发明创造名称:稳定的万古霉素制剂
外观设计名称:
决定号:188857
决定日:2019-08-12
委内编号:1F254238
优先权日:2012-11-29
申请(专利)号:201380068974.7
申请日:2013-11-27
复审请求人:英斯梅德股份有限公司
无效请求人:
授权公告日:
审定公告日:
专利权人:
主审员:李慧
合议组组长:张岩峰
参审员:张志聪
国际分类号:A61K9/127,A61K31/70,A61P11/00
外观设计分类号:
法律依据:专利法第22条第3款
决定要点
:如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别技术特征,而现有技术中已经给出将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示,则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
全文:
本复审请求涉及申请号为201380068974.7,名称为“稳定的万古霉素制剂”的发明专利申请。申请人为英斯梅德股份有限公司。本申请的申请日为2013年11月27日,优先权日为2012年11月29日,公开日为2015年09月02日。
经实质审查,国家知识产权局原审查部门于2018年03月05日发出驳回决定,驳回了本发明专利申请,其理由是:权利要求1-67不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2015年06月30日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-309段(即第1-63页)、说明书附图1-18(即第1-18页)、说明书摘要、摘要附图;2017年04月01日提交的权利要求第1-67项(即第1-5页)。
驳回决定所针对的权利要求书如下:
“1. 稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其包含:
(a)脂质组分;和
(b)与氨基酸或其衍生物缀合的糖肽抗生素组分;和
其中该氨基酸或其衍生物降低了糖肽抗生素的降解速率。
2. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸缀合物被脂质组分包埋。
3. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该抗生素组合物比包含相同脂质组分和相同糖肽抗生素组分但不包含氨基酸或其衍生物的抗生素组合物更稳定至少44%、或更稳定至少77%或更稳定至少88%。
4. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该组合物在4℃以小于0.05重量%/周、或小于0.02重量%/周、或小于0.01重量%/周的速率产生产物降解物。
5. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该组合物在室温以小于约0.4重量%/周、或小于约0.2重量%/周的速率产生产物降解物。
6. 权利要求4的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该产物降解物为结晶降解产物。
7. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含磷脂。
8. 权利要求7的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA),和其混合物。
9. 权利要求1和7-8中任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含固醇。
10. 权利要求9的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该固醇为胆固醇。
11. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
12. 权利要求11的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该磷脂包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
13. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
14. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
15. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
16. 权利要求1的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
17. 权利要求2的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸缀合物被脂质体包埋。
18. 权利要求17的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该脂质体的平均粒径为约0.05μm至10μm。
19. 权利要求2的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被脂质包合物包埋。
20. 权利要求2的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物被前体脂质体包埋。
21. 权利要求1至20任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
22. 权利要求1至20任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该氨基酸或其衍生物为D-丙氨酸、天冬氨酸、N,N-二羟乙基甘氨酸、D-谷氨酸、甘氨酰甘氨酸(Gly-Gly)或亚氨基二乙酸(IDAA)。
23. 权利要求1至20任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4、约1:1至约1:2、约1:1或约1:2。
24. 权利要求1至20任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该组合物的pH为约5.5至约6.5。
25. 权利要求24的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该组合物的pH为约5.5。
26. 权利要求1至20任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约20mg/mL至约200mg/mL。
27. 权利要求26的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约100mg/mL。
28. 权利要求26的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约200mg/mL。
