发明创造名称：用于治疗癌症的瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合
外观设计名称：
决定号：186749
决定日：2019-08-14
委内编号：1F255198
优先权日：2012-09-25
申请（专利）号：201380050150.7
申请日：2013-09-23
复审请求人：拜耳制药股份公司 拜耳公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：韦轶
合议组组长：雷耀龙
参审员：孙镜沂
国际分类号：A61K45/06，A61K31/4412，,A61K31/616，A61P35/00，A61P35/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明与最接近现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但是现有技术整体上有将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380050150.7，名称为“用于治疗癌症的瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合”的发明专利申请。申请人为拜耳制药股份公司和拜耳公司。本申请的申请日为2013年09月23日，优先权日为2012年09月25日，公开日为2015年10月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月20日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本如下：2015年03月25日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-133段（第1-12页）、说明书摘要，及2017年04月13日提交的权利要求第1-7项。
驳回决定中引用下列对比文件：
对比文件1：WO 2007/054303 A2，公开日期为2007年05月18日；
对比文件2：US 2005038080 A1，公开日期为2005年02月17日；
对比文件3： “Long-term effect of aspirin on cancer risk in carriers of hereditary colorectal cancer: an analysis from the CAPP2 randomised controlled trial”，John Burn等，Lancet, 第378卷，第9809期，第2081-2087页，公开日期为2011年12月17日。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含瑞戈非尼或瑞戈非尼的代谢物和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物或可药用盐的药物组合产品在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途，其中所述瑞戈非尼的代谢物选自4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺1-氧化物、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-羟基甲基)吡啶-2-甲酰胺、4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺和4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]吡啶-2-甲酰胺1-氧化物。
2. 权利要求1的用途，其中所述药物组合产品是瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合。
3. 权利要求2的用途，其中瑞戈非尼的量为10-1000mg，乙酰水杨酸的量为50-1000mg。
4. 权利要求2的用途，其中瑞戈非尼的量为10-200mg，乙酰水杨酸的量为60-500mg。
5. 权利要求2的用途，其中瑞戈非尼的量为10-100mg，乙酰水杨酸的量为70-350mg。
6. 权利要求1-5中任一项的用途，其中所述药物组合产品是含有彼此分开的组分的组合包装。
7. 权利要求1-5中任一项的用途，其中组分同时或顺序给予。”
驳回决定指出：（1）对比文件1公开了含瑞戈非尼和邻乙酰水杨酸的组合物，瑞戈非尼还以药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、代谢物存在。权利要求１与其相比，区别技术特征在于：瑞戈非尼的代谢物的具体种类、用于制备治疗结直肠癌的药物。瑞戈非尼的代谢物是本领域常见的种类。对比文件2公开了将瑞戈非尼用于由raf介导的疾病，用于调节肿瘤细胞生长（例如分化、细胞存活和／或增殖）；用于治疗癌症、肿瘤生长等，而结直肠癌属于常见的此类疾病。对比文件3公开了阿司匹林可以降低遗传性结肠直肠癌的风险，即给出了可以将阿司匹林用于治疗结肠直肠癌启示。因此，本领域技术人员容易想到将瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合制备成治疗结直肠癌的药物，权利要求1不具备创造性。（2）从属权利要求2-7的附加技术特征或者已经被对比文件1公开，或者是本领域技术人员通过有限的实验即可得到，或者是本领域的常规技术手段，因此权利要求2-7也不具备创造性。
申请人拜耳制药股份公司和拜耳公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年07月03日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人在提交复审请求书时还提供了两项证据，合议组编号如下：
证据1：“Complex roles of the old drug aspirin in cancer chemoprevention and therapy”， Hui Hua等，Med ResultRev，2018年，第1-32页，英文，复印件共32页；
证据2：“Antitumor effects of regorafenib and soragenib in preclinical models of hepatocellular carcinoma”，Maria Kissel等，Oncotarget，2017年第8卷第63期，第107096-107108页，英文，复印件共13页。
