发明创造名称：瞬时连接于聚合物载体的干生长激素组合物
外观设计名称：
决定号：186375
决定日：2019-08-12
委内编号：1F259028
优先权日：2009-12-15
申请（专利）号：201510536143.9
申请日：2010-12-15
复审请求人：阿森迪斯药物内分泌股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：尹婷
合议组组长：沈丽鸰
参审员：张志聪
国际分类号：A61K9/19，A61K47/48，A61K47/36，A61K38/27
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，且其技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510536143.9，名称为“瞬时连接于聚合物载体的干生长激素组合物”的发明专利申请。申请人为阿森迪斯药物内分泌股份有限公司。本申请的申请日为2010年12月15日，优先权日为2009年12月15日，公开日为2015年12月09日。本申请为201080057256.6的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年05月08日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-33不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案日2015年08月27日提交的权利要求第1-33项、说明书第1-440段、说明书摘要、说明书附图图1、说明书核苷酸和氨基酸序列表。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w）。
2. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 7.8-85.5%（w/w）
琥珀酸 0.1-8.9%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 13.6-90.3%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.03-15.7%（w/w）。
3. 权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 25.3-46.5%（w/w）
琥珀酸 0.8-1.2%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 52.4-72.8%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.4-2.3%（w/w）。
4. 根据权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物是通过冷冻干燥干燥的。
5. 根据权利要求1或2的干组合物，其特征在于所述干组合物当储存在2-25℃时稳定至少1年。
6. 根据权利要求1的组合物，其中所述冻干保护剂是海藻糖。
7. 根据权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物作为单剂量组合物提供。
8. 根据权利权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物作为多剂量组合物提供。
9. 根据权利要求1的组合物，其中所述rhGH聚合物前体药物具有(A)中所示的化学结构，
其中
HN-rhGH表示与瞬时连接体连接的rhGH残基；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
PEG表示与瞬时连接体连接的聚乙二醇化残基；
n＝1或2；且
X选自C1-C8烷基或者C1-C12杂烷基。
10. 权利要求9的组合物，其中所述通式(A)的部分具有以下结构
其中每个c独立地是250至750的整数，优选300至400的整数，和更优选地500。
11. 根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有一种或多种其他的生物学活性剂，或者以其游离形式或者作为前体药物，且其中一种或多种 其他的生物学活性剂选自IGF-1、促生长激素释放肽或促生长激素释放肽样化合物、促性腺激素释放激素激动剂和/或类似物、生长激素释放因子和类似物、性腺类固醇、抗雄激素类、非甾类芳香酶抑制剂、HIV联合疗法、游离脂肪酸调节物、促蛋白合成类固醇、雌激素激动剂/拮抗剂、普萘洛尔、食欲抑制剂、骨质疏松症药物、包括双膦酸类化合物、骨形成剂、雌激素类、甲状旁腺激素和选择性受体调节剂和/或抗糖尿病药物如胰岛素、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、肠降血糖素模拟物、美各里替尼类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂和糊精类似物。
12. 根据权利要求1的组合物，其特征在于所述hGH聚合物前体药物在组合物中的剂量足以提供一次应用中至少3天的治疗性有效量的rhGH剂量。
13. 根据权利要求12的组合物，其特征在于所述hGH聚合物前体药物的一次应用足以维持1周。
14. 权利要求1的组合物，其中所述组合物的全部生长激素部分的至少30％是在位置Lys158聚乙二醇化的。
