发明创造名称：促进经皮传递组成物及医药组成物及经皮传递药品的方法
外观设计名称：
决定号：186717
决定日：2019-08-14
委内编号：1F243932
优先权日：2013-12-04
申请（专利）号：201410733489.3
申请日：2014-12-04
复审请求人：许宗民
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：赵菁
合议组组长：田丽丽
参审员：谢京晶
国际分类号：A61K47/18,A61K47/22,A61K47/24,A61K47/02,A61K47/12,A61K47/20,A61K47/10,A61K47/42,A61K47/36,A61K47/38,A61K47/32,A61K8/19,A61K8/41,A61K8/49,A61K8/34,A61K8/36,A61K8/73,A61K8/65,A61K8/81,A61K8/27,A61K8/55,A61K8/46,A61Q19/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，并且发明未取得预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410733489.3，名称为“促进经皮传递组成物及医药组成物及经皮传递药品的方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为许宗民(2015年07月27日由兆弘生技有限公司变更而来)，申请日为2014年12月04日，优先权日为2013年12月04日，公开日为2015年06月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年11月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-12不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日2014年12月04日提交的说明书第1-9页、说明书摘要、说明书附图1-4，2017年08月30日提交的权利要求第1-12项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种组成物，其包括：一碱性物质，其pH值为介于9.0-14.0之间；以及一水溶性物质，其含量为超过所述组成物的总重量百分比0.5wt％；
所述水溶性物质为一化合物，其包含四级铵阳离子、羧酸官能团、或磷酸官能团。
2. 如权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述碱性物质为选自于由一有机碱以及一无机碱所组成的群组。
3. 如权利要求2所述的组成物，其特征在于，所述有机碱包含一含氮碱基。
4. 如权利要求3所述的组成物，其特征在于，所述有机碱为烷基胺。
5. 如权利要求3所述的组成物，其特征在于，所述有机碱为选自于由三甲胺、三乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、烷基二胺、烷基三胺、芳香胺、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四丙基氢氧化铵、四甲基硫酸氢铵、四乙基硫酸氢铵、砒啶及砒啶衍生物、咪唑及咪唑衍生物、苯井咪唑及苯井咪唑衍生物、组胺酸及组胺酸衍生物、磷氮环基、一些有机阳离子的氢氧化物所组成的群组。
6. 如权利要求5所述的组成物，其特征在于，所述芳香胺为选自于由苯胺、甲苯胺、甲氧苯胺以及N-甲苯胺所组成的群组。
7. 如权利要求2所述的组成物，其特征在于，所述无机碱为选自于由氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钾、磷酸钾、磷酸钠、碳酸铯所组成的群组。
8. 如权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述羧酸官能团为选自于由脂肪酸、胺基酸、酮酸、芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸以及α-氢氧基酸所组成的群组。
9. 如权利要求1所述的组成物，其特征在于，所述磷酸官能团为选自于由磷酸钾、磷酸钠以及磷酸苯所组成的群组。
10. 一种医药组成物，其特征在于，包含：
至少一具有疗效的药物的有效剂量或者一有效皮肤保养成分；
如权利要求1的组成物；以及
一适用于局部经皮药物的施予的医药载剂。
11. 如权利要求10所述的医药组成物，其特征在于，所述医药组成物进一步包含一包覆物，所述包覆物为选自于由脂质体、微胞以及微球体所组成的群组。
12. 如权利要求11所述的医药组成物，其特征在于，所述医药组成物为选自于由乳霜、乳液、液态、胶体、软膏以及贴布所组成的群组。”
