发明创造名称：用于促进细胞损伤修复的组合物及其应用
外观设计名称：
决定号：186761
决定日：2019-08-15
委内编号：1F260340
优先权日：
申请（专利）号：201710464444.4
申请日：2017-06-19
复审请求人：北正赛欧（北京）生物科技有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：刘会英
合议组组长：谢京晶
参审员：何瑜
国际分类号：A61K35/51,A61P37/02,A61P25/00,A61P25/16,A61P21/04,A61P11/00,A61P13/12,A61P1/04,A61P1/00,A61K31/515,A61K31/137
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：?评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201710464444.4，名称为“用于促进细胞损伤修复的组合物及其应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为北正赛欧（北京）生物科技有限公司，申请日为2017年06月19日，公开日为2017年11月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月12日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-5不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2018年05月21日提交的权利要求第1-5项和说明书第1-21页，申请日2017年06月19日提交的说明书摘要。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 组合物在制备用于修复受试者体内由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的药物中的应用，其中所述组合物包含脐血提取物、艾草提取物和生理盐水，其中：
所述脐血提取物和所述艾草提取物质量份数之比为2-4:1，所述艾草提取物在所述组合物中的浓度为25-60μg/mL；
所述脐血提取物通过下述步骤获得：将从动物分离后1-5小时之内的胎盘和脐带的血液得到的脐带血样品与细胞稀释剂接触的步骤；随后加入细胞沉淀剂的步骤；待分层后取出上层细胞液离心浓缩获得沉淀，随后将所述沉淀铺到分层剂上层，离心分离得到中间的油状层的步骤；
其中所述细胞稀释剂为0.1-30％氯化钠注射液和0.1-20％的脑蛋白水解物组成的水溶液，或者0.1-30％的pH为7-7.5的磷酸盐缓冲液和0.1％-20％的脑蛋白水解物组成的水溶液；所述细胞沉淀剂为0.1-30％羟乙基淀粉水溶液或0.1-20％甲基纤维素水溶液；所述分层剂包含密度为1.0-1.2g/ml的聚蔗糖和泛影葡胺的水溶液；
所述艾草提取物包含5-羟基-6,7,3’,4’四甲氧基黄酮、5,7-二羟基-6,3’,4’-三甲氧基黄酮、木犀草素和3,4’,5,7-四羟基黄酮。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中所述艾草提取物为利用水蒸气蒸馏法、大孔树脂吸附法、溶剂萃取法、微波萃取法和/或超临界流体萃取法从艾草中提取。
3. 根据权利要求1所述的应用，其中所述艾草提取物包含按照质量份计的，20-40份的5-羟基-6,7,3’,4’四甲氧基黄酮、20-40份的5,7-二羟基-6,3’,4’-三甲氧基黄酮、10-20份的木犀草素和40-60份的3,4’,5,7-四羟基黄酮。
4. 根据权利要求1所述的应用，其进一步包含戊巴比妥钠和6-OHDA溶液。
5. 根据权利要求1所述的应用，所述受试者患有选自由小儿脑瘫、帕金森氏病、重症肌无力症、慢性肾衰竭、肺纤维化、肾炎和溃疡性结肠炎组成的组中的疾病。”