15. 包含权利要求1的组合物的容器。
16. 根据权利要求15的容器，其特征在于所述容器是双腔注射器。
17. 权利要求16的双腔注射器，其特征在于根据权利要求1的干组合物提供在所述双腔注射器的第一个腔中，且重构溶液在双腔注射器的第二个腔中提供。
18. 制备根据权利要求1的组合物的方法，包括步骤
(i)将rhGH聚合物前体药物与一种或多种冻干保护剂和任选地一种或多种赋形剂混合，
(ii)将与期望数量的剂量等同的量的步骤(i)的混合物转移到容器的合适的腔中，
(iii)干燥该混合物，并
(iv)密封该容器。
19. 制备根据权利要求1的组合物的方法，包括步骤
(i)将rhGH聚合物前体药物与海藻糖二水合物和琥珀酸混合，以产生包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 25-850mg/ml
的组合物，
(ii)将步骤(i)的组合物的pH用三羟甲基氨基甲烷调整到pH4.0至pH6.5，
(iii)将与期望数量的剂量等同的量的步骤(i)的混合物转移到容器的合适的腔中，
(iv)干燥该混合物，并
(v)密封该容器；
其中可以改变步骤(ii)和(iii)的顺序。
20. 权利要求19的方法，其中所述步骤(i)的组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 30-150mg/ml。
21. 权利要求19或20的方法，其中所述步骤(i)的组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 50-100mg/ml。
22. 权利要求19的方法，其中所述步骤(i)的组合物包含
rhGH聚合物前体药物 30-60mg/ml
琥珀酸 10mM
海藻糖二水合物 70-85mg/ml。
23. 权利要求19的方法，其中在步骤(ii)中将pH调整至pH4.5至pH5.5。
24. 根据权利要求18的方法，其中所述容器是双腔注射器，第一个腔 具有所述混合物，所述方法进一步包括步骤
?在密封容器前用重构溶液填充第二腔。
25. 试剂盒，其包含针和含有根据权利要求1的组合物和任选地还含有重构溶液的容器，所述容器适合于与针一起使用。
26. 根据权利要求25的试剂盒，其特征在于所述容器是双腔注射器。
27. 制备包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂的重构组合物的方法，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述方法包括步骤
?将权利要求1的组合物与重构溶液接触。
28. 重构组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述组合物可通过权利要求18的方法获得。
29. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 25-850mg/ml，
并具有pH4.5至pH6的pH。
30. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 30-150mg/ml，
并具有pH4.5至pH6的pH。
31. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物包含
rhGH聚合物前体药物 30-60mg/ml
琥珀酸 10mM
海藻糖二水合物 70-85mg/ml，
并具有pH4.5至pH5.5的pH。
32. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物还包含一种或多 种防腐剂和/或抗微生物剂。
33. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物还包含一种或多种赋形剂。”
驳回决定中指出，对比文件1（WO 2009/133137A2，公开日为2009年11月05日）公开了一种药物组合，包含适量的药物赋形剂和重组人生长激素（rhGH）PEG化的前药缀合物（即本申请权利要求1中治疗有效量的rhGH聚合物前体药物），其中PEG通过自身可水解（自动裂解）的暂时连接体与rhGH连接（即本申请权利要求1中生长激素与聚合物载体瞬时连接）（参见权利要求1）。权利要求1与对比文件1比较，区别特征在于：本申请权利要求1请求保护含有冻干保护剂的干组合物，并限定了组合物的组成和含量。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种稳定的rhGH聚合物前体药物。对比文件2（US6284282B1，公开日为2001年09月04日）公开了蛋白质的喷雾冷冻干燥制剂，包含赋型剂或冻干保护剂，可保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定剂，优选赋型剂是海藻糖，蛋白质类药物包括了人生长激素（hGH）（参见摘要，说明书第3栏第50-67行，第6栏第56-58行，第8栏第7-34行，第9栏第64-第10栏第15行，第20栏第39-42行，第22栏第29-38行，表4），即对比文件2教导了在蛋白质制剂中加入冻干保护剂制备成冻干组合物提高蛋白质药物如hGh稳定性的技术启示。