驳回决定认为：（1）权利要求1要求保护一种组成物，对比文件1（CN1886105A，公开日：2006年12月27日）公开了使用碱性透过增强剂组合物来增强亲水药物透过体表的流量的方法和组合物，其实施例2中的制剂F含有3.3%的双氯酚酸钠、11%己二醇、0.6%NaOH、0.6%水、2.8%甘油、3.3%三乙醇胺、6.6%聚乙烯吡咯烷酮和71.7%聚异丁烯粘合剂（上述百分比均以占溶液总重量的重量百分比）（参见说明书第21页表2），并且对比文件1说明书第8页还公开了0.1 M NaOH的pH值为13.0，0.1 M三乙醇胺的pH值为10.38，即NaOH和三乙醇胺均属于pH值介于9.0-14.0之间的碱性物质的下位概念，且聚乙烯吡咯烷酮是水溶性物质的下位概念。因此权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：权利要求1中限定了水溶性物质包含四级铵阳离子、羧酸官能团、或磷酸官能团，由此可以确定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种类似的促进药物分子渗透至皮肤的药物组合物。对此，对比文件1说明书第13页倒数第2段还公开了凝胶制剂中常用的亲水性聚合物为卡波姆、聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧化丙烯共聚物和聚乙烯醇；羟丙纤维素、羟乙纤维素、羟丙甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维和甲基纤维素等纤维素聚合物；西黄蓍胶和黄单胞菌胶等树胶；海藻酸钠和明胶；其中海藻酸钠还有羧酸官能团，此外，含有四级铵阳离子或磷酸官能团的物质也是本领域常见的水溶性聚合物，对其选择属于本领域的常规选择。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的普通技术知识而得到权利要求1的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-9进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求2-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求10要求保护一种医药组成物。根据对权利要求1的评述可知，对比文件1的制剂F含有3.3%的双氯酚酸钠，是具有疗效的药物的有效剂量的下位概念，还含有聚异丁烯粘合剂等，属于适用于局部经皮药物的施予的医药载剂的下位概念。对于活性成分为一有效皮肤保养成分的技术方案，由于对比文件1公开的制剂为透皮给药制剂，因此选择有效的皮肤保养成分是本领域技术人员容易做出的常规选择。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求11-12进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求10不具备创造性的基础上，从属权利要求11-12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人许宗民（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年01月31日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。
复审请求人认为：（1）凝胶制剂中的亲水性聚合物作为凝胶剂，需要进行交联处理，即对比文件1中凝胶剂中含有的是所述亲水性聚合物的交联聚合物而非所述亲水性聚合物，换言之，在对比文件1的组合物中亲水性聚合物作为凝胶剂并非是以水溶性物质的形态存在。因此，对比文件1公开的凝胶制剂中的亲水性聚合物对于本申请的含有四级铵阳离子、羧酸官能团、或磷酸官能团的水溶性物质未带来任何技术启示。（2）对比文件1是通过较弱的碱来降低无机氢氧化物的浓度从而避免对皮肤的刺激性和腐蚀性，如对比文件1制剂F中NaOH的含量为0.6%，加入弱碱三乙醇胺来降低无机氢氧化物氢氧化钠浓度；而本申请是在不降低氢氧化物浓度的情况下通过水溶性物质在水溶性环境中可与水形成氢键，从而降低水的活性、降低碱性物质的游离程度从而避免刺激及腐蚀皮肤，本申请例2中，布片一的NaOH含量为1.58%，布片二的NaOH含量为3%。可见，本申请与对比文件1采取了完全不同的技术原理。（3）对比文件1以及公知常识中，均不存在采用四级铵阳离子、羧酸官能团、或磷酸官能团水溶性物质来解决该实际所要解决的技术问题（提供一种类似的促进药物分子渗透至皮肤的药物组合物，且降低碱性物质的游离程度，以避免刺激及腐蚀皮肤）的技术启示。综上所述，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年03月05日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）根据对比文件1说明书第13页倒数第2段、第17页第3段的记载以及本申请说明书第10段、例2的记载可知，对比文件1所使用的亲水性聚合物与本申请所使用的亲水性聚合物无本质区别，本申请也并没表明选择含羧酸类等水溶性物质与PVP的差异。