驳回决定认为，对比文件1（CN103110936A，公开日期2013年05月22日）公开了一种由脐血提取物和总黄酮组成的组合物用于促进皮肤组织修复（参见说明书第4-6段）。权利要求1要求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别技术特征为：权利要求1修复受试者体内由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞，对比文件1为促进皮肤组织修复；权利要求1中具体限定为艾草提取物，并加入了生理盐水；限定了脐血样品的制备方法、艾草提取物的成分以及用量和浓度。根据区别技术特征所能达到的技术效果，确定权利要求1实际解决的技术问题是：如何提供一种用于促进神经细胞修复的药物组合物。对于区别技术特征，首先，对比文件2（CN102281883A，公开日期2011年12月14日）给出了从脐血分离提取的间充质干细胞可以修复神经细胞损伤的教导。对比文件3（“艾叶中黄酮类化合物研究进展”，程慧，《光明中医》，第29卷第9期，第2015-2016页，2014年9月30日）公开了艾叶（即艾草）总黄酮提取物可以提高神经细胞的活力。因此在对比文件2和3的启示下，将对比文件1公开的由脐血提取物和总黄酮组成的组合物用于修复神经细胞损伤（细胞损伤的一种）是本领域技术人员容易想到的。同时对比文件2还公开了可用于治疗帕金森氏病（参见权利要求6）。而6-羟多巴胺导致的神经损伤的一种即为帕金森病，因此本领域技术人员有动机将上述组合物用于治疗6-羟多巴胺导致的神经损伤。在对比文件3的启示下，本领域技术人员也有动机将总黄酮进一步替换为艾草提取物。此外，对比文件2还公开了药物组合物除有效成分外，还可以进一步包含药学上可接受的添加剂，如无菌水、生理盐水等（参见说明书第73段）。因此在上述组合物中加入生理盐水是本领域技术人员在对比文件2启示下的常规选择。而将脐血加入沉淀剂羟乙基淀粉离心分离，提取脐血提取物是本领域的常规做法（参见《内科学》，黄从新等，武汉大学出版社，第1版，第1372-1373页， 2005年10月31日）。至于具体的提取步骤和参数，本领域技术人员常规选择即可得到。其中细胞稀释剂、沉淀剂、分层剂的种类和用量，通过普通筛选即可得到。对比文件3公开了5,7-二羟基-6,3’,4’-三甲氧基黄酮，5-羟基-6,7,3’,4’四甲氧基黄酮、槲皮素和柚皮素等艾叶（即艾草）黄酮类有效成分（参见第2015页左栏第1段）。同时本领域技术人员知晓木犀草素和山奈酚（3,4’,5,7-四羟基黄酮）等均是艾叶中的黄酮类。因此艾叶提取物中含有上述黄酮类化合物为本领域技术人员容易想到的。对于药物具体的用量比和浓度，本领域技术人员通过普通试验筛选即可得到。因此在对比文件1的基础上，结合对比文件2-3和本领域普通技术知识得到权利要求1要求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-5附加技术特征或被对比文件公开，或为本领域的常规选择，因此，在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求2-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年09月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书（共1页4项）和附件1和2，并陈述了权利要求具有创造性的理由。其中对权利要求的修改在于，将权利要求1中的“药物”具体限定为“注射药物”，根据从属权利要求3对艾草提取物的成分含量进行了限定，删除权利要求3，并适应性的调整了权利要求的编号。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 组合物在制备用于修复受试者体内由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的注射药物中的应用，其中所述组合物包含脐血提取物、艾草提取物和生理盐水，其中：
所述脐血提取物和所述艾草提取物质量份数之比为2-4∶1，所述艾草提取物在所述组合物中的浓度为25-60μg/mL；
所述脐血提取物通过下述步骤获得：将从动物分离后1-5小时之内的胎盘和脐带的血液得到的脐带血样品与细胞稀释剂接触的步骤；随后加入细胞沉淀剂的步骤；待分层后取出上层细胞液离心浓缩获得沉淀，随后将所述沉淀铺到分层剂上层，离心分离得到中间的油状层的步骤；