29. 权利要求1至20任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该氨基酸或其衍生物为二肽或三肽。
30. 制备稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的方法,其包括:
以串联方式灌输在溶剂中包含脂质组分的脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流,
其中该氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸缀合物,且该稳定的糖肽抗生素-氨基酸缀合物被脂质组分包埋。
31. 权利要求30的方法,其中该溶剂为乙醇。
32. 权利要求30的方法,其中该脂质溶液包含约20mg/mL的脂质组分。
33. 权利要求30的方法,其中该脂质组分包含磷脂。
34. 权利要求33的方法,其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA),或其混合物。
35. 权利要求30的方法,其中该脂质组分包含固醇。
36. 权利要求35的方法,其中该固醇为胆固醇。
37. 权利要求30的方法,其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
38. 权利要求30-37中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
39. 权利要求30-37中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
40. 权利要求30-37中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
41. 权利要求40的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
42. 权利要求30的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
43. 权利要求30的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
44. 权利要求30的方法,其中第一液流的流速为约1L/min。
45. 权利要求30的方法,其中糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4。
46. 权利要求30-45中任一项的方法,其中该氨基酸或其衍生物为D-丙氨酸、天冬氨酸、N,N-二羟乙基甘氨酸、D-谷氨酸、甘氨酰甘氨酸(Gly-Gly)、或亚氨基二乙酸(IDAA)。
47. 权利要求30-45中任一项的方法,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
48. 权利要求30的方法,其中该水溶液的pH为约5.0至约6.5。
49. 权利要求30的方法,其中该水溶液的pH为约5.5。
50. 权利要求30的方法,其中第二液流的流速为约1.5L/min。
51. 权利要求30的方法,其还包括灌输盐水溶液。
52. 权利要求1-29中任一项的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其用于治疗细菌性感染,其特征在于向有此需要的患者给予治疗有效量的该组合物。
53. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该细菌性感染为肺部感染。
54. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该患者患有菌血症。
55. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该患者患有骨髓炎。
56. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
57. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该细菌性肺部感染是由革兰氏阳性菌引起的。
58. 权利要求57的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、肠杆菌(Enterobacter)、沙雷氏菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pesos)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌 (Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderia multivorans)或越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)。
59. 权利要求57的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该革兰氏阳性菌包括分枝杆菌。
60. 权利要求59的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该分枝杆菌为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterium)、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex(MAC))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、偶发分枝杆菌复合群(Mycobacterium fortuitum complex)、化脓分枝杆菌(Mycrobacterium abscessus)或蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)。
61. 权利要求57的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该革兰氏阳性菌包括伯克霍尔德氏菌。
62. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该治疗有效量是比细菌性肺部感染最小抑制浓度(MIC)大的量。
63. 根据权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其中该治疗有效量为约50mg/天至约1000mg/天。
64. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其特征在于该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经气管内给药。
65. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其特征在于该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经吸入给药。
66. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其特征在于该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物经喷雾器给药。
67. 权利要求52的稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物,其特征在于该稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物每天一至四次给药。”
驳回决定认为:对比文件1(WO2009/055568A2,公开日为2009年04月30日)公开了一种脂质体万古霉素,万古霉素包封在脂质体中,脂质体包含至少一种脂质(参见权利要求1-12)。权利要求1和对比文件1的区别在于:还含有氨基酸或其衍生物,氨基酸或其衍生物缀合糖肽抗生素组分,降低了糖肽抗生素的降解速率。对比文件2(WO2009/126502A2,公开日为2009年10月15日)公开了糖肽抗生素包括替考拉宁、达巴霉素和替拉万星,稳定剂包括氨基酸等,处方包括脂质体等(参见说明书第23页第1行,第35页第25-27行,第36页第7-8、20-22行),给出了将氨基酸或其衍生物用于对比文件1以制备稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物的启示,两者的缀合连接方式为本领域常见修饰性连接方式。因此,权利要求1不具备创造性。权利要求30请求保护制备方法,对比文件1公开了将一种或多种溶质溶于少量工艺相容性溶剂中,形成脂质溶液,然后将所得溶液注入含有万古霉素的含水介质中,溶剂包括乙醇。权利要求30与对比文件1的区别在于:还含有氨基酸或其衍生物,且其与糖肽抗生素结合并形成稳定的糖肽抗生素-氨基酸复合物,复合物组分被脂质组分包埋。关于氨基酸或其衍生物的添加参见权利要求1的评述。复合物组分被脂质组分包埋为常规技术手段。因此,权利要求30不具备创造性。从属权利要求2-29、31-67进一步限定的附加技术特征或属于常规的技术手段、或未改变组合物组成、或被对比文件公开,不具备创造性。
申请人英斯梅德股份有限公司(下称复审请求人)对上述驳回决定不服,于2018年06月20日向国家知识产权局提出了复审请求,同时提交了权利要求书的修改替换页(共5页61项)。权利要求书所作修改为:将权利要求1-61中稳定的基于脂质的糖肽抗生素组合物修改为一种吸入组合物。原权利要求1中,将脂质组分限定为脂质体形式的脂质组分;将与氨基酸或其衍生物缀合的糖肽抗生素组分修改为糖肽抗生素组分;限定了氨基酸或其衍生物的种类;将氨基酸或其衍生物降低了糖肽抗生素的降解速率修改为氨基酸或其衍生物稳定所述糖肽抗生素。原权利要求2中,将该稳定的糖肽抗生素-氨基酸缀合物被脂质组分包埋修改为所述糖肽抗生素组分和所述氨基酸或其衍生物复合至所述脂质组分或被脂质组分包埋。原权利要求3中将抗生素组合物改为组合物。删除了原权利要求17、19、20、22、29、46。原权利要求30中删除了氨基酸或其衍生物与糖肽抗生素结合的方式,并删除了糖肽抗生素-氨基酸缀合物被脂质组分包埋的技术特征,限定了氨基酸的具体种类。并调整了权利要求的序号和引用关系。复审请求书中陈述了权利要求1-61具备创造性的理由为:(1)对比文件1教导了脂质体万古霉素组合物,但没有提到使用氨基酸作为稳定剂。对比文件2涉及使用糖肽抗生素处理感染的方法,提供了范围非常宽泛的多种制剂,并公开了列表非常长的赋形剂,其中仅仅是提到了使用稳定剂如氨基酸特别适用于肠胃外组合(参见第35-38页)。对比文件2的吸入剂为局部表皮组合物,被施用于鼻或咽喉的粘膜,而本申请吸入组合物适用于肺部。(2)对比文件2没有给出如权利要求1中使用特定的氨基酸用于糖肽抗生素的吸入组合物的教导或启示。(3)即使假设本领域技术人员有动机结合对比文件1和对比文件2,本领域普通技术人员对于将对比文件2的稳定剂添加到对比文件1中已经稳定化的基于脂质的制剂中是否能够改善稳定性没有合理的成功预期。复审请求时新修改的权利要求书如下:
“1. 一种吸入组合物,其包含:
(a)脂质体形式的脂质组分;
(b)糖肽抗生素组分;和
(c)选自以下的氨基酸或其衍生物:γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)、D-谷氨酸(D-GLU)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和谷氨酸(GLU)。
其中该氨基酸或其衍生物稳定所述糖肽抗生素。
2. 权利要求1的吸入组合物,其中所述糖肽抗生素组分和所述氨基酸或其衍生物复合至所述脂质组分或被脂质组分包埋。
3. 权利要求1的吸入组合物,其中所述组合物比包含相同脂质组分和相同糖肽抗生素组分但不包含氨基酸或其衍生物的组合物更稳定至少44%、或更稳定至少77%或更稳定至少88%。
4. 权利要求1的吸入组合物,其中该组合物在4℃以小于0.05重量%/周、或小于0.02重量%/周、或小于0.01重量%/周的速率产生产物降解物。
5. 权利要求1的吸入组合物,其中该组合物在室温以小于约0.4重量%/周、或小于约0.2重量%/周的速率产生产物降解物。
6. 权利要求4的吸入组合物,其中该产物降解物为结晶降解产物。
7. 权利要求1-6中任一项的吸入组合物,其中该脂质组分包含磷脂。
8. 权利要求7的吸入组合物,其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA),和其混合物。
9. 权利要求1至8中任一项的吸入组合物,其中该脂质组分包含固醇。
10. 权利要求9的吸入组合物,其中该固醇为胆固醇。
11. 权利要求1至10中任一项的吸入组合物,其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
12. 权利要求11的吸入组合物,其中该磷脂包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
13. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰 胆碱(DPPC)和胆固醇。
14. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
15. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
16. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
17. 权利要求1至16中任一项的吸入组合物,其中该脂质体的平均粒径为约0.05μm至10μm。
18. 权利要求1至17中任一项的吸入组合物,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
19. 权利要求1至18中任一项的吸入组合物,其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4、约1:1至约1:2、约1:1或约1:2。