（2）首先，根据对比文件1说明书第2页第2段的记载：对比文件1是通过使用无机氢氧化物与较弱的碱结合来增加药物的渗透性，而不是降低对皮肤的刺激性。其次，本申请拟通过在组合物中加入亲水性物质来降低碱性物质对皮肤的刺激性，本申请实施例1制备了同时含有碱性物质和水溶性物质的乳霜，并测试其与市售的OLAY等乳霜Corneometer CM（皮肤水份测试）、穿皮失水率、D-Squame（皮肤角质层剥落测试）和皮肤光滑度，但这些实验并不能证明所述组合物对皮肤的刺激性和/或腐蚀性有所降低，实施例2仅测试了2种贴剂的皮肤渗透性，实施例3制备了两种胶体，表明含有碱性物质的组合物对皮肤的渗透性更好，而对比文件1同样含有超过pH 9的碱性物质和水溶性物质，并且公开了碱性物质可以促进药物在皮肤中的渗透，因此申请人认为现有技术中存在的技术问题并不存在，其相对于对比文件1而言仅是提供了另一种经皮组合物。最后，对于碱性物质的含量，在对比文件1的制剂F中，NaOH和三乙醇胺均属于pH值介于9.0-14.0之间的碱性物质的下位概念，即对比文件1制剂F中碱性物质的含量为3.9%。（3）对比文件1公开了亲水性聚合物可以是海藻酸钠，其含有羧酸根离子，而含四级铵阳离子如甜菜碱等及磷酸官能团的水溶性物质也是本领域常见的水溶性物质，本领域技术人员可进行合理选择使用，本申请并未记载选择上述物质具有何种预料不到的技术效果。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年09月17日向复审请求人发出第一次复审通知书，指出：（1）权利要求1要求保护一种组成物，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1中的组合物中还含有一定量的包含四级铵阳离子、羧酸官能团、或磷酸官能团的水溶性物质。基于上述区别技术特征所能达到的技术效果确定本申请实际解决的技术问题是如何降低碱性物质引起的皮肤刺激性。对比文件1还公开了：所述制剂也可以包含缓解刺激的添加剂以最小化或消除之中的药物、碱性增强剂或其它成分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。合适的缓解刺激的添加剂包括例如：α-生育酚……氯化铵（属于含四级铵阳离子的水溶性化合物）、N-乙酰半胱氨酸（属于带有羧酸官能团的水溶性化合物）、氯喹……。如果存在，缓解刺激的添加剂结合到配方中的浓度能有效地缓解刺激或皮肤损伤，该浓度典型地不超过配方的大约20wt%，更典型地不超过配方的大约5wt%（参见说明书第15页第4段）。可见，对比文件1给出了添加包含四级铵阳离子、羧酸官能团的水溶性物质以减轻碱性增强剂引起的皮肤刺激性的技术启示。此外，磷酸氯喹（属于含有磷酸官能团的水溶性化合物）是氯喹的常见应用形式（参见公知常识证据1：《新编临床药物学》，陈吉生，中国中医药出版社，2013年08月第1版，第126页），在对比文件1教导了可以使用氯喹解决上述技术问题的基础上，本领域技术人员容易想到具体选用磷酸氯喹这一含有磷酸官能团的水溶性化合物。本领域技术人员根据对比文件1公开的缓解刺激的添加剂的含量范围也有能力确定水溶性物质占组成物的重量百分比。由此可见，本领域技术人员在对比文件1制剂F的基础上结合对比文件1公开的其他技术内容得到权利要求1的技术方案是显而易见的，并且其技术效果也是可以预期的。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-9进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求2-9也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求10要求保护一种医药组成物。对比文件1公开了制剂F，其中3.3%的双氯酚酸钠是具有疗效的药物的有效剂量的下位概念，聚异丁烯粘合剂等属于适用于局部经皮药物的施予的医药载剂的下位概念。此外，由于对比文件1公开的制剂为透皮给药制剂，因此“有效皮肤保养成分”也是本领域技术人员容易做出的常规选择。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求11-12进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求10不具备创造性的基础上，从属权利要求11-12也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对第一次复审通知书， 复审请求人于 2018年10月31 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共2页10项），相对于第一次复审通知书所针对的权利要求书，其修改在于：将权利要求1中的水溶性物质由“四级铵阳离子、羧酸官能团、或磷酸官能团”修改为“洋菜胶、海藻胶、糊精、三仙胶、阿拉伯胶粉末、皂化聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、醣类；或为选自于由磷酸钾、磷酸钠以及磷酸苯所组成的群组”；删除权利要求8-9；适应性调整权利要求的序号和引用关系。修改后的独立权利要求1如下：