且对比文件1公开了琥珀酸作为rhGH聚合物前体药物的载体（参见实施例27），三羟甲基氨基甲烷是常用的缓冲液，所述各成分用量可通过常规试验获得，说明书中未记载所述组合物相对其他赋形剂产生预料不到的技术效果，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-14进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求15-17要求保护包含权利要求1的组合物的容器，由于权利要求1所述组合物不具备创造性，而所述容器为本领域的常规设备，因此权利要求15-17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求18要求保护制备权利要求1组合物的方法，所述方法为本领域常规制备方法，权利要求19-24进一步限定了附加技术特征也均为本领域技术人员的常规选择，因此权利要求18-24不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求25-26要求保护试剂盒，权利要求27请求保护重构组合物的方法，所述试剂盒和重构方法均为本领域常规选择，因此也不具备创造性。权利要求28引用权利要求18，要求保护重构组合物，在权利要求18不具备创造性的情况下，权利要求28也不具备创造性。权利要求29-33进一步限定的附加技术特征为本领域技术人员的常规选择，因此也不具备创造性。
申请人阿森迪斯药物内分泌股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月22日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书的修改替换页（共6页33项）和说明书的修改替换页（涉及说明书第47、51页）。复审请求人在权利要求1中增加了药物的稳定性特征“其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放”，将权利要求11和说明书第47、51页中的“促生长激素释放肽”、“促生长激素释放肽样化合物”修改为“生长激素释放肽”、“生长激素释放肽样化合物”。
复审请求人认为：（1）根据本申请说明书的记载，包括本申请实施例2-7关于稳定性的测试结果可知，本申请解决的技术问题是提供能够确保rhGH聚合物前体药物在组合物中储存稳定的干组合物，使得聚合物缀合物保持缀合，不会大量程度水解释放游离rhGH。而对比文件1要解决的技术问题是与rhGH使用有关的脂肪萎缩问题，并没有提及所述PEG化的生化激素前药在储存期间的稳定性即裂解问题，更没有提到“冻干保护剂”的使用。（2）对比文件2的发明涉及气雾剂形式的蛋白质制剂，其采用特定的喷雾冷冻干燥法，可以基本上不含赋形剂即冻干保护剂，仍可以保持制剂稳定。因此本领域技术人员根据对比文件2公开的内容，不会有动机采用对比文件2中已经意欲改变或替换的现有技术手段（添加赋形剂或保护剂）来解决蛋白质制剂的稳定性。同时，对比文件2中包含的生物活性成分与本申请不同，本申请的活性成分为以聚合物前体药物形式存在的，而对比文件2则为游离态的活性成分，对比文件2中使用的赋型剂或保护剂作用的靶点与本申请不同，本申请海藻糖作用于瞬时连接键、保持rhGH与PEG之间的缀合、防止水解过早释放药物。（3）根据本申请说明书实施例2给出的实验结果，海藻糖的效果优于其他赋形剂。且目前市售的hGH产品中，均不含海藻糖，本申请取得了预料不到的技术效果。综上，复审请求人认为本申请具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书1、11如下：
“1. 干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w），
其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放。
……
11. 根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有一种或多种其他的生物学活性剂，或者以其游离形式或者作为前体药物，且其中一种或多种 其他的生物学活性剂选自IGF-1、生长激素释放肽或生长激素释放肽样化合物、促性腺激素释放激素激动剂和/或类似物、生长激素释放因子和类似物、性腺类固醇、抗雄激素类、非甾类芳香酶抑制剂、HIV联合疗法、游离脂肪酸调节物、促蛋白合成类固醇、雌激素激动剂/拮抗剂、普萘洛尔、食欲抑制剂、骨质疏松症药物、包括双膦酸类化合物、骨形成剂、雌激素类、甲状旁腺激素和选择性受体调节剂和/或抗糖尿病药物如胰岛素、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、肠降血糖素模拟物、美各里替尼类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂和糊精类似物。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1中增加的稳定性效果对组合物的结构和/或组成不产生影响，不会带来与对比文件1的实质性差别。本申请同样存在蛋白质不稳定的问题，对比文件2公开了制剂中优选加入赋型剂或冻干保护剂可以保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定性，冻干保护剂在对比文件2中的作用与本申请至少部分相同，因此对比文件2给出了将冻干保护剂用于制备干组合物提高稳定性的技术启示。