20. 权利要求1至19中任一项的吸入组合物,其中该组合物的pH为约5.5至约6.5。
21. 权利要求20的吸入组合物,其中该组合物的pH为约5.5。
22. 权利要求1至21中任一项的吸入组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约20mg/mL至约200mg/mL。
23. 权利要求22的吸入组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约100mg/mL。
24. 权利要求23的吸入组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约200mg/mL。
25. 制备吸入组合物的方法,其包括:
以串联方式灌输在溶剂中包含脂质组分的脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流,
其中该氨基酸或其衍生物选自γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)、D-谷氨酸(D-GLU)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、三(羟甲基)甲基甘氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和谷氨酸(GLU)。
26. 权利要求25的方法,其中该溶剂为乙醇。
27. 权利要求25的方法,其中该脂质溶液包含约20mg/mL的脂质组分。
28. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含磷脂。
29. 权利要求28的方法,其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA),或其混合物。
30. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含固醇。
31. 权利要求30的方法,其中该固醇为胆固醇。
32. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
33. 权利要求25-32中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
34. 权利要求25-32中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
35. 权利要求25-32中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
36. 权利要求35的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
37. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
38. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
39. 权利要求25的方法,其中第一液流的流速为约1L/min。
40. 权利要求25的方法,其中糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4。
41. 权利要求25-40中任一项的方法,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
42. 权利要求25的方法,其中该水溶液的pH为约5.0至约6.5。
43. 权利要求25的方法,其中该水溶液的pH为约5.5。
44. 权利要求25的方法,其中第二液流的流速为约1.5L/min。
45. 权利要求25的方法,其还包括灌输盐水溶液。
46. 权利要求1-24中任一项的吸入组合物,其用于治疗细菌性感染,其特征在于向有此需要的患者给予治疗有效量的该组合物。
47. 权利要求46的吸入组合物,其中该细菌性感染为肺部感染。
48. 权利要求47的吸入组合物,其中该患者患有菌血症。
49. 权利要求47的吸入组合物,其中该患者患有骨髓炎。
50. 权利要求47的吸入组合物,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
51. 权利要求47的吸入组合物,其中该细菌性肺部感染是由革兰氏阳性菌引起的。
52. 权利要求47的吸入组合物,其中该革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、肠杆菌(Enterobacter)、沙雷氏菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pesos)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderia multivorans)或越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)。
53. 权利要求52的吸入组合物,其中该革兰氏阳性菌包括分枝杆菌。
54. 权利要求53的吸入组合物,其中该分枝杆菌为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterium)、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex(MAC))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、偶发分枝杆菌复合群(Mycobacterium fortuitum complex)、化脓分枝杆菌(Mycrobacterium abscessus)或蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)。
55. 权利要求51的吸入组合物,其中该革兰氏阳性菌包括伯克霍尔德氏菌。
56. 权利要求46的吸入组合物,其中该治疗有效量是比细菌性肺部感染最小抑制浓度(MIC)大的量。
57. 根据权利要求46的吸入组合物,其中该治疗有效量为约50mg/天至约1000mg/天。
58. 权利要求46的吸入组合物,其特征在于该吸入组合物经气管内给药。
59. 权利要求46的吸入组合物,其特征在于该吸入组合物经吸入给药。
60. 权利要求46的吸入组合物,其特征在于该吸入组合物经喷雾器给药。
61. 权利要求46的吸入组合物,其特征在于该吸入组合物每天一至四次给药。”
经形式审查合格,国家知识产权局于2018年06月29日依法受理了该复审请求,并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为,对比文件2公开的氨基酸稳定剂是仅有的三种具体稳定剂之一,对比文件2明确公开了糖肽抗生素包括替考拉宁、达巴霉素和替拉万星,稳定剂包括氨基酸等,处方包括脂质体等,氨基酸用作稳定“裸”抗生素的作用必然也是使得糖肽霉素稳定,且也可以制备成脂质体,根据对比文件2给出的启示,本领域技术人员在制备万古霉素脂质体时,容易想到添加氨基酸作为其稳定剂;至于吸入制剂,本申请权利要求并没有明确是何种吸入制剂,且对比文件2中也提到了“吸入剂”,因此想到制成吸入剂也是容易的,且吸入制剂也是本领域的常见制剂,本申请说明书中也看不出制成吸入组合物后能达到何种预料不到的技术效果,因此复审请求人的意见陈述不具有说服力。因而坚持原驳回决定。