复审请求人认为：(1)对比文件3仅公开了阿司匹林对结直肠癌的预防，这同治疗不是相同的概念，不能得到阿司匹林治疗结直肠癌的教导，参见附件1表明了阿司匹林在“预防”和“治疗”肿瘤方面的靶点和效果并不相同；(2) 瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合能够有效治疗结直肠癌是预料不到的，如证据1所述瑞戈非尼和乙酰水杨酸在治疗结直肠癌中的治疗靶点不同，两者组合能更有效地治疗结直肠癌是预料不到的，复审请求人提交的证明瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合具有协同作用的补充实验数据，因此本申请具有创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月12日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件3公开了阿司匹林用于预防结肠直肠癌，由于药物在预防和治疗方面具有相同或相似的活性，因此给出了阿司匹林用于治疗结肠直肠癌的技术启示；申请人提到的协同效果，在原申请文件中并没有明确被记载，显著的改善并不等同于协同增效，而所提交的补充试验数据在原申请文件中也没有被记载，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02 月25 日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-7不符合专利法第22条第3款的规定。具体理由是：(1)权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：所述组合物用于制备治疗直肠癌的药物，其实际上解决的技术问题是将组合物用于制备治疗直结肠癌的药物。然而，对比文件2给出了使用瑞戈非尼或其代谢物治疗结直肠癌的教导，对比文件3给出了使用乙酰水杨酸预防结直肠癌的教导，面对治疗结直肠癌的技术问题，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和3有动机得到权利要求1要求保护的技术方案，且本申请说明书中没有数据证明该方案具有任何预料不到的技术效果。权利要求1中限定了的瑞戈非尼代谢物都属于本领域已知的瑞戈非尼的活性代谢物，将包含所述特定的瑞戈非尼代谢物和乙酰水杨酸的组合物在制备用于治疗结肠癌的药物中的用途的技术方案也是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。同样的，权利要求2也不具备创造性。（2）从属权利要求3-5的附加技术特征属于本领域技术人员在制药用途中需要解决的一般问题，从属权利要求6-7的附加技术特征属于本领域的常规技术手段，因此，权利要求3-7也不具备创造性。（3）针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：(i) 对于结直肠癌具有预防作用的药物，本领域技术人员有动机尝试将其用于治疗结直肠癌，而且，对于含有两种药物的组合物，现有技术公开了其中一种药物可以治疗结直肠癌，另一种药物可以预防结直肠癌，本领域技术人员将组合物用于制备治疗结直肠癌的药物并不需要付出创造性的劳动；(ii) 本申请的说明书仅记载了断言性结论，没有公开具体的实验数据或结果，因此本领域技术人员无法确认药物具有协同效果。复审请求人提供的数据属于申请日后补交的实验数据，不能用于认定本申请具有预料不到的协同效果。因此，复审请求人陈述的理由均不具有说服力，不能被接受。
复审请求人于2019 年04 月12 日提交了意见陈述书，以及权利要求书的全文替换页（共1页7项权利要求），并重新提交了证据1和新提交了证据3。合议组编号如下（编号续前）：
证据3：“Growing Self-Organizing Mini-Guts from a Single Intestinal Stem Cell: Mechanism and Applications”，Toshiro Sato and Hans Clevers，Morphogenesis，2013年06月07日，第340卷，第1190-0094页（含附加页），英文，复印件共6页。
其中权利要求书所作修改为：删除了权利要求1中有关瑞戈非尼的代谢物的内容。新修改的权利要求书如下：
“1. 包含瑞戈非尼和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物或可药用盐的药物组合产品在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。
2. 权利要求1的用途，其中所述药物组合产品是瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合。
3. 权利要求2的用途，其中瑞戈非尼的量为10-1000mg，乙酰水杨酸的量为50-1000mg。
4. 权利要求2的用途，其中瑞戈非尼的量为10-200mg，乙酰水杨酸的量为60-500mg。
5. 权利要求2的用途，其中瑞戈非尼的量为10-100mg，乙酰水杨酸的量为70-350mg。
6. 权利要求1-5中任一项的用途，其中所述药物组合产品是含有彼此分开的组分的组合包装。
7. 权利要求1-5中任一项的用途，其中组分同时或顺序给予。”
复审请求人认为：（1）证据1证明了在肿瘤治疗领域“预防”和“治疗”不是相同的概念，对比文件3没有给出乙酰水杨酸能够治疗结直肠癌的启示，更没有给出乙酰水杨酸与瑞戈非尼组合治疗结直肠癌的启示。（2）本申请的瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合能够有效治疗结直肠癌是预料不到的，证据3已经证明了检测技术效果的方法是申请日前的公知技术手段，本领域普通技术人员，在阅读本申请说明书后，基于申请日前本领域公知的技术手段，能够得到本申请说明书所记载的瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合在治疗结直肠癌时所具有的协同效果。此外，复审请求人再次提交了补充试验数据，以证明瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合相比单独使用瑞戈非尼或乙酰水杨酸而言在抑制结直肠癌细胞方面具有预料不到的效果。因而，本申请是非显而易见的，具有创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04 月12 日答复复审通知书时提交了权利要求书的全文替换页（共1页7项权利要求）。经审查，所作的修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款规定。因此，本复审决定针对的文本为2015年03月25日本申请进入中国国家阶段时提交的原始国际申请文件中文译文的说明书第1-133段（第1-12页）、说明书摘要，及2019年04月12日提交的权利要求第1-7项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与最接近现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但是现有技术整体上有将该区别技术特征应用到最接近的现有技术中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明相对于现有技术是显而易见的，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护包含瑞戈非尼和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物或可药用盐的药物组合产品在制备用于治疗结直肠癌的药物中的用途。
