发明创造名称：一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物与相应制备及使用方法
外观设计名称：
决定号：188018
决定日：2019-08-14
委内编号：1F261474
优先权日：
申请（专利）号：201710475011.9
申请日：2017-06-21
复审请求人：中南大学
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：卞志家
合议组组长：周英
参审员：于莉
国际分类号：A61K31/405,A61K31/375,A61K31/01,A61K9/48,A61P3/06,A61P9/00,A61P25/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，而现有技术中并未给出将该区别技术特征引入所述最接近的现有技术中以解决其实际要解决的技术问题的技术启示，而且该区别技术特征的引入使得该权利要求的技术方案产生了有益的技术效果，则权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201710475011.9，名称为“一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物与相应制备及使用方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为中南大学。本申请的申请日为2017年06月21日，公开日为2017年10月20日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年06月08日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是权利要求1-2不具备创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日2017年06月21日提交的摘要、说明书附图第1页、摘要附图、说明书第1-16页（第1-122段）；2018年04月08日提交的权利要求第1-2项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份，所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份；所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物为胶囊制剂，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊。
2. 一种如权利要求1所述组合物的制备方法，包括如下步骤：在避光条件下，按配比准确称取干燥的各组分粉末，充分混匀后填充入遮光型肠溶空心胶囊中封存。”
驳回决定认为：对比文件1（Min-Yu Hu等，“Comparison of lycopene and fluvastatin effects on atherosclerosis induced by a high-fat diet in rabbits”, Nutrition，2008年第24卷，第1030-1038页，公开日2008年12月31日）公开了番茄红素和氟伐他汀均具有降血脂以及减弱由高脂饮食诱导的动脉粥样硬化的作用，并且在使用剂量内番茄红素（4mg/kg、12mg/kg）的效果优于氟伐他汀（10mg/kg）（参见第1030页摘要）。权利要求1请求保护的技术方案和对比文件1公开的内容相比，区别特征在于：权利要求1中（1）将番茄红素、氟伐他汀钠、维生素C制成组合物，并限定了各组分的质量份数；（2）限定组合物中还包括具体辅料；（3）限定番茄红素、维生素和氟伐他汀钠的目数；（4）限定组合物的剂型。基于这些区别特征所能达到的技术效果，权利要求1实际解决的技术问题为如何提供一种可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的具体制剂。而在对比文件1已经公开了番茄红素和氟伐他汀均具有降血脂以及减弱由高脂饮食诱导的动脉粥样硬化的作用的基础上，本领域技术人员有动机将二者组合使用。同时，对比文件2（《全球最时尚的生活方式健走》，第1版，第65页，史塔曼著，中国青年出版社出版，公开日2015年03月31日）公开了维生素C与番茄红素相结合时可以帮助降低血液中的胆固醇（参见第65页）。根据上述教导，本领域技术人员有动机将番茄红素、氟伐他汀、维生素C制成组合物。