随后,国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月29日向复审请求人发出复审通知书,指出:对比文件1公开了一种脂质体万古霉素,其中万古霉素包封在脂质体中,脂质体包含至少一种脂质(参见权利要求1-12)。本领域公知,万古霉素属于糖肽抗生素(参见戴自英,《临床抗菌药物学》,人民卫生出版社出版,1985年08月第1版,第289页)。权利要求1与对比文件1的区别在于:添加了稳定所述糖肽抗生素的氨基酸或其衍生物,限定氨基酸或其衍生物的具体种类,并将组合物限定为吸入组合物。本申请实际解决的技术问题在于如何改善万古霉素制剂的稳定性。对比文件2公开了糖肽抗生素包括替考拉宁、达巴万星和特拉万星(参见说明书第23页第1行);用于肠胃外制剂的赋形剂包括但不限于稳定剂(例如碳水化合物、氨基酸和聚山梨醇酯);疏水性载体的肠胃外制剂包括例如脂肪乳剂和含有脂质、脂质球、囊泡、颗粒和脂质体的制剂;为便于局部施用,药物组合物可以被制备为适用于递送药物至皮肤、鼻或延后粘膜的形式,可以制备为乳剂、软膏剂、滴鼻剂、喷雾剂或吸入剂等(参见第38页第23-26行)。可见,对比文件2给出了氨基酸可以用作含有糖肽抗生素成分的制剂中的稳定剂的技术启示,并且药物组合物可制备为吸入剂等剂型。因此,权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1公开了将一种或多种脂质溶于少量的工艺相容性溶剂中,形成脂质溶液,然后将所得溶液注入含有万古霉素的含水介质中,相容性溶剂包括乙醇(参见说明书第18页第3-4段)。权利要求25和对比文件1的区别在于:在第二流液中添加了氨基酸或其衍生物,限定氨基酸或其衍生物的具体种类,并将组合物限定为吸入组合物。对比文件2给出了氨基酸可以用作含有糖肽抗生素成分的制剂中的稳定剂的技术启示(参见对权利要求1的评述)。γ-氨基丁酸(GABA)等成分为本领域常见的氨基酸或其衍生物。将药物制剂选择为吸入剂同样属于常规选择。因此,权利要求25不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-24、26-61的附加技术特征或者被对比文件公开,或者未对组合物成分产生影响,或者为常规性选择,不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年05月13日提交了意见陈述书以及修改后的权利要求书(共4页55项),所作修改为权利要求1、25中氨基酸或其衍生物可选成分中删除了三(羟甲基)甲基甘氨酸。权利要求25中增加了“其中该氨基酸或其衍生物稳定该糖肽抗生素”。权利要求40中糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比增加了以下数值范围“或约1:1至约1:2”。将权利要求46-55的产品权利要求修改为制药用途权利要求。并对部分权利要求的序号进行了调整。复审请求人在意见陈述书中陈述了权利要求1-55具备创造性的理由为:1)对比文件2涉及在包含糖肽抗生素的胃肠外制剂中使用氨基酸作为稳定剂,然而没有提及吸入。对比文件2不会被本领域技术人员考虑。2)附件1表明不应向脂质体制剂中加入氨基酸,氨基酸可通过改变膜渗透性和引起脂质体泄露而使脂质体不稳定。附件1中具体公开:当脂质仍然保持在双层构造中时,可出现膜渗透性的改变。可由于双层的侧面包封的改变而引起泄漏。可发生在双层遭受应力例如渗透作用、部分脱水或吸附两性化合物(去污剂、胆汁盐、肽、蛋白质、糖和氨基酸)时。因此,本领域技术人员不会向脂质体制剂中加入氨基酸。且对比文件1教导了脂质体的包封改善了糖肽抗生素的稳定性,因此,本领域人员更不会有动机向对比文件1所披露的已经得以稳定的脂质体制剂中加入氨基酸。3)现权利要求1 定义了9种特定氨基酸或氨基酸衍生物,本领域技术人员基于附件1所述的现有技术状态不会合理预期与对比文件1所披露的组合物相比,现权利要求1由于引入所述9种特定氨基酸而改善了稳定性,相反会预期加入氨基酸后产生具有泄露倾向的脂质体而降低稳定性。本申请附图17-18显示两种制剂万古霉素泄漏率在4℃和室温储存的第25-30天都不大于1.5-2%。而对比文件1图2表示不含氨基酸的万古霉素制剂泄漏率在4℃的第25-30天约为5%,且以22℃存储的第25-30天为约10%。本领域技术人员在附件1的教导下无法预期向脂质体万古霉素中加入特定氨基酸不会加剧万古霉素的泄露。4)由说明书第59页表11和图11可知,N,N-二羟乙基甘氨酸、Gly-Gly或IDAA的加入使万古霉素稳定性改善了9倍。而其它氨基酸3-ABA、b-Ala和Gly加入后降解率是不变甚至提高的。由说明书第60页表13和图12可知,D-Ala、Asp、D-Asp、GABA、Glu或D-Glu的加入使万古霉素的降解率降低。在加入Ala、b-Ala和Gly后的降解率是不变甚至提高的。因此,权利要求1所定义的9种特定氨基酸或氨基酸衍生物都能够预料不到地改善万古霉素的稳定性。提交附件如下:
附件1:Duzgunes,Liposomes,Part A,Methods in Enzymology Book,第367卷,第213-233页,英文复印件共21页。
复审请求人于2019年05月13日提交的权利要求书1-55如下:
“1. 一种吸入组合物,其包含:
(a)脂质体形式的脂质组分;
(b)糖肽抗生素组分;和
(c)选自以下的氨基酸或其衍生物:γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)、D-谷氨酸(D-GLU)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和谷氨酸(GLU)。
其中该氨基酸或其衍生物稳定所述糖肽抗生素。
2. 权利要求1的吸入组合物,其中所述糖肽抗生素组分和所述氨基酸或其衍生物复合至所述脂质组分或被脂质组分包埋。
3. 权利要求1的吸入组合物,其中所述组合物比包含相同脂质组分和相同糖肽抗生素组分但不包含氨基酸或其衍生物的组合物更稳定至少44%、或更稳定至少77%或更稳定至少88%。
4. 权利要求1的吸入组合物,其中该组合物在4℃以小于0.05重量%/周、或小于0.02重量%/周、或小于0.01重量%/周的速率产生产物降解物。
5. 权利要求1的吸入组合物,其中该组合物在室温以小于约0.4重量%/周、或小于约0.2重量%/周的速率产生产物降解物。
6. 权利要求4或5的吸入组合物,其中该产物降解物为结晶降解产物。
7. 权利要求1-6中任一项的吸入组合物,其中该脂质组分包含磷脂。
8. 权利要求1至6中任一项的吸入组合物,其中该脂质组分包含固醇。
9. 权利要求1至6中任一项的吸入组合物,其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
10. 权利要求7或9的吸入组合物,其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA),和其混合物。