其中所述细胞稀释剂为0.1-30％氯化钠注射液和0.1-20％的脑蛋白水解物组成的水溶液，或者0.1-30％的pH为7-7.5的磷酸盐缓冲液和0.1％-20％的脑蛋白水解物组成的水溶液；所述细胞沉淀剂为0.1-30％羟乙基淀粉水溶液或0.1-20％甲基纤维素水溶液；所述分层剂包含密度为1.0-1.2g/ml的聚蔗糖和泛影葡胺的水溶液；
所述艾草提取物包含按照质量份计的，20-40份的5-羟基-6，7，3’，4’四甲氧基黄酮、20-40份的5，7-二羟基-6，3’，4’-三甲氧基黄酮、10-20份的木犀草素和40-60份的3，4’，5，7-四羟基黄酮。
2. 根据权利要求1所述的应用，其中所述艾草提取物为利用水蒸气蒸馏法、大孔树脂吸附法、溶剂萃取法、微波萃取法和/或超临界流体萃取法从艾草中提取。
3. 根据权利要求1所述的应用，其进一步包含戊巴比妥钠和6-OHDA溶液。
4. 根据权利要求1所述的应用，所述受试者患有选自由小儿脑瘫、帕金森氏病、重症肌无力症、慢性肾衰竭、肺纤维化、肾炎和溃疡性结肠炎组成的组中的疾病。”
附件1和2如下：
附件1：《中国药典》，2015年版第一部，第89页，中文复印件共1页。用于证明现有技术中艾叶为外用，而不是注射。
附件2：“与功效、毒性相关的艾叶化学成分研究进展”，《中国药物警戒》，2009年，第6卷第11期，第679页，中文复印件共1页。用于证明艾叶挥发油对中枢神经系统有兴奋、致惊厥的作用。
复审请求人认为，（1）本申请将脐血提取物用于制备受试者体内由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的注射药物，对比文件1为促进皮肤组织快速生长修复的外用药。本申请的脐血提取物来源于胎盘或脐带的血液，并通过特定方法获得，其包括来源于血液而非细胞内的活性因子，还可能包含干细胞；对比文件1的活性生长因子群及营养成分来源于干细胞的成分，不含有细胞和血液中的活性因子。对比文件2的组合物包含来源于脐血的间充质干细胞，没有公开包含来源于血液的活性因子，其没有给出通过本申请特定方法制备获得的脐血提取物可以克服排异反应的技术启示。（2）对比文件3没有给出将艾草提取物作为注射药物施用的启示，以注射给药并非常规施药方式（参见附件1）。此外，对比文件3实质上公开了黄酮的抗衰老作用，虽然提及增强神经细胞活性、对神经细胞凋亡有抑制作用，但没有任何数据证实，也未发现有其他文献进行过类似的记载，不能认为对比文件3公开了黄酮类化合物对神经细胞的活性。而且，艾叶挥发油对中枢神经系统有兴奋、致惊厥的作用（参见附件2），没有动机将其用于修复受损神经细胞；本申请艾叶提取物中的成分具有特定比例，其并非天然含量比例关系，通过直接萃取不会得到该特定比例。（3）本申请中脐血提取物和艾草提取物比例与对比文件1中的活性生长因子群和生物总黄酮的比例不同，对比文件1未给出本申请所述比例以及艾草提取物在组合物中的浓度的启示。由于用途不同，根据对比文件1只能得到适于促进皮肤组织快速生长修复的体外用药的浓度，而不能得到本申请所述比例和浓度。（4）通过本申请说明书药理实验部分的记载，本申请的组合物安全无副作用，且具有治疗效果。因此，权利要求1-4具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）本申请并没给出脐血提取物的具体成分是什么，也没有证明本申请提取物在不含有间充质干细胞的情况下，依然具有修复受损神经细胞的功能。（2）虽然对比文件3没有直接给出黄酮类化合物可以用于细胞修复，但是将具有增强神经细胞活力的黄酮类化合物和具有修复功能的脐血提取物同时使用时，可以增强细胞修复的效果是可以预期的。此外由于权利要求中所述具体化合物种类均是艾草的固有成分，艾草提取物中含有上述成分是本领域技术人员容易通过常规提取分离手段获得的。其次，药典中将艾叶外用是指艾叶饮片，并不是艾叶提取物。现有技术中将艾叶提取物制成注射液为常规的做法（参见《张仲景药物学》，周祯祥等，中国医药科学技术出版社，2012年01月，第2版，第129页）。（3）在本申请的申请文件中并不能看出药物用量对该药物效果有何预料不到的影响，也不能证明药物用量的改变产生质的影响。