“1.一种组成物，其包括：一碱性物质，其pH值为介于9.0-14.0之间；以及一水溶性物质，其含量为超过所述组成物的总重量百分比0.5wt％；
所述水溶性物质为为洋菜胶、海藻胶、糊精、三仙胶、阿拉伯胶粉末、皂化聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、醣类；或为选自于由磷酸钾、磷酸钠以及磷酸苯所组成的群组。”
复审请求人认为：权利要求1与对比文件1的主要区别技术特征在于组合物中包括洋菜胶等水溶性物质，该区别技术特征所要解决的技术问题是降低水的活性、降低碱性物质的游离程度，以避免刺激及腐蚀皮肤（参见说明书第11段的记载）。 对比文件1虽然公开了系列的缓解刺激添加剂，但其与洋菜胶、海藻胶、糊精、三仙胶、阿拉伯胶粉末、皂化聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、醣类属于完全不同类型和不同结构的化合物，对比文件1并未教导所述缓解碱性刺激的化合物的作用机制，本领域技术人员根据对比文件1的记载不会想到增加洋菜胶等物质以避免刺激及腐蚀皮肤。此外，对比文件1公开的氯喹之所以有缓解刺激的作用，在于其喹啉结构中的氨基基团，氯喹和磷酸钾、磷酸钠、磷酸苯是完全不同的化合物，不具有共同的结构，本领域技术人员不可能由氯喹想到磷酸钾、磷酸钠、磷酸苯具有缓解碱性物质刺激的作用。综上所述，本申请具备创造性。
合议组于2019年01月18日发出第二次复审通知书，指出：1、权利要求1要求保护一种组成物，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1中的组合物中还含有一定量的选自洋菜胶、海藻胶、糊精、三仙胶、阿拉伯胶粉末、皂化聚乙烯醇、支链淀粉、预胶化淀粉、醣类、磷酸钾、磷酸钠、磷酸苯的水溶性物质。虽然本申请说明书中[0011]段记载了加入水溶性物质的目的在于降低碱性物质对皮肤的刺激性，然而本申请说明书记载的三个实施例均未测定组成物对皮肤的刺激性，并且实施例的组成物中也并不含有上述区别技术特征中的水溶性物质。因此，本领域技术人员无法确信上述水溶性物质能够起到降低皮肤刺激性的技术效果。本领域技术人员仅能依据上述水溶性物质的已知作用所能达到的技术效果确定本申请实际解决的技术问题，即，提供一种与对比文件1类似的医药产品。首先，根据对比文件1说明书第13页第3-4段的记载可知，对比文件1教导了其制剂中可以添加用作凝胶剂的胶类成分（如三仙胶、海藻胶）、亲水性聚合物类成分（如聚乙烯醇），在此基础上，本领域技术人员视实际制剂需求有动机添加三仙胶、海藻胶以及与本领域已知且常用的与之性质类似的其他胶类成分，如洋菜胶、阿拉伯胶粉末，也有动机添加常见的聚乙烯醇衍生物皂化聚乙烯醇。此外，糊精、支链淀粉、预胶化淀粉均为能够起到凝胶作用的有机大分子，而对比文件1公开的胶类成分以及糊精、淀粉实际上均属于糖类的范畴，因此糊精、支链淀粉、预胶化淀粉、糖类也属于本领域技术人员在对比文件1的教导下能够做出的常规选择。其次，磷酸钾、磷酸钠、磷酸苯也是本领域已知的可用于医药领域的化合物，本领域技术人员视实际生产需求容易想到添加。由此可见，本领域技术人员在对比文件1制剂F的基础上结合对比文件1公开的其他技术内容、本领域普通技术知识得到权利要求1的技术方案是显而易见的，并且本申请说明书中没有记载相关实验数据证明添加了所述水溶性物质能够取得何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-7进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，从属权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（2）权利要求8要求保护一种医药组成物。对比文件1公开了制剂F，其中3.3%的双氯酚酸钠是具有疗效的药物的有效剂量的下位概念，聚异丁烯粘合剂等属于适用于局部经皮药物的施予的医药载剂的下位概念。此外，由于对比文件1公开的制剂为透皮给药制剂，因此“有效皮肤保养成分”也是本领域技术人员容易做出的常规选择。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求9-10进一步限定的附加技术特征或者已经被对比文件1公开或者属于本领域技术人员的常规选择，因此，在其引用的权利要求8不具备创造性的基础上，从属权利要求9-10也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对第二次复审通知书，复审请求人于2019年02月19日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页3项），相对于第一次复审通知书所针对的权利要求书，其修改在于：在权利要求1中具体限定了碱性物质的组成和含量，修改了水溶性物质的组成，具体限定了水溶性物质的功能；删除权利要求2-7、9-10，适应性调整权利要求8的序号；新增从属权利要求3。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种组成物，其包括：一碱性物质，其pH值为介于9.0-14.0之间；以及一水溶性物质，其含量为超过所述组成物的总重量百分比0.5wt％；