对比文件1公开了式I化合物（即瑞戈非尼）或其溶剂化物、水合物、代谢物和邻乙酰水杨酸（即乙酰水杨酸）的组合在制备治疗糖尿病性神经病的药物中的应用（参见权利要求4-5）。对比文件1同时教导了4-{4-[ 3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-3-氟苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺（即瑞戈非尼）是有效的抗癌和抗血管生成剂（参见说明书第1页第5-12行）。对比文件1作为最接近的现有技术，权利要求1与其相比，区别技术特征在于：所述组合产品用于制备治疗结直肠癌的药物。基于此，本申请实际上解决的技术问题是将组合物用于制备治疗直结肠癌的药物。然而，对比文件2（US 2005038080 A1，公开日期：2005年02月17日）教导了施用包括式I所述化合物（即瑞戈非尼），其代谢物（氧化衍生物）的组合物治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，所述过度增殖性疾病包括消化道癌，例如结肠直肠癌（参见权利要求1，说明书第[0095]、[0101]段）。对比文件3教导了携带遗传性结直肠癌的患者中，每天服用600毫克阿司匹林（即乙酰水杨酸）可以大幅降低癌症发病率（参见摘要）。如上所述，对比文件2给出了使用瑞戈非尼或其代谢物治疗结直肠癌的教导，对比文件3给出了使用乙酰水杨酸预防结直肠癌的教导，面对治疗结直肠癌的技术问题，本领域技术人员在对比文件2和3的教导下有动机将对比文件1公开的包含瑞戈非尼或其代谢物和乙酰水杨酸的组合物用于制备治疗结直肠癌的药物，且本申请说明书中并没有数据证明这样的组合物在制备治疗结直肠癌的药物中的用途中具有任何预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于对比文件1与对比文件2和3的结合是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（2）从属权利要求2限定了药物组合物为瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合，基于对权利要求1的评述，权利要求2要求保护的技术方案相对于对比文件1与对比文件2和3的结合是显而易见的，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）从属权利要求3-5限定了组合物中瑞戈非尼和乙酰水杨酸的含量，然而确定药物组合物中活性成分的含量属于本领域技术人员在制药用途中需要解决的一般问题，且本申请说明书中并没有数据证明特定的含量带来了任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求3-5也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（4）从属权利要求6-7限定了组合物含有批次分开的组分的组合包装，同时或顺序给予，然而这都属于本领域常见的药物组合物包装方法和给药方式，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求6-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：（1）在医药领域，预防和治疗虽然不是相同的概念，但是对于对结直肠癌具有预防作用的药物，本领域技术人员有动机尝试将其用于治疗结直肠癌，或者至少将其用于治疗结直肠癌的药物中，而且，对于含有两种药物的组合物，现有技术公开了其中一种药物可以治疗结直肠癌，另一种药物可以预防结直肠癌，则本领域技术人员可以预料得到第二种药物对结直肠癌的治疗，并进一步能够预料得到两种药物的组合能够治疗结直肠癌，即将两种药物的组合物用于制备治疗结直肠癌的药物并不需要付出创造性的劳动；（2）本申请说明书第[0008]段公开的“瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合相对于单一疗法的加合显示显著的功效改善。而且，可以改善副作用(例如，手足综合征、血压升高、疲劳、 腹泻和粘膜炎症)的特性”，属于断言性结论，但说明书并没有公开具体的实验数据或结果。在本领域技术人员无法预期协同效果的前提下，没有实验数据和结果为基础的结论并不能使本领域技术人员确认所述药物组合就具有协同效果。复审请求人提供的数据属于申请日后补交的实验数据，其目的在于证明乙酰水杨酸和瑞戈非尼的药物组合物在患者来源的3D体外模型中具有抑制结直肠癌细胞的协同作用。该数据是申请日后补交的，不属于申请原始申请文件记载和公开的内容，也不是本申请的现有技术内容，根据先申请制原则和专利制度以公开换保护的本质，接受该数据的前提必须是其所证明的技术效果是从原说明书能够直接概括得到的。如前所述，瑞戈非尼和乙酰水杨酸的协同效果不属于本领域技术人员能够从原说明书直接概括得到的技术效果。此外，证据3即使能够证明检测效果的方法是申请日前本领域公知的技术手段，但也不能证明申请日前已经得到了这样的数据以证明瑞戈非尼和乙酰水杨酸的组合具有所述的协同效果。因此，复审请求人提交的数据和证据不能用于认定本申请具有预料不到的协同效果。综上所述，复审请求人陈述的理由均不具有说服力，不能被接受，本申请权利要求仍然不具备创造性。
基于上述审查意见，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年03 月20 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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