说明书中记载的C1、C2、C3游离hGH差异不大，其他肽谱图杂质属于蛋白质降解的过程，而对比文件2给出了加入海藻糖能够降低蛋白质降解的启示，因此本申请说明书记载的内容不能证明本申请取得了预料不到的技术效果。复审请求人的意见陈述不具备说服力，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了赋型剂和重组人生长激素（rhGH）PEG化的前药缀合物制成的药物组合物，其中PEG通过自身可水解（自动裂解）的暂时连接体与rhGH连接（参见权利要求1）。即对比文件1已经公开了重组人生长激素与聚合物瞬时连接的前体药物。权利要求1与对比文件1比较，区别特征为：干组合中还包括冻干保护剂海藻糖或其二水合物以及琥珀酸和三羟甲基氨基甲烷，限定了各原料的用量，同时还对所述组合物在储存期间的稳定性效果进行了限定。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种含rhGH聚合物前体药物的制剂，保持所述制剂及其中的活性成分具有良好的稳定性。根据对比文件1公开的前体药物结构可知，前药通过酰胺键对游离状态的rhGH进行修饰，而本领域公知，水解是造成酰胺类药物不稳定的原因，可通过调节pH、添加稳定剂或将药物制成冻干制剂增加药物的稳定性。常用的冻干保护剂中海藻糖对蛋白质的保护作用最强（参见公知常识性证据，例如张自强编著，《药物冻干制剂技术的设计与应用》，中国医药科技出版社，2007年6月公开，第124页和第250页）。因此本领域技术人员有动机将rhGH聚合物前体药物制成冻干制剂并选择使用海藻糖作为冻干保护剂。对比文件2还公开了将蛋白质制成喷雾冷冻干燥制剂，加入赋型剂或冻干保护技术可保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定剂，其中优选的赋形剂包括海藻糖，可使用缓冲溶剂调节pH，缓冲剂种类包括琥珀酸钠，使用的蛋白质包括人生长激素，所述剂型可以是干粉（参见摘要，说明书第6栏第56-58行，第8栏第7-34行，第9栏第7-27行，第9栏第64-第10栏第15行，第13栏第59-62行）。即对比文件2给出了加入上述原料的技术启示。此外，对比文件1实施例27中也公开了使用琥珀酸作为rhGH聚合物前体药物的载体，同时三羟甲基氨基甲烷和琥珀酸均为生物领域常用的缓冲溶剂，海藻糖二水合物属于海藻糖的常规使用形式之一，本领域技术人员有动机选择上述赋型剂和冻干保护剂。权利要求1对各组分用量的选择是通过常规试验可以做出的。由于组合物的稳定性通常是由其原料组成和配比决定的内在性质，因此在本领域技术人员基于对比文件1、2和本领域常规选择的组合获得所述干组合物后，其稳定性也就随之确定。权利要求1中具体限定的稳定性参数是本领域技术人员通过常规实验手段可以检测得到的。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-14限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域的常规选择，或者是随组合物组成可以确定的性质，因此也不具备创造性。在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求15-17要求保护的包含权利要求1组合物的容器、权利要求18-24要求保护制备根据权利要求1的组合物的方法、权利要求25-26要求保护的试剂盒、权利要求27要求保护的重构组合物的方法、权利要求28-33要求保护的重构组合物的相关技术特征均为本领域技术人员的常规选择，因此权利要求15-33也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年07月05日提交了意见陈述书和权利要求书的修改替换页（共6页34项），将权利要求9中限定的rhGH聚合物前体药物的化学结构补入权利要求1中，同时将权利要求10的技术方案分解成3个权利要求，新的权利要求9中限定通式A片段中c独立地是250至750的整数，权利要求10限定通式A片段中c独立地是300至400的整数，权利要求11限定通式A片段中c独立地是500的整数，调整了权利要求的编号和引用关系。随后又于2019年08月05日再一次提交了权利要求书的修改替换页（共6页34项），在前次修改的基础上，将权利要求9由引用权利要求7修改为引用权利要求1。
修改后的权利要求1、9、10、11如下：
“1. 干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w），
其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放，且其中所述rhGH聚合物前体药物具有(A)所示的化学结构：
其中
HN-rhGH表示与瞬时连接体连接的rhGH残基；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
PEG表示与瞬时连接体连接的聚乙二醇化残基；
n＝1或2；且
X选自C1-C8烷基或者C1-C12杂烷基。
……
9. 权利要求1的组合物，其中所述通式(A)的部分具有以下结构
其中每个c独立地是250至750的整数。
10. 权利要求9的组合物，其中每个c独立地是300至400的整数。
11. 权利要求9的组合物，其中每个c独立地是500的整数。
……”
复审请求人提交了附件1-附件22（复审请求人自己编号为D3-D24），具体为：