其中，所述碱性物质为氢氧化钠，所述氢氧化钠的重量百分比在1.58％～6.3％；
所述水溶性物质为一化合物，其包含四级铵阳离子、羧酸官能团以及氢氧基官能团；
所述水溶性物质以降低所述氢氧自由离子的活性，以避免刺激以及腐蚀皮肤。
2. 一种医药组成物，其特征在于，包含：
至少一具有疗效的药物的有效剂量或者一有效皮肤保养成分；
如权利要求1的组成物；以及
一适用于局部经皮药物的施予的医药载剂。
3. 如权利要求2所述的医药组成物，其特征在于，所述医药组成物为乳霜，所述氢氧化钠的重量百分比为6.3％，所述水溶性物质为重量百分比2.5％的鸟胺酸盐酸盐、重量百分比的2.7％精胺酸、重量百分比2.3％的吡咯烷酮酸钠、重量百分比3％的乳酸和重量百分比4.0％的甘油以及重量百分比2.0％的十六烷基三甲基氯化铵，以及还包括重量百分比4.0％的甘油，重量百分比0.8％的Brij720和重量百分比0.2％的Brij30。”
复审请求人认为：（1）本申请与对比文件1制剂F的主要区别在于：1）本申请中氢氧化钠的重量百分比为1.58%-6.3%，而对比文件1中为0.6%。2）本申请中包含水溶性物质，其包含四级铵阳离子以及羧酸官能团。本申请通过高浓度的碱提高药物的渗透率，同时通过所述水溶性物质降低氢氧自由离子的活性，以避免刺激及腐蚀皮肤。对比文件1说明书中记载了“本发明并不要求在含药物的经皮制剂或贴片中无机氢氧化物具有更高的浓度，而是涉及使用碱性透过增强组合物，在该组合物中无机氢氧化物与较弱的碱结合”、“理论上，这些在本文中被称作化合物的化学穿透增强剂或透过增强剂是无毒的化合物并且仅仅用于促进药物通过角质层的扩散。……然而，存在与某些增强剂高浓度相关的皮肤刺激和致敏问题”。根据上述记载以及常规认知，高浓度的无机碱性透过增强剂会引起皮肤刺激和致敏问题，因此对比文件1明确记载不要求无机氢氧化物具有更高的浓度，同时对比文件1也没有任何启示可通过包含四级铵阳离子以及羧酸官能团的水溶性化合物避免氢氧化钠碱性物质刺激以及腐蚀皮肤的问题。因此，本领域技术人员在对比文件1制剂F的基础上结合对比文件1公开的其他内容不可能得到本申请的技术方案。（2）本领域技术人员公知，高浓度的碱性物质（氢氧化钠）会对皮肤造成伤害，常规的乳霜如OLAY乳霜、Clinique乳霜都不含有碱性物质。本申请实施例1的乳霜中包括含有四级铵阳离子、羧酸官能团的化合物以及重量百分比为6.3%的氢氧化钠，附图2和附图4为实施例1的实验结果图，附图2和附图4表明：实施例1中虽然含有高达6.3%的氢氧化钠，但相比于其他乳霜，其具有更低的穿皮失水率以及更好的皮肤光滑度累积数值，从而证明可通过包含四级铵阳离子以及羧酸官能团的水溶性化合物避免氢氧化钠碱性物质刺激以及腐蚀皮肤。综上所述，本申请具备创造性。
合议组于2019年06月11日发出第三次复审通知书，指出：
1、修改后的独立权利要求1中限定了“所述碱性物质为氢氧化钠，所述氢氧化钠的重量百分比在1.58％～6.3％”。经核实，在本申请原始说明书和权利要求书中均未记载氢氧化钠的上述含量范围。说明书实施例1中记载了一种具体的乳霜，其中成分“氢氧化钠（NaOH）（氢氧化钠：水=1:2）”的重量百分比为6.3%；实施例2中记载了一种具体的维生素D3经皮传递系统（布片一），其中成分“氢氧化钠（NaOH）（氢氧化钠：水=1:2）”的重量百分比为1.58%。首先，实施例1、2中仅记载了成分“氢氧化钠（NaOH）（氢氧化钠：水=1:2）”重量百分含量的具体点值，修改后的权利要求1中的数值范围属于对具体点值的上位概括，概括后的数值范围无法从原说明书和权利要求书记载的内容中直接地、毫无疑义地确定出来。其次，实施例1、2中明确记载了成分“氢氧化钠（NaOH）”的具体组成为“氢氧化钠：水=1:2”，因此6.3%、1.58%的重量百分含量中还包括水的含量，经计算可知，实施例1、2中氢氧化钠的实际含量应为2.1%、0.53%。可以看出，修改后的权利要求1中限定的氢氧化钠重量百分含量的端点值6.3%、1.58%实际上也并未记载在原始说明书和权利要求书中，并且无法从原说明书和权利要求书记载的内容中直接地、毫无疑义地确定出来。因此，权利要求1的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。独立权利要求2引用了独立权利要求1，存在同样的缺陷，因此也不符合专利法第33条的规定。修改后的从属权利要求3引用独立权利要求2，因此，其医药组成物中含有“一适用于局部经皮药物的施予的医药载剂”，该医药载剂属于对说明书实施例1中所使用的具体医药载剂“蒸馏水”、“十六烷醇”的上位概括，无法从原说明书和权利要求书记载的内容中直接地、毫无疑义地确定出来。此外，根据对权利要求1的评述可知，从属权利要求3中“重量百分比为6.3％的氢氧化钠”与说明书实施例1中实际记载的内容也不符。基于上述理由，权利要求3的修改超出了原说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法第33条的规定。