（4）本申请的实验数据与现有技术（“丹参注射液一般药理学实验研究”，周秀梅等，《山西医药杂志》，第33卷第12期，第1028-1030页，2004年12月31日）雷同，存在明显的不合理性，即使申请人删除了部分雷同的数据，本领域技术人员也有理由对本申请说明书记载的数据的真实性和有效性产生怀疑。复审请求人陈述的效果缺乏实验数据的支持而不具有说服力。基于与驳回决定同样的理由，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月24日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-4不符合专利法第22条第3款的规定，具体为：对比文件2公开了脐血干细胞（相当于脐血提取物）用于制备治疗神经疾病（诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等）的药物的用途。权利要求1与对比文件2的区别在于，（1）权利要求1的组合物中还包含艾草提取物和生理盐水并将其制备成注射药物，同时限定脐血提取物和艾草提取物的比例；（2）权利要求1具体限定了脐血提取物的提取方法；（3）权利要求1具体限定了艾草提取物中包含的四种化合物及其比例，以及艾草提取物在组合物中的浓度。基于上述区别技术特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种可进一步提高神经细胞的活力并抑制神经细胞凋亡的组合物以用于修复受试者体内6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的用途。对于区别技术特征（1），对比文件2公开或教导了脐血提取物可以加入生理盐水制成注射药物，且可以与其他具有预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等作用的其他有效成分一起给予（参见说明书第0072-0073段）。对比文件3公开了艾草总黄酮提取物可以提高神经细胞的活力，抑制神经细胞凋亡的作用（参见第2015页左栏第1段以及第2.3.3节）。而且注射给药为艾草提取物的常规给药途径（参见《张仲景药物学》，周祯详等主编，中国医药科技出版社，2005年01月第1版第1次印刷，第186-187页，下称公知常识证据1）。因此，在对比文件2公开了脐血干细胞可以生理盐水为介质注射给药以治疗神经疾病，以及可以与其他预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等神经疾病的药物共同给予、对比文件3公开了艾草总黄酮提取物可以提高神经细胞的活力，抑制神经细胞凋亡的作用、以及艾草提取物注射给药为其常规给药方式的基础上，为了提供一种可进一步提高神经细胞的活力并抑制神经细胞凋亡的组合物以用于修复受试者体内6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的用途，本领域技术人员有动机将对比文件2所述脐血干细胞、对比文件3所述艾草提取物以及生理盐水的组合物用于制备用于神经疾病的注射药物，两种提取物的比例仅为本领域的一般选择。对于区别技术特征（2），本领域公知，将脐血加入沉淀剂羟乙基淀粉然后离心分离以获得脐血提取物为本领域的常规方法（参见《脐带血干细胞移植》，周芳等主编，天津科学技术出版社，2009年12月第1版第1次印刷，第55-56页，下称公知常识证据2）。而将从动物胎盘、脐带分离后1-5小时内获得的脐血、与细胞稀释剂接触，然后加入沉淀剂，分层后取出上层细胞液离心浓缩获得沉淀、然后铺到分层剂上层，离心分离获得油状层的步骤，以及所采用的稀释剂、细胞沉淀剂、分层剂均为现有技术中所已知。因此，在对比文件2公开了脐带干细胞的基础上，采用所述方法提取获得脐血提取物是容易想到的。对于区别技术特征（3），如前所述，对比文件3公开了艾草中含有的黄酮类化合物，5,7-二羟基-6,3,,4,-三甲氧基黄酮、5-羟基-6,7,3,,4,-四甲氧基黄酮（参见第2015页左栏第1段），而木犀草素和3, 4,,5,7-四羟基黄酮也为艾草中所含有的黄酮类成分。