发明创造名称：吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用
外观设计名称：
决定号：187071
决定日：2019-08-12
委内编号：1F252073
优先权日：
申请（专利）号：201210030347.1
申请日：2012-02-10
复审请求人：上海医学生命科学研究中心有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王荧
合议组组长：冯小兵
参审员：吕敏
国际分类号：A61K31/4745、A61P1/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：??如果一项权利要求所请求保护的技术方案与最接近对比文件的区别技术特征在现有技
全文：
本复审请求涉及申请号为201210030347.1，名称为“吡咯并喹啉醌在治疗和/或预防肝纤维化中的应用”的发明专利申请。申请人为上海医学生命科学研究中心有限公司。本申请的申请日为2012年02月10日，公开日为2013年08月14日 。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月02日发出驳回决定，以权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：申请日2012年02月10日提交的说明书摘要、说明书附图图1-9（即1-5页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2012年03月19日提交的说明书第1-297段（即第1-25页）、2017年08月09日提交的权利要求第1-7项。
驳回决定中引用了一篇对比文件：
对比文件1：吡咯喹啉醌对肝纤维化大鼠作用的初步研究，邱秀芹等，《中国生化药物杂志》，第31卷 第5期，第324-327页，公开日为2010年10月31日；
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗对象肝纤维化相关症状或相关疾病的组合物中的应用，所述吡咯并喹啉醌活性物质选自：吡咯并喹啉醌、其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯，所述肝纤维化相关症状或相关疾病是肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化包括肝纤维化进行到晚期所导致的肝硬化。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物为保健品组合物或药物组合物。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是哺乳动物。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌活性物质在组合物中的含量为0.01-1000mg，优选0.1-500mg，更优选0.1-100mg。
6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物的剂型包括：片剂、粉末剂、注射剂、颗粒剂、糖浆、胶囊、溶液剂、栓剂或药膏。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还包含治疗和/或预防肝纤维化或其相关症状或疾病的其它活性物质。”
驳回决定认为：对比文件1公开了吡咯喹啉醌（即PQQ）具有较好的抗肝纤维化作用，权利要求1与对比文件1相比区别在于：没有公开肝脏组织炎症反应；没有公开对于权利要求1中其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯的技术方案。据此确定本申请实际解决技术问题是提供 PQQ肝纤维化中肝脏组织炎症的用途。对比文件1公开了通过抗氧化治疗肝纤维化，肝纤维化的病因得到治疗，相应的由于肝纤维化所引起的相关病症也会得到治疗，抗氧化治疗作用与治疗炎症存在相关性（证据：《现代肝病治疗理论与进展》，王吉耀主编，上海医科大学出版社, 1999年12月第1版，第108页），本领域技术人员相应的能够通过药理实验验证对于炎症的治疗效果。盐和酯为活性物质在药物用途中的常见形式。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。②权利要求2-7具体限定了肝硬化的种类、组合物形式、给药对象、活性成分的含量及其它活性物质，但是以上内容或已被对比文件1所公开，或可由本领域技术人员通过常规手段进行选择，因此，权利要求2-7也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人上海医学生命科学研究中心有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年05月17日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书全文替换页（共10项，2页）。复审请求人提供了6篇参考文献，具体如下：
参考文献1：“肝纤维化动物模型的建立”，刘平、高云华，《世界华人消化杂志》，2002年，第10卷第6期，第693-695页，中文复印件共3页；
参考文献2：“肝纤维化动物模型的建立”，陈波等，《华西医学》，2005年，第20卷第4期第796-797页，中文复印件共2页；
参考文献3：“肝纤维化实验动物模型的建立和评价”，李志钢等《北京中医药大学学报(中医临床版)》，2009年，第16卷第4期，第43-46页，中文复印件共4页；
参考文献4：“肝纤维化动物模型的研究概况”，李珏等，《亚太传统医药》，2008年，第4卷第9期，第131-132页，中文复印件共2页；