2、即使复审请求人根据说明书实施例1的记载修改权利要求书，保护一种具有如说明书表一所示的具体组成的乳霜形式的医药组成物，本申请仍然不具备创造性：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别技术特征在于：（1）剂型不同：权利要求1为乳霜，而对比文件1为透皮贴片；（2）碱性物质组成不同：权利要求1为2.1%氢氧化钠，而对比文件1为0.6%氢氧化钠和3.3%三乙醇胺；（3）权利要求1中还含有一定量的十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸、十六烷醇、Brij 720、Brij30，不含双氯芬酸钠、己二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯粘合剂，调整了甘油和水的用量。基于上述区别技术特征可以确定，本申请实际解决的技术问题是如何降低碱性物质引起的皮肤刺激性。对于区别技术特征（1），乳霜和透皮贴片都是常见的经皮递送医药组成物剂型，本领域技术人员视实际应用需求不难想到用乳霜代替透皮贴片。对于区别技术特征（2），根据对比文件1说明书第6页第1段的记载以及本申请说明书[0007]-[0008]段的记载可知，对比文件1中碱性物质的作用与本申请是相同的，均是促进亲水物质的经皮递送，本领域技术人员基于对递送效果的实际需求，有能力选择使用适宜量的NaOH代替对比文件1制剂F中的碱性物质。对于区别技术特征（3），根据对比文件1说明书第15页第4段的记载可知，对比文件1给出了添加含四级铵阳离子的水溶性化合物、带有羧酸官能团的水溶性化合物以减轻碱性增强剂引起的皮肤刺激性的技术启示。十六烷基三甲基氯化铵与氯化铵均为含有四级铵阳离子的化合物，鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸与N-乙酰半胱氨酸均属于带有羧酸官能团的水溶性化合物，本领域技术人员不难想到十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸也具有与氯化铵、N-乙酰半胱氨酸类似的作用，从而将其应用于本申请以降低碱性物质引起的皮肤刺激性。其次，十六烷醇、Brij 720、Brij30以及对比文件1中的双氯芬酸钠、己二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯粘合剂均为已知药用组分，本领域技术人员基于对药效、剂型、制剂质量等方面的实际需求，有能力增/删上述组分，并通过常规的平行、正交等实验方法确定新增组分的适宜用量。甘油和水的用量也是本领域技术人员基于实际制剂需求能够做出调整的。由此可见，本领域技术人员在对比文件1制剂F的基础上结合对比文件1公开的其他技术内容和本领域普通技术知识、常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的，并且其技术效果也是可以预期的。因此，权利要求1不具备创造性。
针对第三次复审通知书，复审请求人于2019年07月11日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文修改替换页（共1页1项），相对于第二次复审通知书所针对的权利要求书，其修改在于：删除权利要求1-2；进一步限定权利要求3医药组成物的剂型，调整组分组成。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种医药组成物，其特征在于，
所述医药组成物为乳霜，所述乳霜的组成配比为：重量百分比为72.8％的蒸馏水，重量百分比为3.4％的十六碳醇，氢氧化钠的重量百分比为2.1％，重量百分比2.5％的鸟胺酸盐酸盐、重量百分比的2.7％精胺酸、重量百分比2.3％的吡咯烷酮酸钠、重量百分比3％的乳酸和重量百分比4.0％的甘油以及重量百分比2.0％的十六烷基三甲基氯化铵，以及还包括重量百分比4.0％的甘油，重量百分比0.8％的Brij720和重量百分比0.2％的Brij30。”