11. 权利要求8或9的吸入组合物,其中该固醇为胆固醇。
12. 权利要求9的吸入组合物,其中该磷脂包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
13. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰 胆碱(DPPC)和胆固醇。
14. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
15. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
16. 权利要求1的吸入组合物,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
17. 权利要求1至16中任一项的吸入组合物,其中该脂质体的平均粒径为约0.05μm至10μm。
18. 权利要求1至17中任一项的吸入组合物,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
19. 权利要求1至18中任一项的吸入组合物,其中糖肽抗生素组分与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4、约1:1至约1:2、约1:1或约1:2。
20. 权利要求1至19中任一项的吸入组合物,其中该组合物的pH为约5.5至约6.5。
21. 权利要求20的吸入组合物,其中该组合物的pH为约5.5。
22. 权利要求1至21中任一项的吸入组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约20mg/mL至约200mg/mL。
23. 权利要求22的吸入组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约100mg/mL。
24. 权利要求23的吸入组合物,其中组合物中糖肽抗生素组分的浓度为约200mg/mL。
25. 制备吸入组合物的方法,其包括:
以串联方式灌输在溶剂中包含脂质组分的脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流,
其中该氨基酸或其衍生物选自γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)、D-谷氨酸(D-GLU)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和谷氨酸(GLU),其中该氨基酸或其衍生物稳定该糖肽抗生素。
26. 权利要求25的方法,其中该溶剂为乙醇。
27. 权利要求25的方法,其中该脂质溶液包含约20mg/mL的脂质组分。
28. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含磷脂。
29. 权利要求28的方法,其中该磷脂选自磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酸(PA),或其混合物。
30. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含固醇。
31. 权利要求25的方法,其中该脂质组分包含磷脂和固醇。
32. 权利要求30或31的方法,其中该固醇为胆固醇。
33. 权利要求25-27中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)。
34. 权利要求25-27中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和胆固醇。
35. 权利要求25-27中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
36. 权利要求25-27中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
37. 权利要求25-27中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)。
38. 权利要求25-27中任一项的方法,其中该脂质组分包含二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)和胆固醇。
39. 权利要求25的方法,其中第一液流的流速为约1 L/min。
40. 权利要求25的方法,其中糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比为约1:1至约1:4或约1:1至约1:2。
41. 权利要求25-40中任一项的方法,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
42. 权利要求25的方法,其中该水溶液的pH为约5.0至约6.5。
43. 权利要求25的方法,其中该水溶液的pH为约5.5。
44. 权利要求25的方法,其中第二液流的流速为约1.5 L/min。
45. 权利要求25的方法,其还包括灌输盐水溶液。
46. 权利要求1-24中任一项的吸入组合物在制备用于在有此需要的患者中治疗细菌性感染的药物中的用途。
47. 权利要求46的用途,其中该细菌性感染为肺部感染。
48. 权利要求47的用途,其中该患者患有菌血症。
49. 权利要求47的用途,其中该患者患有骨髓炎。
50. 权利要求47的用途,其中该糖肽抗生素为万古霉素。
51. 权利要求47的用途,其中该细菌性肺部感染是由革兰氏阳性菌引起的。
52. 权利要求51的用途,其中该革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、肠杆菌(Enterobacter)、沙雷氏菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、鼠疫耶尔辛杆菌(Yersinia pesos)、类鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia pseudomallei)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、唐菖蒲伯克霍尔德氏菌(Burkholderia gladioli)、多噬伯克霍尔德氏菌(Burkholderia multivorans)或越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamiensis)。
53. 权利要求51的用途,其中该革兰氏阳性菌包括分枝杆菌。