参考文献5：“肝纤维化诊断标准的现今认识”，谢青等，《诊断学理论与实践》，2009年，第8卷第2期，第133-136页，中文复印件共4页；
参考文献6：“丹参对肝纤维化和肝功能影响”，曹友钊等，《江西医学院学报》，2005年，第45卷第4期，第116-117页，中文复印件共2页。
复审请求人认为：①根据参考文献1-4公开的现有技术可知至少需8周以上才可以建立肝纤维化模型，对比文件 1中造模5周时肝纤维化尚未确立形成，而仅发生了纤维组织的增生等早期情况，开始给予PQQ时为化学性肝损伤阶段，对比文件1组织病理学检查部分的记载并不能证明“形成了肝纤维化”。“治疗”和“预防”在本领域是有明确界限的不同概念，本领域对于肝纤维化是否发生和建立有明确的判断依据和标准 (参考文献5)，参考文献6进一步证明了肝纤维化预防和治疗在方式、侧重点和药物等方面的本质差别。因此，对比文件1并未给出用PQQ治疗肝纤维化或其相关症状或相关疾病的技术启示。而本申请说明书不仅证实了PQQ活性物质对肝纤维化的治疗作用，还证实了治疗作用显著优于本领域常用的药物水飞蓟素。②对比文件1的实验中仅进行了病理学研究分析，但并没有提到有关肝纤维化相关的肝脏组织炎症中的治疗作用，本领域技术人员无法预料到PQQ在治疗肝纤维化相关炎症上有卓越的疗效，本申请实施例6、9证明了抗炎效应。因此，本申请具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗对象肝纤维化或其相关症状或相关疾病的组合物中的应用，所述吡咯并喹啉醌活性物质选自：吡咯并喹啉醌、其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化相关疾病包括肝纤维化进行到晚期所导致的肝硬化。
3. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝纤维化相关症状或相关疾病选自下组：
肝纤维化所导致的：肝肾综合症、肝纤维化所导致的肝功能代谢障碍、肝纤维化导致的原发性腹膜炎、肝纤维化导致的自身免疫性肝炎、肝纤维化导致的原发性硬化性胆管炎、肝纤维化导致的腹水、肝纤维化导致的上消化道静脉曲张出血以及肝纤维化导致的肝性脑病；
肝纤维化所导致的：疲乏、无力；食欲减退，恶心、呕吐；慢性消化不良症状，如腹胀气、便秘或腹泻、肝区隐痛；慢性胃炎，如反酸、嗳气、呃逆、上腹部隐痛及上腹饱胀等胃区症状；出血、慢性肝炎，例如蜘蛛痣、鼻衄、牙龈出血、皮肤和粘膜有紫斑或出血点等；肝纤维化的并发感染性，例如慢性乙型丙型和丁型病毒性肝炎血吸虫病等；先天性代谢缺陷，例如肝豆状核变性血色病α1-抗胰蛋白酶缺乏症等；化学毒物性(例如慢性酒精性肝病慢性的药物性肝病)及自身免疫性肝炎原发性、胆汁性肝硬化和原发性、硬化性胆管炎；肝纤维化相关的：肝星状细胞的激活、肝星状细胞的激活介导的细胞外基质堆积、血清转氨酶水平增高、肝脏组织炎症反应。
4. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物为保健品组合物或药物组合物。
5. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述对象是哺乳动物。
6. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述吡咯并喹啉醌活性物质在组合物中的含量为0.01-1000mg，优选0.1-500mg，更优选0.1-100mg。
7. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物的剂型包括：片剂、粉末剂、注射剂、颗粒剂、糖浆、胶囊、溶液剂、栓剂或药膏。
8. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还包含治疗和/或预防肝纤维化或其相关症状或疾病的其它活性物质。
9. 一种组合物，其含有：
(1)有效量的吡咯并喹啉醌活性物质；
(2)治疗肝纤维化或其症状的其它活性物质；以及
(3)药学上可接受的载体。
10. 如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述组合物是保健品组合物或药物组合物。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月24日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，①新提交的权利要求与驳回所针对的权利要求文本相比，删除了权利要求1中的技术特征“所述肝纤维化相关症状或相关疾病是肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应”，扩大了保护范围，增加了权利要求3、9和10，上述修改并不是针对驳回缺陷所进行的修改，不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。②对比文件1明确公开了PQQ能够抗肝纤维化，抗纤维化机理讨论以及具体病理学检查结果均显示PQQ能够治疗肝纤维化。虽然复审请求人提交了参考资料证明肝纤维化治疗与预防区别，但是肝纤维化疾病本身处于渐变动态的过程，其治疗和预防本身也难以区分，基于驳回的理由，本领域技术人员有动机验证PQQ的治疗活性。复审请求人的意见陈述不具备说服力,因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月27 日向复审请求人发出复审通知书，指出：①修改后的权利要求1与驳回决定针对的权利要求1相比，删除了“所述肝纤维化相关症状或相关疾病是肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应”的特征，扩大了保护范围，修改的权利要求9-10要求保护一种组合物，与驳回决定针对的权利要求书相比增加了权利要求，这些修改并非为了消除驳回决定指出的缺陷而作出，因此不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。