比例一定的情况下进行的，本申请中的乳胶粒径大小的调整是对检测浊度、灵敏度、线性范围等各因素的平衡，不属于本领域的常用技术手段。此外，本申请与对比文件2的检测基质背景不同，由于不同基质条件下产生的基质效应和干扰物不同，不能将检测人尿液α1酸性糖蛋白的技术毫无疑问地应用到人血液免疫球蛋白M的检测中。对比文件2也没有给出抗体的用量以及样本与抗体的体积比的启示。本申请在优化试剂盒线性范围和灵敏度的要求下，基于乳胶颗粒大小、抗体种属等诸多因素下，通过创造性的劳动得到了最优的抗体用量和样本与抗体的体积比，本申请中线性范围的提升和抗原过剩范围的优化受多因素影响，需要同时进行多因素关联性优化，对各因素进行平衡不能通过常规的试验进行简单调整即可得到。本申请的技术方案已经详细说明了实现线性范围和抗原过剩范围双优化的技术障碍，也说明了需要克服该技术障碍需要解决多因素相互关联影响的技术难题。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未对申请文件进行修改。本复审请求审查决定针对的审查文本与驳回决定所针对的文本相同，为：申请日2016年04月13日提交的说明书第1-27页、说明书附图第1-6页、说明书摘要、摘要附图；2017年09月25日提交的权利要求第1-4项。
2、关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
权利要求请求保护的技术方案与作为最接近的现有技术的对比文件相比存在区别技术特征，如果该区别技术特征一部分被与本申请属于相同或相近技术领域的其他对比文件公开，且该部分区别技术特征在该其他对比文件中所起作用与其在本申请中所起作用相同，另一部分区别技术特征属于本领域公知常识，则该权利要求相对于上述对比文件与公知常识的结合不具备创造性。
具体到本案：
1）权利要求1请求保护一种高性能的人血液免疫球蛋白M检测试剂盒，对比文件1公开了收集全血，分离血清，采用日立7170A全自动生化分析仪、胶乳增强免疫比浊法检测其血清IgM，试剂盒购自北京利德曼生化公司（参见第19页），即对比文件1公开了一种人血液IgM检测试剂盒。
权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征为：（1）试剂盒包括试剂2，试剂2为标记有兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体的胶乳颗粒溶液，兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体为Dako公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体，或为GeneTex公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体；（2）胶乳颗粒粒径范围为80nm-200nm，每升试剂2中抗体的用量为14ml-26ml；试剂盒对样本进行检测时，样本与抗体的体积比为1:6.3-1:11.7，试剂盒的线性范围为0.1-12g/L，抗原过剩范围达到180g/L。根据上述区别技术特征，本申请实际解决的技术问题是：（1）如何提供一种检测人血液免疫球蛋白M的试剂盒；（2）如何提高检测的线性度、抗原过剩范围和准确度。
对于区别技术特征（1），兔、鼠、羊等均为本领域常用的免疫动物，单克隆抗体和多克隆抗体为本领域常用的抗体类型，本领域技术人员很容易根据实际需要来选择抗体；而至于抗体的具体选择，Dako或GeneTex公司生产的兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体是已经商品化的抗体，本领域技术人员很容易根据实际需要选择获取。
对于区别技术特征（2），对比文件2公开了一种高性能的人尿液α1酸性糖蛋白检测试剂盒（参见说明书第3-77段），其包括试剂2，所述试剂2为标记有兔抗人α1酸性糖蛋白多克隆抗体的胶乳颗粒溶液。其中，试剂1选用常规的磷酸盐缓冲液、Good’s缓冲液或甘氨酸缓冲液即可，由于过低的抗体使用量，在满足样本抗体比例不变的情况下，需要样本稀释比例提高，导致过低的样本量，试剂灵敏度无法满足临床使用，抗体量过大，在标记过程中容易导致胶乳凝聚，试剂批间差异难以控制，并且试剂成本过高，无法接受，胶乳粒径过小，试剂灵敏度无法保证，胶乳粒径过大，胶乳微球颗粒悬浮受到影响，容易沉降，故而，本发明的胶乳颗粒粒径范围为150nm～350nm，每升试剂2中抗体的用量为15ml～25ml；所述试剂盒对样本进行检测时，样本与抗体的体积比为1:3.5～1：8。通过上述限定，能够避免样本与抗体比例过高或过低，因为样本与抗体比例过高，将导致反应体系中抗原过多，降低试剂的抗原过剩范围甚至线性范围；过低时，将导致反应体系中抗原量太少，试剂灵敏度无法满足临床使用。虽然对比文件2的检测对象与本申请不同，但是其同样是通过乳胶免疫比浊法对蛋白物质进行检测，对比文件2给出了优化胶乳颗粒粒径、抗体用量以及调整样本与抗体的体积比可以提高检测灵敏度和影响抗原过剩范围以及线性范围的技术启示；在对比文件2的启示下，本领域技术人员在面对上述技术问题时，有动机对具体的粒径范围、抗体用量、样本与抗体体积比进行调整，这不需要付出创造性的劳动；并且为了获得更好的检测结果，线性范围为0.1-12g/L，抗原过剩范围达到180g/L是本领域的常规选择。