54. 权利要求53的用途,其中该分枝杆菌为结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacterium)、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium avium complex(MAC))、堪萨斯分枝杆菌(Mycobacterium kansasii)、蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)、海分枝杆菌(Mycobacterium marinum)、溃疡分枝杆菌(Mycobacterium ulcerans)、偶发分枝杆菌复合群(Mycobacterium fortuitum complex)、化脓分枝杆菌(Mycrobacterium abscessus)或蟾分枝杆菌(Mycobacterium xenopi)。
55. 权利要求51的用途,其中该革兰氏阳性菌包括伯克霍尔德氏菌。”
在上述程序的基础上,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书的修改替换页(共4页55项)。经审查,所作修改符合专利法第33条的规定。因此,本复审决定依据的文本为: 2015年06月30日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-309段(即第1-63页)、说明书附图1-18(即第1-18页)、说明书摘要、摘要附图;2019年05月13日提交的权利要求第1-55项(即第1-4页)。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性,是指与现有技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术公开的技术方案之间存在区别技术特征,而现有技术中已经给出将该区别技术特征应用到最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示,则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
权利要求1要求保护一种吸入组合物,其包含: (a)脂质体形式的脂质组分; (b)糖肽抗生素组分;和 (c)选自以下的氨基酸或其衍生物:γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)、D-谷氨酸(D-GLU)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和谷氨酸(GLU)。 其中该氨基酸或其衍生物稳定所述糖肽抗生素。对比文件1公开了一种脂质体万古霉素,其中万古霉素包封在脂质体中,脂质体包含至少一种脂质(参见权利要求1-12)。本领域公知,万古霉素属于糖肽抗生素(参见戴自英,《临床抗菌药物学》,人民卫生出版社出版,1985年08月第1版,第289页)。权利要求1与对比文件1相比,区别技术特征在于:添加了稳定所述糖肽抗生素的氨基酸或其衍生物,限定氨基酸或其衍生物的具体种类,并将组合物限定为吸入组合物。基于上述区别技术特征,本申请实际解决的技术问题在于如何改善万古霉素制剂的稳定性。对此,对比文件2公开了糖肽抗生素包括替考拉宁、达巴万星和特拉万星(参见说明书第23页第1行);用于肠胃外制剂的赋形剂包括但不限于稳定剂(例如碳水化合物、氨基酸和聚山梨醇酯);疏水性载体的肠胃外制剂包括例如脂肪乳剂和含有脂质、脂质球、囊泡、颗粒和脂质体的制剂;为便于局部施用,药物组合物可以被制备为适用于递送药物至皮肤、鼻或延后粘膜的形式,可以制备为乳剂、软膏剂、滴鼻剂、喷雾剂或吸入剂等(参见第38页第23-26行)。可见,对比文件2给出了氨基酸可以用作含有糖肽抗生素成分的制剂中的稳定剂的技术启示,并且药物组合物可制备为吸入剂等剂型。在该启示下,为改善对比文件1所公开的药物制剂的稳定性,本领域技术人员有动机添加氨基酸或性质相似的氨基酸衍生物作为稳定剂。权利要求1中进一步限定的γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)等成分为本领域常见的氨基酸或其衍生物,在对比文件2给出了采用氨基酸作为稳定剂的启示下,进一步将稳定剂选择为上述具体成分为常规选择。从对比文件2所公开的多种剂型中将药物制剂选择为吸入剂同样属于常规选择。因此,对本领域技术人员而言,在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域常规选择以获得权利要求1所要求保护的技术方案是显而易见的,权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定了所述糖肽抗生素组分和所述氨基酸或其衍生物复合至所述脂质组分或被脂质组分包埋。对比文件1中公开了万古霉素包封在脂质体中(参见权利要求3)。将脂质体与药物成分交织而成复合物是脂质体药物制备中的常规技术手段,例如,临床常用药两性霉素B脂质复合体即采用这种复合形式(参见余健民主编,《呼吸危重症监护及药物治疗学》,江西科学技术出版社,2007年07月,第874页)。因此,在对比文件1或公知常识的教导下,本领域技术人员有动机将药物组分复合至脂质组分或被其包埋。稳定剂的作用在于保持药物组分的稳定性,本领域技术人员有动机在药物制剂中将药物组分与稳定剂在制剂中组合添加。因此,将稳定剂与药物组分共同复合至脂质组分或被其包埋为常规选择。因此,在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,从属权利要求2同样不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求3进一步限定了组合物的稳定性,从属权利要求4-5进一步限定了产生降解物的降解速率。如权利要求1的评述所述,对比文件2给出了氨基酸可以用作含有糖肽抗生素成分的制剂中的稳定剂的技术启示(参见说明书第23页第1行、第38页第23-26行)。基于此,本领域技术人员有动机在组合物中添加氨基酸作为稳定剂,并可以预期由此带来的制剂稳定性改善的技术效果,而具体稳定效果(包括降解速率)的确定是本领域技术人员通过常规对比实验可以获得的。因此,在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,从属权利要求3-5同样不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求6限定了产物降解物为结晶降解产物。结晶降解产物是本领域常见的降解产物形式。因此,当其引用的权利要求不具备创造性时,从属权利要求6同样不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求7-16对脂质组分进行了进一步限定。本领域公知,脂质体系由磷脂(如卵磷脂)及附加剂(胆固醇、十八胺、磷酸酯等)组成(参见张媛主编,《中药制剂技术》,河南科学技术出版社,2012年08月第1版,第325页)。对比文件1公开了脂质体包含磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰甘油(参见权利要求11、12)。从属权利要求7-16所限定的附加技术特征或者被对比文件1公开,或者为常规选择。因此,在其引用的权利要求不具备创造性时,从属权利要求7-16同样不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