在对比文件3公开了艾草总黄酮提取物功效的基础上，为了增强组合物的神经细胞活力以及对神经细胞凋亡的抑制作用从而获得包含上述四种黄酮类化合物的艾草提物是容易想到的。上述四种化合物的比例则由艾草中所述四种化合物的含量以及相应的提取方法所决定。组合物中艾草提取物的浓度为本领域的一般选择。从本申请说明书记载内容也看不出含有所述比例化合物的艾草提取物以及所述提取物浓度使得发明产生了预料不到的技术效果。综上，在对比文件2的基础上结合对比文件3以及本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-4附加技术特征或被对比文件公开，或为本领域的常规选择，因此，在权利要求1不具有创造性的基础上，从属权利要求2-4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
其次，复审通知书还指出，本申请说明书记载的精神神经系统实验、呼吸系统以及心血管系统实验、表1-5记载的实验结果与现有技术（“丹参注射液一般药理学实验研究”，周秀梅等，《山西医药杂志》，第33卷第12期，第1028-1030页，公开日2004年12月31日）中的实验设计和实验结果高度雷同。甚至出现部分数据完全相同的情形，例如本申请表5和上述现有技术表5中大部分数据相同。在组合物不同、具体采用的实验动物不同的基础上，获得如此相似，甚至相同的实验数据不合常理。合议组有理由质疑本申请实验数据的真实性。
对于复审请求人的意见陈述，复审通知书指出，（1）如前述对权利要求1的评述，本申请的由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞实质上是针对诸如帕金森氏病的神经疾病。对比文件2和3分别公开了脐血提取物和艾草提取物在神经疾病中的作用，在此基础上将两种提取物组合用于6-羟多巴胺引起的受损神经细胞是容易想到的。本申请仅记载了脐血提取物的提取方法，没有具体说明或检测其中包含了哪些成分，以及哪些成分起到修复受损神经细胞的作用，而对比文件2公开了源于脐血的间充质干细胞对神经疾病的作用，并不能看出本申请的脐血提取物与对比文件2公开的有实质不同。脐血提取物是否会产生排异反应通过实验即可测定。（2）艾叶以注射方式给药为常规的给药途径（参见公知常识证据1）。对比文件3公开了艾草总黄酮化合物的药理活性，虽然没有相关实验数据证实该活性，但在此启示下其作用通过常规实验即可验证。而且，本申请也并未就单独的艾草提取物是否具有所述功能进行验证。尽管艾叶挥发油具有一定的神经兴奋作用，但是对比文件3公开的是总黄酮的功效，本申请艾草提取物中所限定的成分也为黄酮类物质。因此，艾草挥发油对神经具有兴奋作用并不影响对比文件3关于总黄酮提取物功效作用的教导。对于各黄酮类成分的比例，从本申请说明书记载的艾草提取物的提取方法（参见说明书第0038段）可以看出，本申请并未单独提取所述化合物然后调配其比例进行组合，而仅为从艾草中提取获得包含所述化合物的总的提取物。其比例由艾草中所述化合物的含量以及采用的提取方法所决定。从本申请说明书记载内容也无法看出，化合物以所述比例组合时获得了预料不到的技术效果。（3）依据对比文件2和3公开的内容将两种提取物组合用于受损神经细胞的基础上，两种提取物的比例以及艾草提取物的浓度仅为本领域的一般选择。本申请说明书中也未记载基于何种目的选择所述比例和浓度，也未记载所述比例和浓度使得发明产生了何种预料不到的技术效果。（4）在对比文件2和3分别公开了脐血干细胞和艾草提取物的作用的基础上，本领域的技术人员有动机进行安全性试验，其结果通过常规实验即可获得。而且，如前所述，本申请的安全试验相关实验数据与现有技术的中数据高度雷同，合议组有理由质疑数据的真实性。综上，复审请求人认为权利要求具有创造性的理由不成立。