复审请求人认为：（1）十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酮酸钠、乳酸、十六碳醇、Brij720、Brij30等不仅仅是水溶性物质，也是本申请乳霜的主要组成部分，能够在碱的存在下抑制碱的刺激性，从而具有好的皮肤光滑度、透光性和保湿性。对比文件1的制剂F与本申请的产品完全属于不同的产品方案，本领域技术人员根据对比文件1的记载，最多只能想到将制剂F由贴剂转换为和乳霜对应的剂型乳膏剂，本领域技术人员不会也不可能对其中的双酚酸钠、己二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯等主要成分都进行替换。（2）对比文件1公开了“所述制剂也可以包含缓解刺激的添加剂以最小化或消除之间中的药物、碱性增强剂或其它成分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性”，所列举的具体添加剂既包括水溶性的，也包括非水溶性的，但全部为药物类抗炎剂，所需缓解的刺激即包括碱性物质引起的刺激，也包括药物及其它成分引起的刺激，而本申请权利要求1中的“十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酮酸钠、乳酸、十六碳醇、Brij720、Brij30”无一属于抗炎性药物，从而不会对“药物、碱性增强剂或其它成分引起的皮肤刺激或皮肤损伤”具有治疗作用从而减缓或消除其影响。具有四级铵阳离子以及酸性官能团的水溶性物质对碱刺激具有抑制作用是本申请的内容，对比文件1中没有任何记载，本领域技术人员不可能从所述添加剂中挑选出具有抗炎作用的氯化铵并上位概括为水溶性的四级铵阳离子化合物再将其具体到本申请权利要求1中的具体铵阳离子化合物，或者将具有抗炎作用的N-乙酰半胱氨酸上位概括为水溶性的羧酸化合物再具体到本申请权利要求1中的具体羧酸化合物。综上所述，本领域技术人员在对比文件1的基础上不可能得到本申请权利要求1的技术方案，本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年07月11日提交了权利要求书的全文替换页（共1页1项），相对于驳回决定所针对的权利要求书，其修改在于：删除原权利要求1-12，根据说明书实施例1的记载撰写了新的权利要求1。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所针对的文本是：申请日2014年12月04日提交的说明书第1-9页、说明书摘要、说明书附图1-4，2019年07月11日提交的权利要求第1项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1保护一种医药组成物。对比文件1公开了使用碱性透过增强剂组合物来增强亲水药物透过体表的流量的方法和组合物，并具体公开了制剂F，其中含有3.3%的双氯酚酸钠、11.0%己二醇、0.6%NaOH、0.6%水、2.8%甘油、3.3%三乙醇胺、6.6%聚乙烯吡咯烷酮和71.7%聚异丁烯粘合剂（上述百分比均以占溶液总重量的重量百分比）（参见说明书第1页第1段，第21页表2）。制剂F中含有聚异丁烯粘合剂，并且结合说明书第20页倒数第2段记载的具体制备方法可知，制剂F实际上是一种透皮贴片。
权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1的区别技术特征在于：（1）剂型不同：权利要求1为乳霜，而对比文件1为透皮贴片；（2）碱性物质组成不同：权利要求1为2.1%氢氧化钠，而对比文件1为0.6%氢氧化钠和3.3%三乙醇胺；（3）权利要求1中还含有一定量的十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸、十六烷醇、Brij 720、Brij30，不含双氯芬酸钠、己二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯粘合剂，调整了甘油和水的用量。基于上述区别技术特征可以确定，本申请实际解决的技术问题是如何降低碱性物质引起的皮肤刺激性。
对于区别技术特征（1），乳霜和透皮贴片都是常见的经皮递送医药组成物剂型，本领域技术人员视实际应用需求不难想到用乳霜代替透皮贴片。
对于区别技术特征（2），对比文件1还公开了：本发明通过使用包含无机氢氧化合物和第二种、较弱的碱的碱性增强剂组合物提供亲水药物的经皮给药，从而使得通过个体体表的药物流量相对于仅仅使用无机氢氧化物作为穿透增强剂所获得的药物流量增加（参见说明书第6页第1段）。可以看出，对比文件1中碱性物质的作用在于增强亲水药物的经皮给药，将第二种碱性较弱的碱与无机氢氧化物组合的药物递送效果优于单独使用无机氢氧化物。而本申请说明书中记载了：所述碱性物质指在一水溶液环境中会释放氢氧自由离子的试剂。因此，任何pH 值超过9.0 的所述碱性物质在皮肤角质层上的一蛋白质(例如：角蛋白) 以及一双层脂质之间可开启一通道，所述通道可允许分子量低于2,000 的所述水溶性物质渗透进人体内。本发明的一实施例的所述碱性物质选自于由一有机碱以及一无机碱所组成的群组，所述有机碱包含一含氮碱基（参见说明书[0007]-[0008]段）。可见，对比文件1中碱性物质的作用与本申请是相同的，均是促进亲水物质的经皮递送，本领域技术人员基于对递送效果的实际需求，有能力选择使用适宜量的NaOH代替对比文件1制剂F中的碱性物质。