而且，根据本领域公知常识（参见《食品营养与健康》，第2版，第54页，陶宁萍等主编，中国轻工业出版社出版，公开日2015年08月31日，下称公知常识证据1；《袖珍药物手册》，第1版，第195页，芮耀诚主编，人民军医出版社出版，公开日2005年08月31日，下称公知常识证据2；《中国居民膳食营养参考摄入量Chinese DRIs（简要本）》，第1版，第104页，中国营养学会编著，中国轻工业出版社出版，公开日2002年01月31日，下称公知常识证据3），番茄红素的建议摄入量为18mg/d，可耐受最高摄入量为70mg/d（即其摄入量范围为18～70mg/d）；氟伐他汀药用钠盐氟伐他汀钠，具有降脂作用，临床用于高胆固醇血症，常用量20～40mg/d；维生素C的推荐摄入量为100mg/d。本领域技术人员能够以上述番茄红素、氟伐他汀、维生素C的常规用量为基础，并结合番茄红素和氟伐他汀钠均具有降血脂、抗动脉粥样硬化的功效、以及维生素C能够辅助番茄红素降胆固醇的这些性质，对用量配比进行优化调整，例如可适当降低番茄红素和氟伐他汀钠的用量。至于组合物中所使用的辅料，预胶化淀粉、交联聚维酮和微粉硅胶分别是本领域常用的填充剂、崩解剂、润滑剂，均是制粒的常规辅料（参见《药剂学》，第4版，第316、322、324页，毕殿洲主编，人民卫生出版社出版，公开日2003年02月28日，下称公知常识证据4）。本领域技术人员能够根据制剂需要通过处方优化方法筛选添加这些常规辅料，并选择其用量。而将药物粉碎过筛，使其细度能通过80～100目筛（落在权利要求1“10-100目”的数值范围内），以用于进一步制粒，这是本领域的常规技术手段（参见公知常识证据4第326页）。另外，胶囊制剂是本领域的常规剂型，并且根据需要（如避免番茄红素、维生素C氧化等）选择使用遮光型肠溶空心胶囊也是本领域技术人员的常规选择。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。权利要求2请求保护一种如权利要求1所述组合物的制备方法。而本领域技术人员能够采用常规方法根据需要将药物制成遮光型肠溶胶囊。因此，权利要求2也不具备创造性。
申请人中南大学（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年09月21日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页7项）和说明书全文修改替换页（共16页），修改了说明书中的拼写错误。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种用于协同降血脂、保护心脑血管和防控神经元损伤的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5-10份。
2. 根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份。
3. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份。
4. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状。
5. 根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为胶囊制剂。
6. 根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊。
7. 一种如权利要求1-6中任一项所述组合物的制备方法，包括如下步骤：在避光条件下，按配比准确称取干燥的各组分粉末，充分混匀后填充入遮光型肠溶空心胶囊中封存。”
修改了说明书中的形式错误,具体为:将说明书第6页中"Kruskal-Wallos H"修改为“Kruskal-Wallis H”，实施例中部分字母“P”修改为斜体。
复审请求人认为：（1）对比文件1没有给出减少现有药物的副作用和用药成本的技术问题，也没有给出在减少副作用和成本前提下同时提高药效的问题。对比文件1没有给出在降血脂的同时、保护心脑血管尤其是进一步防控神经元损伤的医药用途。对比文件1, 2中均没有提及番茄红素和氟伐他汀可以同时防治神经元损伤。 番茄红素和氟伐他汀分别可用于降血脂不等于二者的组合是显而易见的。维生素C可以辅助番茄红素协同作用，不代表维生素C可以辅助番茄红素与氟伐他汀的组合物进行协同增效。事实上，他汀类药物与维生素之间也是有可能存在拮抗作用的，例如他汀类药物与维生素E同时使用，会损耗人体内辅酶Q10。具有相似用途的药物非常多，本发明对众多配伍组合的选择性，本身也包含了发明人的创造性劳动。更重要的是，发明人在得到番茄红素、氟伐他汀、维生素C的组合应用于神经元损伤防治这一技术成果时，研发过程需要克服大量的技术难题，尤其是在动物模型选择及动物实验设计上。申请在研究时采用94.5%基础饲料、4%胆固醇、1%胆酸、0.5%丙基硫氧嘧啶作为高脂饲料进行喂养，喂养1周的大鼠就形成了高脂血症，而这并不是本领域公知的，是发明人付出创造性劳动才得以实现的。