可见，在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域的常用技术手段得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2）权利要求2的附加技术特征限定了采用化学偶联法对抗体和胶乳进行偶联，对比文件2公开了采用化学偶联法偶联抗体和胶乳（参见说明书第7段），在此基础上，本领域技术人员在偶联兔抗人免疫球蛋白M多克隆抗体至胶乳颗粒时，很容易想到采用相同的方法进行偶联。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3）权利要求3对试剂盒进行了进一步限定，然而，对比文件1公开了在日立7170A全自动生化分析仪上测定（参见第20页），本领域技术人员可以获知该日立7170A自动生化分析仪具有自动样本稀释功能。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
4）权利要求4的附加技术特征限定试剂1的缓冲液类型。对比文件2公开了试剂1选用常规的磷酸盐缓冲液、Good’s缓冲液或甘氨酸缓冲液即可（参见说明书第4段）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、针对复审请求人意见陈述的答复
对于复审请求人答复复审通知书时的意见陈述，合议组认为：
虽然对比文件2和本申请的检测对象、检测基质背景不同，但是对比文件2同样也是采用乳胶免疫比浊法对蛋白物质进行检测，并且对比文件2公开了：由于过低的抗体使用量，在满足样本抗体比例不变的情况下，需要样本稀释比例提高，导致过低的样本量，试剂灵敏度无法满足临床使用。抗体量过大，在标记过程中容易导致胶乳凝聚，试剂批间差异难以控制，并且试剂成本过高，无法接受。胶乳粒径过小，试剂灵敏度无法保证，胶乳粒径过大，胶乳微球颗粒悬浮受到影响，容易沉降，故而，胶乳颗粒粒径范围为150nm~350nm，每升试剂2中抗体的用量为15ml~25ml。对比文件2还公开了：所述试剂盒对样本进行检测时，样本与抗体的体积比为1:3.5~1:8，通过上述限定，能够避免样本与抗体比例过高或过低，因为样本与抗体比例过高，将导致反应体系中抗原过多，降低试剂的抗原过剩范围甚至线性范围；过低时，将导致反应体系中抗原量太少，试剂灵敏度无法满足临床使用。根据上述表述可以看出，对比文件2给了对乳胶颗粒粒径、抗体的使用量及样本与抗体的体积比进行调整以同时满足测试灵敏度和线性范围的要求的启示，本领域技术人员在对比文件2的启示下，在采用乳胶免疫比浊法对IgM进行检测时，为了获得良好的灵敏度和线性范围，有动机对乳胶颗粒粒径、抗体的用量、样本与抗体的体积比进行调整，这不需要付出创造性的劳动。虽然对比文件2的检测对象与本申请不同，但是其同样是通过乳胶免疫比浊法对蛋白物质进行检测，对比文件2给出了优化胶乳颗粒粒径、抗体用量以及调整样本与抗体的体积比可以提高检测灵敏度和影响抗原过剩范围甚至线性范围的技术启示；在对比文件2的启示下，本领域技术人员在面对上述技术问题时，有动机对具体的粒径范围、抗体用量、样本与抗体体积比这几个因素进行调整，且对上述参数进行优化以获得最佳的测试效果不需要付出创造性的劳动。另外，对本领域的技术人员而言，在对各个参数进行优化之后，获得较好的线性范围和灵敏度，也是本领域的常用技术手段。如前所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常用技术手段既可以得到本申请所要求保护的技术方案，得到该技术方案并不需要克服技术上的障碍，且不需要付出创造性的劳动，并且所带来的技术效果也是本领域技术人员可以预料的。
综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
根据以上事实和理由，本案合议组依法作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月30日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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