对于区别技术特征（3），首先，对比文件1还公开了：所述制剂也可以包含缓解刺激的添加剂以最小化或消除之中的药物、碱性增强剂或其它成分引起的皮肤刺激或皮肤损伤的可能性。合适的缓解刺激的添加剂包括例如：α-生育酚……氯化铵（属于含四级铵阳离子的水溶性化合物）、N-乙酰半胱氨酸（属于带有羧酸官能团的水溶性化合物）……。如果存在，缓解刺激的添加剂结合到配方中的浓度能有效地缓解刺激或皮肤损伤，该浓度典型地不超过配方的大约20wt%，更典型地不超过配方的大约5wt%（参见说明书第15页第4段）。可见，对比文件1给出了添加含四级铵阳离子的水溶性化合物、带有羧酸官能团的水溶性化合物以减轻碱性增强剂引起的皮肤刺激性的技术启示。十六烷基三甲基氯化铵与氯化铵均为含有四级铵阳离子的化合物，鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸与N-乙酰半胱氨酸均属于带有羧酸官能团的水溶性化合物，本领域技术人员不难想到十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸也具有与氯化铵、N-乙酰半胱氨酸类似的作用，从而将其应用于本申请以降低碱性物质引起的皮肤刺激性。其次，十六烷醇、Brij 720、Brij30以及对比文件1中的双氯芬酸钠、己二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯粘合剂均为已知药用组分，本领域技术人员基于对药效、剂型、制剂质量等方面的实际需求，有能力增/删上述组分，并通过常规的平行、正交等实验方法确定新增组分的适宜用量。甘油和水的用量也是本领域技术人员基于实际制剂需求能够做出调整的。
由此可见，本领域技术人员在对比文件1制剂F的基础上结合对比文件1公开的其他技术内容和本领域普通技术知识、常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的，并且其技术效果也是可以预期的。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）首先，本申请说明书[0009]-[0010]段给出了水溶性物质的定义，并列举了水溶性物质的具体种类，其中并不包括十六碳醇、Brij720、Brij30；并且本申请说明书[0024]段对表一所示配方组成进行了解释，其中明确记载了十六碳醇是乳霜油相中的脂肪醇，还记载了乳霜中包括乳化剂，乳化剂通常为界面活性剂，而Brij 720、Brij30均为本领域常见的非离子类界面活性剂，因此Brij 720、Brij30是乳霜中的乳化剂。可见，本申请说明书中并未记载十六碳醇、Brij720、Brij30是水溶性物质，其在本申请中发挥的作用也并非如复审请求人所述的抑制碱的刺激性，并且也没有证据证明十六碳醇、Brij720、Brij30能够抑制碱的刺激性。其次，正如复审请求人所认同的，本领域技术人员能够想到将对比文件1的制剂F由贴剂剂型改变为乳霜剂，而十六碳醇、Brij 720、Brij30以及对比文件1中的双氯芬酸钠、己二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚异丁烯粘合剂均为已知药用组分，本领域技术人员基于对药效、剂型、制剂质量等方面的实际需求，有能力增/删上述组分，并且根据本申请说明书的记载也看不出上述组分的调整取得了何种预料不到的技术效果。（2）首先，对比文件1列举了缓解刺激的添加剂的具体种类，并未记载添加剂为抗炎剂，并且对本申请给出技术启示的氯化铵、N-乙酰半胱氨酸在现有技术中也并未用作抗炎剂。其次，根据上文对权利要求1的评述可知，对比文件1给出了添加含四级铵阳离子的水溶性化合物（氯化铵）、带有羧酸官能团的水溶性化合物（N-乙酰半胱氨酸）以减轻碱性增强剂引起的皮肤刺激性的技术启示，而十六烷基三甲基氯化铵与氯化铵均为含有四级铵阳离子的化合物，鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸与N-乙酰半胱氨酸均属于带有羧酸官能团的水溶性化合物，本领域技术人员不难想到十六烷基三甲基氯化铵、鸟氨酸盐酸盐、精氨酸、吡咯烷酸钠、乳酸也具有与氯化铵、N-乙酰半胱氨酸类似的作用，从而将其应用于本申请以降低碱性物质引起的皮肤刺激性。根据本申请说明书中记载看不出添加上述组分取得了何种预料不到的技术效果。综上所述，复审请求人的意见陈述不具有说服力。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年11月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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