本领域技术人员没有降低番茄红素和氟伐他汀钠用量的动机。根据审查员提供的公知常识中所记载的番茄红素、氟伐他汀、维生素C的常规用量，番茄红素、氟伐他汀钠和维生素C的质量比例为(18-70):(20-40 ):100，与本发明的用量(番茄红素10-40份、氟伐他汀钠5-10份、维生素C100份)相差较大，本领域技术人员不仅要具有能排除他汀类药物与其他药物的拮抗作用，并能从成千上万种药物组合中筛选、复配出可防控高脂血症及其所致心脑血管或神经元损伤的组合物的能力，而且还要具备结合番茄红素、氟伐他汀以及维生素C的性质对用量配比进行优化调整，并基于这些性质还能够在保证药物仍然可起到协同降血脂、保护心脑血管以及防控神经元损伤的效果并可降低各自的毒副作用的情况下减少组合物中各自用量的能力，这并非在现有技术基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验就能得到的。（2）本申请将番茄红素、氟伐他汀钠和维生素C进行组合，带来协同降血脂的同时、还可以保护心脑血管尤其是进一步防控神经元损伤的效果，同时还降低了他汀类药物和番茄红素的剂量，从而降低了药物毒副作用，减轻了药物成本，取得了协同的效果。通过对比可知，C、F、G、H组对神经元损伤的防控效果最好，但是C组的番茄红素65mg?kg?bw-1?d-1剂量过高，不适宜人体服用。D、 E组的神经元损伤程度相较于B组有轻微的改善，而相较于C、F、G、H组仍存在一定的神经元损伤。本发明的技术方案在降低毒副作用和降低成本上效果明显。表11和表10说明单独使用氟伐他汀钠5 mg?kg?bw-1?d-1会带来肝功能异常、神经元损伤的毒副作用。而F、H、G组可有效降低由于服用氟伐他汀钠引起的血清转氨酶升高水平(见申请文件表10)，说明F、 H、 G组可有效降低服用他汀类药物的毒副作用，并起到保护肝功能的作用。为了证明本组合物及其剂量的效果，申请人在本申请大鼠试验的基础上同时进行5-85mg/kg番茄红素干预试验，该研究2017（经过核实为2018年发表)年发表于SCI期刊Lipids in Health and Disease，题名《Mechanisms of multiple neurotransmitters in the effects of lycopene on brain injury induced by hyperlipidemia》，即《番茄红素抗高脂血症脑损伤作用中的多种神经递质的作用机制》，其中的正常对照组和高脂模型组与本申请采用的饲料相同。因此，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年09月27日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：在对比文件1和2公开内容基础上有动机将具有相似功效的番茄红素、氟伐他汀、维生素C制成组合物。关于组合物中各成分的用量，本领域技术人员能够依据公知常识中所记载的番茄红素、氟伐他汀、维生素C的常规用量。同时，本领域技术人员能够预期减少组合物中番茄红素和氟伐他汀钠各自用量仍然可起到降血脂的效果，并可降低各自的毒副作用。另外，从本申请说明书实施例各组设置情况以及申请人提供的补充证据来看，其均仅能反映番茄红素、维生素C和氟伐他汀钠进行简单加和后的组合物与单独使用番茄红素、维生素C、或氟伐他汀钠的效果比较，这样的比较结果不足以证明本申请组合物各成分之间存在协同作用。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年04月28 日向复审请求人发出复审通知书，指出：复审请求人在2018年09月21日提交的权利要求1其修改之处在于：将驳回决定所针对的权利要求1中“番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份”修改为“番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5-10份”，删除权利要求1中技术特征“所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份；所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物为胶囊制剂，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊”，修改后的权利要求1相对于驳回决定所针对的权利要求1明显的扩大了保护范围，并且增加了新的从属权利要求2-6。这样的修改并不是针对驳回决定所指出的缺陷进行的修改。因此，不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。