复审请求人于2019年05月16日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人在答复复审通知书时的意见陈述与提出复审请求时所阐述的意见相同，并进一步指出，在化学领域能够实施往往难以预测，必须借助于实验结果加以证实才能得到确认，对比文件2和3只是简单提及相应的功能，并不能由此认为对比文件2和3给出了相应的技术启示。因此，本申请权利要求具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了修改的权利要求全文替换页（共1页4项）。相对于驳回决定针对的权利要求，修改在于：将权利要求1中的“药物”具体限定为“注射药物”，根据从属权利要求3对艾草提取物的成分含量进行了限定，删除权利要求3，并调整了权利要求的编号。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的审查文本为：2018年09月10日提交的权利要求第1-4项，2018年05月21日提交的说明书第1-21页，以及申请日2017年06月19日提交的说明书摘要。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和发明实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护组合物在制备用于修复受试者体内由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的注射药物中的应用，其中所述组合物包含脐血提取物、艾草提取物和生理盐水，并具体限定两种提取物的质量份数之比、艾草提取物在组合物中的浓度、脐血提取物的提取方法、艾草提取物的成分。
对于权利要求1中的“6-羟多巴胺引起的受损神经细胞”，本领域技术人员知晓，帕金森氏病是一种神经变性疾病，其病理特征是黑质致密区的多巴能神经元变性，在大鼠和灵长目动物模型可以通过把6-羟多巴胺注入黑质致密区破坏多巴胺能神经元，而构建帕金森氏病模型。也即，6-羟多巴胺引起的神经细胞损伤仅是构建帕金森氏病动物模型的一种常用方法。本申请说明书试验例1采用6-羟多巴胺构建帕金森氏病模型，4例临床病例中的患者也为帕金森氏病患者。可见，权利要求1中所述的修复6-羟多巴胺引起的受损神经细胞实际上针对的是神经疾病，诸如帕金森氏病。
对比文件2涉及用于预防或治疗神经疾病的包括间充质干细胞或间充质干细胞培养液的组合物，具体公开了以下内容：本发明用于预防或治疗与神经突损伤有关的阿尔茨海默氏病的组合物（参见说明书第0001段），MSC（即间充质干细胞）可降低由淀粉样β蛋白引起的神经细胞毒性，并加速脑中神经干细胞的分化和增殖，此外，数种由MSC分泌的蛋白质对例如阿尔茨海默氏病等神经疾病具有治疗作用，增加了预防和治疗神经疾病的潜力（参见说明书第0068段）；神经疾病可为阿尔茨海默氏病，帕金森氏病等（参见说明书第0069段）；其中间充质干细胞可以自脐带、脐血中分离（参见说明书第0109段）。可见，对比文件2公开了脐血干细胞（相当于脐血提取物）用于制备治疗神经疾病（诸如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等）的药物的用途。
权利要求1与对比文件2相比，区别技术特征在于：（1）权利要求1的组合物中还包含艾草提取物和生理盐水并将其制备成注射药物，同时限定脐血提取物和艾草提取物的比例；（2）权利要求1具体限定了脐血提取物的提取方法；（3）权利要求1具体限定了艾草提取物中包含的四种化合物及其比例，以及艾草提取物在组合物中的浓度。基于上述区别技术特征，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种可进一步提高神经细胞的活力并抑制神经细胞凋亡的组合物以用于修复受试者体内6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的用途。
对于区别技术特征（1），对比文件2还公开了其药物组合物可以与具有预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等作用的其他有效成分一起给予（参见说明书第0072段）；药物组合物可进一步包含药学上可接受的添加剂，并可调配成适于使用药学领域的任何已知方法投予患者的单位剂量调配物，可使用供不经肠投予的调配物，例如注射用调配物，可使用药学上可接受的载剂和介质，例如无菌水、生理盐水等（参见说明书第0073段）。也即，对比文件2公开或教导了脐血提取物可以加入生理盐水制成注射药物，且可以与其他具有预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等作用的其他有效成分一起给予。