基于相同理由引用权利要求1的权利要求2-8同样不符合专利法实施细则第61条第1款的规定。②本次复审通知书将针对之前可接受的文本即驳回决定所针对的文本进行审查。权利要求1与对比文件1相比，区别在于活性物质还可以选自吡咯并喹啉醌其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯，限定了所述活性物质制备的组合物用于治疗肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应。根据该区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是如何拓展PQQ抗肝纤维化相关的制药用途。但是，某活性物质的盐和/或酯通常会与该活性物质具有相同的药用作用，本领域技术人员在已知PQQ可通过增强机体抗氧化水平发挥抗肝纤维化作用，以及肝纤维化中抗氧化与炎症之间存在紧密相关性的基础上，有动机尝试将PQQ用于治疗与肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应，该药物可以产生治疗肝纤维化相关炎症上的作用是可以合理预期的。因此，权利要求1不符合专利法第22条第3款创造性的规定。②权利要求2-7具体限定了肝硬化的种类、组合物形式、给药对象、活性成分的含量及其它活性物质，但是以上内容或已被对比文件1所公开，或可由本领域技术人员通过常规手段进行选择，因此，权利要求2-7也不具有专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人提出的意见合议组认为：①虽然对比文件1并未对造模5周时的大鼠进行组织病理学检查，但在对比文件1明确公开PQQ具有较好的抗肝纤维化作用的基础上，本领域技术人员显然有动机去尝试将PQQ用于肝纤维化的相关治疗，该药物可以取得治疗肝纤维化的作用是可以合理预期的。②对比文件1公开了抗纤维化的作用机制与增强机体抗氧化水平有关，本领域技术人员公知抗氧化剂通过对肝细胞、库普弗细胞、炎症细胞和星形细胞多方面的影响，具有抗肝纤维化的功能，肝纤维化中抗氧化与炎症之间存在紧密相关性，因此本领域技术人员能够想到PQQ对与肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应具有相关的治疗作用，有动机通过药理实验验证其在炎症方面的治疗效果，该药物能够产生治疗肝纤维化相关炎症上的作用也是可以合理预期的。复审请求人的意见陈述不具说服力。
复审请求人于2019年05月13 日提交了意见陈述书，并将权利要求书替换为2017年08月09日提交的权利要求第1-7项（共1页）（即驳回决定所针对的权利要求书）。
复审请求人认为：①由于对比文件1和复审通知书中引用的现有技术文献均未揭示或暗示PQQ或其抗氧化与肝纤维化相关的“肝脏组织炎症反应”的相关性，本领域普通技术人员无法显而易见地获得将PQQ用于肝纤维化相关的“肝脏组织炎症反应”的治疗的技术方案。对比文件1并未建立有效的肝纤维化模型，其所谓的“抗”肝纤维化只是 “预防”，并未提供PQQ可用于“治疗”肝纤维化或其相关症状或相关疾病的技术启示。针对现有技术文献公开了氧基是肝纤维化形成的重要原因，由此可推断抗氧化剂的抗纤维化功能是指预防肝纤维化的形成，并不涉及肝纤维化或其相关疾病或症状的治疗。而“治疗”和“预防”在本领域中是有明确界限的不同概念，并且其过程和侧重点也都是不同的。②对比文件1的实验中仅进行了病理学研究分析，并没有提到有关肝纤维化相关的肝脏组织炎症中的治疗作用，本领域技术人员无法预料到PQQ在治疗肝纤维化相关炎症上有卓越的疗效，而本申请说明书不仅证实了PQQ活性物质对肝纤维化相关炎症的治疗作用，还证实了该治疗作用显著优于本领域常用的药物水飞蓟素（如实施例9）。因此，本申请具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年05月13日提交了权利要求书的全文修改替换页（共1页7项），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本复审决定所针对的文本是：申请日2012年02月10日提交的说明书摘要、说明书附图图1-9（即1-5页）、说明书核苷酸和氨基酸序列表，2012年03月19日提交的说明书第1-297段（即第1-25页）、2019年05月13日提交的权利要求第1-7项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果一项权利要求所请求保护的技术方案与最接近对比文件的区别技术特征在现有技术中已经给出启示，发明的技术效果也是可以预期的，则该权利要求是显而易见的。
(1)、 权利要求1要求保护“吡咯并喹啉醌活性物质在制备治疗对象肝纤维化相关症状或相关疾病的组合物中的应用，所述吡咯并喹啉醌活性物质选自：吡咯并喹啉醌、其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯，所述肝纤维化相关症状或相关疾病是肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应。”对比文件1公开了吡咯并喹啉醌（PQQ）具有较好的抗肝纤维化作用，作用机制与增强机体抗氧化水平有关，并公开了实验方法和组织病理学检查等结果。在“讨论”部分对比文件1给出结论：从肝组织结构观察，PQQ干预组大鼠纤维化程度明显较模型组大鼠低，提示在纤维化大鼠模型中，PQQ有清除活性氧及抗脂质过氧化作用，能够拮抗CCl4 的毒性，降低纤维化程度（参见摘要部分、第325页第3.3节、第326页第4节）。权利要求1与对比文件1相比，区别在于①活性物质还可以选自吡咯并喹啉醌其药学上或生理学上可接受的盐和/或酯，②限定了所述活性物质制备的组合物用于治疗肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应。根据该区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题是如何拓展PQQ抗肝纤维化相关的制药用途。