复审请求人于2019 年05月30 日提交了意见陈述书和修改的权利要求第1-2项，新修改的权利要求书如下：
“1. 一种用于协同降血脂、保护心脑血管和防控神经元损伤的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份，所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份；所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物为胶囊制剂，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊。
2. 一种如权利要求1所述组合物的制备方法，包括如下步骤：在避光条件下，按配比准确称取干燥的各组分粉末，充分混匀后填充入遮光型肠溶空心胶囊中封存。”
复审请求人认为：（1）对比文件1没有给出减少现有药物的副作用和用药成本的技术问题，也没有给出在减少副作用和成本前提下同时提高药效的问题。对比文件1没有给出在降血脂的同时、保护心脑血管尤其是进一步防控神经元损伤的医药用途。即便对比文件2公开维生素C与番茄红素相结合时可以帮助降低血液中的胆固醇，也不能说明维生素C与番茄红素、氟伐他汀可以同时使用。具有相似用途的药物非常多，本专利申请对众多配伍组合的选择性，本身也包含了发明人的创造性劳动。（2）本领域技术人员没有降低番茄红素和氟伐他汀钠用量的动机。在保证药物仍然可起到协同降血脂、保护心脑血管以及防控神经元损伤的效果并可降低各自的毒副作用的情况下减少组合物中各自用量的能力，这并非在现有技术基础上仅仅通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验就能得到的。本申请将番茄红素、氟伐他汀钠和维生素C进行组合，不仅带来协同降低血脂作用，还可以保护心脑血管尤其是讲一步防控神经元损伤的效果，还降低了他汀类药物和番茄红素的剂量，从而降低了药物毒副作用，减轻了药物成本。（3）本申请的组合物在防治神经元损伤上效果突出。该效果通过申请文件说明书的附图1、2和表11的实验数据可以证明。F、H、G组可有效降低由于服用氟伐他汀钠引起的血清转氨酶升高水平，说明F, H, G组可有效降低服用他汀类药物的毒副作用，并起到保护肝功能的作用。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
关于专利法实施细则第61条第1款及审查文本的确定
专利法实施细则第61条第1款规定：请求人在提出复审请求或者在专利局复审和无效审理部的复审通知书作出答复时，可以修改申请文件；但是，修改应当仅限于消除驳回决定或者通知书指出的缺陷。
在复审程序中，复审请求人于2018年09月21日提出复审请求时提交的权利要求1的修改之处在于：将驳回决定所针对的权利要求1中“番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份”修改为“番茄红素10-40份、维生素C100份和氟伐他汀钠5-10份”，删除权利要求1中技术特征“所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份；所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物为胶囊制剂，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊”，修改后的权利要求1相对于驳回决定所针对的权利要求1明显的扩大了保护范围，并且增加了新的从属权利要求2-6。这样的修改并不是针对驳回决定所指出的缺陷进行的修改。因此，不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。
复审通知书中指出：上述修改不是为了消除驳回决定中指出的缺陷而进行的，因此复审请求时提交的权利要求书不符合专利法实施细则第61条第1款的规定，不能被接受。复审请求人于2019年05月30日答复复审通知书时再次提交了新的权利要求书，新的权利要求书相对于驳回决定所针对的权利要求书其修改在于：权利要求1主题名称中删除“可防控高脂血症及其所致心脑血管或”并增加“协同降血脂、保护心脑血管和防控”，该修改没有扩大权利要求1的保护范围，并且在说明书中有修改依据。因此，复审请求人于2019年05月30日提交的权利要求书，符合专利法实施细则第61条第1款的规定和专利法第33条的规定。
本复审请求审查决定针对的文本为：申请日2017年06月21日提交的摘要、说明书附图第1页、摘要附图；2018年09月21日提交说明书第1-16页（第1-122段）；2019年05月30日提交的权利要求第1-2项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比，存在区别技术特征，而现有技术中并未给出将该区别技术特征引入所述最接近的现有技术中以解决其实际要解决的技术问题的技术启示，而且该区别技术特征的引入使得该权利要求的技术方案产生了有益的技术效果，则权利要求具备创造性。