从属权利要求17限定了脂质体的平均粒径。对比文件1公开了脂质体的平均粒径为0.1-5微米(参见权利要求10);从属权利要求18限定了糖肽抗生素为万古霉素,该特征已经被对比文件1公开(参见权利要求1);从属权利要求19限定了糖肽抗生素与氨基酸或氨基酸衍生物的摩尔比,从属权利要求20-21限定了组合物的pH值;从属权利要求22-24限定了糖肽抗生素的浓度。而上述摩尔比、pH值和浓度的选择是本领域技术人员通过常规的稳定性实验可以确定的。因此,在其引用的权利要求不具备创造性时,从属权利要求17-24同样不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求25要求保护制备吸入组合物的方法,其包括:以串联方式灌输在溶剂中包含脂质组分的脂质溶液的第一液流和包含糖肽抗生素和氨基酸或其衍生物的水溶液的第二液流,其中该氨基酸或其衍生物选自γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)、D-谷氨酸(D-GLU)、天冬氨酸(ASP)、D-天冬氨酸(D-ASP)、N,N-二羟乙基甘氨酸、亚氨基二乙酸(IDAA)、甘氨酰甘氨酸(GLY-GLY)和谷氨酸(GLU),其中该氨基酸或其衍生物稳定该糖肽抗生素。对比文件1公开了脂质体万古霉素的制备工艺:将一种或多种脂质溶于少量的工艺相容性溶剂中,形成脂质溶液(相当于第一液流),然后将所得溶液注入含有万古霉素的含水介质中(含有万古霉素的含水介质相当于第二液流,注入相当于串联方式灌输),相容性溶剂包括乙醇(参见说明书第18页第3-4段)权利要求25和对比文件1相比,区别技术特征在于:在第二流液中添加了氨基酸或其衍生物,限定氨基酸或其衍生物的具体种类,并将组合物限定为吸入组合物。基于上述区别技术特征,本申请实际解决的技术问题在于如何改善万古霉素制剂的稳定性。对此,对比文件2给出了氨基酸可以用作含有糖肽抗生素成分的制剂中的稳定剂的作用的技术启示,并且药物组合物可制备为吸入剂等剂型(参见第23页第1行、第38页第23-26行)(具体内容可参见对权利要求1的评述)。在该启示下,为改善对比文件1所公开的药物制剂的稳定性,本领域技术人员有动机添加氨基酸或性质相似的氨基酸衍生物作为稳定剂。权利要求1中所进一步限定的γ-氨基丁酸(GABA)、D-丙氨酸(D-ALA)等成分为本领域常见的氨基酸或其衍生物,在对比文件2给出了采用氨基酸作为稳定剂的启示下,进一步将稳定剂选择为上述具体成分为常规选择。从对比文件2所公开的多种剂型中将药物制剂选择为吸入剂同样属于常规选择。因此,对本领域技术人员而言,在对比文件1的基础上结合对比文件2以及本领域常规选择以获得权利要求25所要求保护的技术方案是显而易见的,权利要求25不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求26进一步限定了溶剂为乙醇,该特征已经被对比文件1公开(参见说明书第18页第3-4段)。从属权利要求27限定了脂质组分的浓度,从属权利要求39限定了第一流液的流速,从属权利要求44进一步限定了第二流液的流速。脂质组分浓度以及第一或第二流液的流速是本领域技术人员结合常规制剂工艺分析实验可以确定的。从属权利要求45进一步限定的灌输盐水溶液是本领域的常规技术手段。因此,在其引用的权利要求不具备创造性时,权利要求26、27、39、44-45不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求28-38、40-43所限定的附加技术特征或者被公知常识所公开,或者被对比文件1所公开,或者属于常规选择(具体内容参见对权利要求7-16、18-21的评述)。因此,在其引用的权利要求不具备创造性的情况下,从属权利要求28-38、40-43不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述,合议组认为:1)如权利要求1的评述所述,对比文件2给出了在糖肽抗生素肠胃外制剂中添加氨基酸作为稳定剂的技术启示,同时对比文件2也公开了药物组合物可以制备为吸入剂等剂型。尽管对比文件2并未具体公开将氨基酸用作吸入剂或脂质体中的稳定剂,但基于对比文件2中公开的氨基酸可以用作糖肽抗生素稳定剂的作用,在不存在技术障碍的情况下,本领域技术人员有动机将氨基酸应用于含糖肽抗生素的不同制剂中以改善制剂稳定性。2)经合议组核实,附件1公开的内容表明:脂质在双层中的稳定性是必不可少的。生物流体中的多种化合物可通过诱导非双层结构转化而改变双层渗透性屏障。当脂质保持双层结构时,也可出现膜渗透性的改变。氨基酸的加入可导致双层结构遭受应力而发生泄漏。实际上,依据本领域技术人员的普通技术知识,这种泄漏是由于在脂质体结构之外(例如脂质体溶液、生物流体等环境)添加氨基酸导致渗透压发生改变从而产生的,而并非脂质体加工过程中添加所述成分而发生的(例如:将氨基酸复合至脂质组分或被脂质组分包埋)。因而,附件1的内容不会直接对氨基酸复合至脂质组分或被脂质组分包埋构成技术障碍。同时,脂质体制备原料中添加氨基酸是本领域技术人员在申请日前已经知晓的技术手段,例如,脂质体Aquasome LA是由氢化卵磷脂、多羟基化合物、氨基酸和糖类组成(参见裘炳毅编著,《化妆品化学与工艺技术大全 上册》,中国轻工业出版社,2000年01月,第648页)。因此,附件1不妨碍本领域技术人员在制备脂质体的过程中添加氨基酸类成分作为稳定剂。3)经合议组核实,本申请附图17-18显示的脂质体的脂质成分由特定比例的DPPC/Chol组成,洗涤NaCl为0.90%或1.50%(参见说明书第[0299]段)。对比文件1的脂质体制剂A是在DPPC脂质体内含有万古霉素(参见说明书第22页Example2)。对比可知,两者脂质成分不同。而本领域公知,脂质成分的不同对脂质体的泄漏率会有明显影响,仅由对比文件1和本申请所记载的试验数据无法确定两者泄漏率的差异是由脂质成分不同引起还是由添加氨基酸导致的。也就是说,由复审请求人所述试验资料,无法确定氨基酸的添加对于降低脂质体泄漏率起到了预料不到的技术效果。且上述试验资料中也仅涉及到GLU和D-GLU两种氨基酸成分,对于权利要求1中的所述其它7种氨基酸,说明书中并未提供任何关于泄漏率方面的技术效果试验。因此,现有证据无法证明权利要求1-45所要求保护的技术方案相对于对比文件1而言在降低脂质体泄漏率方面达到了预料不到的技术效果。4)如上所述,对比文件2给出了添加氨基酸可以改善糖肽抗生素稳定性的技术启示,由此在面临如何提高糖肽抗生素稳定性的技术问题时,本领域技术人员有动机添加氨基酸类成分。而在具体的氨基酸种类的选择过程中,本领域技术人员既有动机又有能力借助于常规试验手段以优选获得稳定效果更好的氨基酸种类。因此,复审请求人所陈述的理由不具有说服力,权利要求1-45不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于以上事实和理由,本案合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月05日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明:本文版权归原作者所有,转载文章仅为传播更多信息之目的,如作者信息标记有误,请第一时间联系我们修改或删除,多谢。