但是，对于区别技术特征①，某活性成分药学上或生理学上可接受的盐和/或酯是其在药用中的常见形式，通常会与该活性物质具有相同的药用作用，因此本领域技术人员在已知吡咯并喹啉醌具有抗纤维化的基础上，有动机选择其生理学上可接受的盐和/或酯作为活性物质。对于区别技术特征②，对比文件1公开了抗纤维化的作用机制与增强机体抗氧化水平有关，同时，越来越多的证据表明，肝内氧基的增加与多种肝病的发生、发展有关，氧基可以损伤细胞的大分子物质，当产生过多时可造成肝细胞的损伤。其中氧自由基诱导的脂质过氧化是肝纤维化形成的重要原因，其机制可能与醛过氧化产物对星形细胞和库普弗细胞的影响有关，抗氧化剂通过对肝细胞、库普弗细胞、炎症细胞和星形细胞多方面的影响，具有抗肝纤维化的功能（例如参见《现代肝病治疗理论与进展》，王吉耀主编，第101页图3-2、108页）。本领域技术人员在已知PQQ可通过增强机体抗氧化水平而发挥较好的抗肝纤维化作用，以及肝纤维化中抗氧化与炎症之间存在紧密相关性的基础上，有动机尝试将PQQ用于治疗与肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应，该药物可以产生治疗肝纤维化相关炎症的作用是可以合理预期的。因此，在对比文件1的基础上结合上述公知常识以获得权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，因此权利要求1不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
(2)、权利要求2对肝纤维化进行了具体限定，但是本领域技术人员公知肝纤维化是肝硬化的前期病变，抑制肝纤维化的活性成分对肝纤维化进行到晚期所导致的肝硬化也会起到一定的治疗作用，其效果是可以预期的，并通过常规药理实验即可验证。因此在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求2也不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
(3)、权利要求4限定对象是哺乳动物，对比文件1公开了该药物的使用对象为大鼠，即公开了该附加技术特征。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求4也不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
(4)、权利要求3、5-6具体限定组合物的形式以及活性物质的含量及剂型，但是在对比文件1公开了吡咯并喹啉醌为活性药物的基础上，本领域技术人员根据药物的性质通过常规实验即对组合物的形式以及活性物质的含量及剂型进行优选，效果均是可以预料的。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求3、5-6也均不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
(5)、权利要求7具体限定该组合物中还包含治疗和/或预防肝纤维化或其相关症状或疾病的其它活性物质，而将治疗某疾病的活性成分与其它具有相同或相似药用活性的物质联用属于本领域的常规技术手段，并且本申请的说明书中也未记载该常规选择产生了何种任何预料不到的技术效果。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的情况下，从属权利要求7也不符合专利法第22条第3款创造性的规定。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：“预防”和“治疗”对应着同一疾病发展的不同时期，与此同时二者又具有紧密的联系。本案涉及的对比文件1虽然并未对造模5周时的大鼠进行组织病理学检查，但其明确公开了PQQ干预组大鼠肝纤维化程度明显较模型组大鼠低，具有较好的抗肝纤维化作用，在此基础上，本领域技术人员显然有动机去尝试将PQQ用于肝纤维化的相关治疗，该药物可以取得治疗肝纤维化的作用是可以合理预期的。并且对比文件1还公开了抗纤维化的作用机制与增强机体抗氧化水平有关，本领域技术人员公知抗氧化剂通过对肝细胞、库普弗细胞、炎症细胞和星形细胞多方面的影响，具有抗肝纤维化的功能，肝纤维化中抗氧化与炎症之间存在紧密相关性，因而能够想到PQQ对与肝纤维化相关的肝脏组织炎症反应具有相关的治疗作用，有动机通过药理实验验证其在炎症方面的治疗效果，该药物能够产生治疗肝纤维化相关炎症上的作用也是可以合理预期的，本申请说明书中并未记载该技术方案产生了任何预料不到的技术效果。因而如前所述权利要求1-7的技术方案不具备创造性。复审请求人陈述的理由不具有说服力。
基于以上事实和理由，合议组做出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月02日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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