本申请中，权利要求1请求保护一种用于协同降血脂、保护心脑血管和防控神经元损伤的组合物，其特征在于，所述组合物主要包括以下质量份数的各组分：番茄红素10份、维生素C100份和氟伐他汀钠10份，所述组合物中还包括以下质量份数的辅料：预胶化淀粉30-50份、交联聚维酮1-3份和微粉硅胶0.1-0.3份；所述组合物中番茄红素、维生素和氟伐他汀钠均为10-100目的粉末状；所述组合物为胶囊制剂，所述胶囊制剂为遮光型肠溶空心胶囊。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别技术特征为：（1）将番茄红素、氟伐他汀钠、维生素C制成组合物，并限定了各组分的质量份数；（2）限定组合物中还包括具体辅料；（3）限定番茄红素、维生素和氟伐他汀钠的目数；（4）限定组合物的剂型。
对于所述区别特征，驳回决定以及前置审查意见认为:对比文件1已经公开了番茄红素和氟伐他汀均具有降血脂以及减弱由高脂饮食诱导的动脉粥样硬化的作用的基础上，本领域技术人员有动机将二者组合使用。同时，对比文件2公开了维生素C与番茄红素相结合时可以帮助降低血液中的胆固醇。据此本领域技术人员有动机将番茄红素、氟伐他汀、维生素C制成组合物。而且公知常识证据1-3分别公开了番茄红素的建议摄入量范围为18～70mg/d；氟伐他汀药用钠盐氟伐他汀钠常用量20～40mg/d；维生素C的推荐摄入量为100mg/d，据此本领域技术人员有能力对于用量配比进行优化调整。公知常识证据4公开内容可知组合物中所使用的辅料以及工艺为常规辅料和常规工艺以及剂型。前置审查意见进一步认为：从本申请说明书实施例各组设置情况以及申请人提供的补充证据来看，其均仅能反映番茄红素、维生素C和氟伐他汀钠进行简单加和后的组合物与单独使用番茄红素、维生素C、或氟伐他汀钠的效果比较，这样的比较结果不足以证明本申请组合物各成分之间存在协同作用。
对此，合议组认为：（1）关于技术启示，根据本申请说明书记载，本申请所要解决的技术问题是提供一种既能减少现有药物的副作用和用药成本，又能预防、控制、改善高脂血症引起的心脑血管、神经元病变的降脂替代品（参见说明书第7段）。对比文件1仅是公开番茄红素和氟伐他汀分别具有降血脂作用，并没有直接公开二者合用，对比文件2为科普类书籍介绍健康生活方式，罗列了大量的水果蔬菜在健康生活中的有益作用，提及西红柿中含有番茄红素并且含有维生素C，维生素C与番茄红素相结合时可以帮助降低血液中的胆固醇。由此可见，对比文件1和2没有给出三者合用能够起到更佳的降血脂效果改善神经元病变以及降低副作用的技术启示。公知常识证据1-3只是公开番茄红素、维生素C和氟伐他汀钠的常规剂量，没有给出降低番茄红素和氟伐他汀剂量并且起到相同治疗效果同时降低了副作用的技术启示。
（2）关于技术效果，首先，从本申请说明书表11中可以看出，F组、G组和H组（F-H组为三者合用组）中相比较阳性药物组(C)大幅减低番茄红素剂量，F组和G组中CA1、CA3区神经元计数高于维生素C组(D)、氟伐他汀钠组(E)，能更有效防止高脂血症导致的脑神经元丢失。其次，根据说明书表10的肝功能检查结果来看，在氟伐他汀钠使用剂量均为5mg的情况下，使用本发明的组合物F组、G组和H组均能有效降低由于服用氟伐他汀钠引起的血清转氨酶升高水平，有效降低服用他汀类药物的副作用。上述效果是根据对比文件1-2均无法预期的，也表明权利要求1的技术方案并非是根据对比文件1-2简单叠加能够得到的。
因此，本领域技术人员根据对比文件公开的内容结合公知常识无法得到将番茄红素、维生素C和氟伐他汀钠组合使用的技术启示，并使三者在降血脂以及保护心脑血管和防控神经元损伤以及减低副作用方面起到有益效果。
综上所述，根据驳回决定以及前置审查意见中所引用的对比文件结合公知常识性证据不足以认定权利要求1不具备创造性。
权利要求2请求保护一种如权利要求1所述组合物的制备方法，基于驳回决定以及前置审查意见中所引用的对比文件结合公知常识性证据不足以认定权利要求1不具备创造性，同样也不足以认定权利要求2不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年06月08日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审请求审查决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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