对比文件3涉及艾叶（即艾草）中总黄酮化合物研究进展，具体公开了5,7-二羟基-6,3,,4,-三甲氧基黄酮、5-羟基-6,7,3,,4,-四甲氧基黄酮、槲皮素和柚皮素等都是艾叶黄酮的有效成分（参见第2015页左栏第1段），并公开了黄酮类化物可提高SOD活性，减少体内MDA含量，延缓衰老进程，提高生命力及生存等能力，能增强神经细胞活力，对神经细胞凋亡有抑制作用（参见第2.3.3节）。也即对比文件3公开了艾草总黄酮提取物可以提高神经细胞的活力，抑制神经细胞凋亡的作用。而且注射给药为艾草提取物的常规给药途径（参见公知常识证据1）。因此，在对比文件2公开了脐血干细胞可以生理盐水为介质注射给药以治疗神经疾病，以及可以与其他预防或治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等神经疾病的药物共同给予、对比文件3公开了艾草总黄酮提取物可以提高神经细胞的活力，抑制神经细胞凋亡的作用、以及艾草提取物注射给药为其常规给药方式的基础上，为了提供一种可进一步提高神经细胞的活力并抑制神经细胞凋亡的组合物以用于修复受试者体内6-羟多巴胺引起的受损神经细胞的用途，本领域技术人员有动机将对比文件2所述脐血干细胞、对比文件3所述艾草提取物以及生理盐水的组合物用于制备用于神经疾病的注射药物，两种提取物的比例仅为本领域的一般选择。
对于区别技术特征（2），本领域公知，将脐血加入沉淀剂羟乙基淀粉然后离心分离以获得脐血提取物为本领域的常规方法（参见公知常识证据2）。而将从动物胎盘、脐带分离后1-5小时内获得的脐血、与细胞稀释剂接触，然后加入沉淀剂，分层后取出上层细胞液离心浓缩获得沉淀、然后铺到分层剂上层，离心分离获得油状层的步骤，以及所采用的稀释剂、细胞沉淀剂、分层剂均为现有技术中所已知。因此，在对比文件2公开了脐带干细胞的基础上，采用所述方法提取获得脐血提取物是容易想到的。
对于区别技术特征（3），如前所述，对比文件3公开了艾草中含有的黄酮类化合物，5,7-二羟基-6,3,,4,-三甲氧基黄酮、5-羟基-6,7,3,,4,-四甲氧基黄酮（参见第2015页左栏第1段），而木犀草素和3, 4,,5,7-四羟基黄酮也为艾草中所含有的黄酮类成分。在对比文件3公开了艾草总黄酮提取物功效的基础上，为了增强组合物的神经细胞活力以及对神经细胞凋亡的抑制作用从而获得包含上述四种黄酮类化合物的艾草提物是容易想到的。上述四种化合物的比例则由艾草中所述四种化合物的含量以及相应的提取方法所决定。组合物中艾草提取物的浓度为本领域的一般选择。从本申请说明书记载内容也看不出含有所述比例化合物的艾草提取物以及所述提取物浓度使得发明产生了预料不到的技术效果。
综上，在对比文件2的基础上结合对比文件3以及本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的。权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定艾草提取物的提取方法。对比文件3公开了艾叶黄酮的提取方法，水提法和有机提取法为比较成熟的技术，新的方法则有超声波提取、微波提取等，分离方法有柱层析、溶剂萃取等方法（参见第2.1和2.2节）。此外，水蒸气蒸馏法、大孔树脂吸附法、溶剂萃取法、微波萃取法、超临界流体萃取法均为本领域常规的提取方法。根据目标产物或现有的实验条件，采用所述提取方法仅为本领域的一般选择。在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，从属权利要求2也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3限定进一步包含戊巴比妥钠和6-OHDA。本领域技术人员知晓，戊巴比妥钠为常用的麻醉制剂，6-OHDA（即6-羟基多巴胺）为制造帕金森病模型的药物。在构建模型时，加入麻醉剂以及造成帕金森氏病病理特征的6-OHDA是本领域技术人员根据具体施用情形能够做出的一般选择。在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，从属权利要求3也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求4限定了受试者所患有的病症种类。对比文件2公开了所述神经疾病包括帕金森氏病（参见说明书第0069段），对比文件3公开了艾草总黄酮提取物能够抑制神经细胞凋亡以及增强神经细胞活力，而且，本领域技术人员公知，干细胞由于具有无限增殖和可分化为成熟细胞的潜能而具有组织器官损伤修复的作用。在此基础上，将组合物用于与神经损伤或其他组织器官损伤有关的帕金森氏病、小儿脑瘫、重症肌无力症、慢性肾衰竭、肺纤维化、肾炎和溃疡性结肠炎是容易想到的。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，从属权利要求4也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
关于本申请的实验数据：本申请说明书记载的精神神经系统实验、呼吸系统以及心血管系统实验、表1-5记载的实验结果与现有技术（“丹参注射液一般药理学实验研究”，周秀梅等，《山西医药杂志》，第33卷第12期，第1028-1030页，公开日2004年12月31日）中的实验设计和实验结果高度雷同。甚至出现部分数据完全相同的情形，例如本申请表5和上述现有技术表5中大部分数据相同：
本申请表5为：
上述现有技术中的表5：
在组合物不同、具体采用的实验动物不同的基础上，获得如此相似，甚至相同的实验数据不合常理。合议组有理由质疑本申请实验数据的真实性。
对复审请求人相关意见的评述
对复审请求人的意见，合议组认为，（1）如前述对权利要求1的评述，本申请的由6-羟多巴胺引起的受损神经细胞实质上是针对诸如帕金森氏病的神经疾病。对比文件2和3分别公开了脐血提取物和艾草提取物在神经疾病中的作用，在此基础上将两种提取物组合用于6-羟多巴胺引起的受损神经细胞是容易想到的。本申请仅记载了脐血提取物的提取方法，没有具体说明或检测其中包含了哪些成分，以及哪些成分起到修复受损神经细胞的作用，而对比文件2公开了源于脐血的间充质干细胞对神经疾病的作用，并不能看出本申请的脐血提取物与对比文件2公开的有实质不同。脐血提取物是否会产生排异反应通过实验即可测定。（2）艾叶以注射方式给药为常规的给药途径（参见公知常识证据1）。对比文件3公开了艾草总黄酮化合物的药理活性，虽然没有相关实验数据证实该活性，但在此启示下其作用通过常规实验即可验证。而且，本申请也并未就单独的艾草提取物是否具有所述功能进行验证。尽管艾叶挥发油具有一定的神经兴奋作用，但是对比文件3公开的是总黄酮的功效，本申请艾草提取物中所限定的成分也为黄酮类物质。因此，艾草挥发油对神经具有兴奋作用并不影响对比文件3关于总黄酮提取物功效作用的教导。对于各黄酮类成分的比例，从本申请说明书记载的艾草提取物的提取方法（参见说明书第0038段）可以看出，本申请并未单独提取所述化合物然后调配其比例进行组合，而仅为从艾草中提取获得包含所述化合物的总的提取物。其比例由艾草中所述化合物的含量以及采用的提取方法所决定。从本申请说明书记载内容也无法看出，化合物以所述比例组合时获得了预料不到的技术效果。（3）依据对比文件2和3公开的内容将两种提取物组合用于受损神经细胞的基础上，两种提取物的比例以及艾草提取物的浓度仅为本领域的一般选择。本申请说明书中也未记载基于何种目的选择所述比例和浓度，也未记载所述比例和浓度使得发明产生了何种预料不到的技术效果。（4）在对比文件2和3分别公开了脐血干细胞和艾草提取物的作用的基础上，本领域的技术人员有动机进行安全性试验，其结果通过常规实验即可获得。（5）对比文件2和3明确教导了两种成分的用途，在此教导下，其效果通过常规实验即可验证。而且，如前所述，本申请的安全试验相关实验数据与现有技术的中数据高度雷同，合议组有理由质疑数据的真实性。综上，复审请求人认为本申请的权利要求具有创造性的理由不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年06月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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