附件1（D3）：Pikal et. al., Solid state chemistry of proteins: II. The correlation of storage stability of freeze-dried human growth hormone (hGH) with structure and dynamics in the glassy solid, Journal of pharmaceutical sciences，2008，第97卷, 第12期, 5106-5121页，英文复印件，共16页；
附件2（D4）：Jain et. al., Effect of trehalose on protein structure, Protein Science, 2009, 24-36页，英文复印件，共13页；
附件3（D5）：Pikal et. al., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried human growth hormone, Pharmaceutical research, 1991，第8卷，第4期，427-436页，英文复印件，共10页；
附件4（D6）：Maa et. al., Spray-drying of air-liquid interface sensitive recombinant human growth hormone, Journal of pharmaceutical sciences, 1998, 第87卷，第2期，152-159页，英文复印件，共8页；
附件5（D7）：Ohtake et. al., Interactions of formulation excipients with proteins in solution and in the dried state, Advanced drug delivery reviews, 2011, 1-21页，英文复印件，共21页；
附件6（D8）：Bhatnagar et. al., Investigation of PEG crystallization in frozen and freeze-dried PEGylated recombinant human growth hormone-sucrose systems: implications on storage stability, Journal of pharmaceutical sciences, 2011, 第100卷，第8期，3062-3075页，英文复印件，共14页；
附件7（D9）：Liebner et. al., Freeze-drying of HESylated IFNα-2b: effect of HESylation on storage stability in comparison to PEGylation, International journal of pharmaceutics, 2015, 第495卷， 608-611页，英文复印件，共4页；
附件8（D10）：Genotropin，辉瑞公司，2015，英文复印件，共2页；
附件9（D11）：Norditropin，Novo Nordisk公司，2015，英文复印件，共2页；
附件10（D12）：Humatrope，Eli Lily公司，无公开日期，英文复印件，共1页；
附件11（D13）：Omnitrope，Sandoz 公司，无公开日期，英文复印件，共2页；
附件12（D14）：Zomacton，Ferring GmbH公司，无公开日期，英文复印件，共2页；
附件13（D15）：Tev-Tropin，Teva Biologics & Specialty公司，2015，英文复印件，共1页；
附件14（D16）：Valtropin，BioPartners GmbH公司，2007，英文复印件，共1页；
附件15（D17）：Nutropin，2004，英文复印件，共27页；
附件16（D18）：Saizen，1987，英文复印件，共21页；
附件17（D19）：Serostim，2014，英文复印件，共5页；
附件18（D20）：Accretropin，2008，英文复印件，共1页；
附件19（D21）：Growth hormone，2015，英文复印件，共2页；
附件20（D22）：Zomacton，无公开日期，英文复印件，共1页；
附件21（D23）：ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS，德文复印件，无公开日期，共2页；
附件22（D24）：Trehalose and clostridium difficile: an uninternded consequence of food manipulation, 2019年，英文复印件，共1页。
复审请求人在意见陈述中认为：（1）《专利审查指南》、北京高院于2018年09月20日颁布的“关于加强知识产权审判促进创新发展的若干意见”和北京高院第（2018）京行终6345号判决中均指出，在判断创造性时应注重整体原则，确定现有技术整体上是否存在某种技术启示。本申请要解决的技术问题是提供rhGH聚合物前体药物的稳定性，避免储存期间过早释放rhGH，降低超剂量风险。对比文件1没有提及或考虑rhGH聚合物前药在冻干和储存过程中的稳定性问题；对比文件2教导了使用冻干保护剂增加未修饰蛋白的稳定性，公开了采用聚山梨醇酯-20稳定rhGH制剂，没有公开共价修饰的rhGH聚合物前药，随后对比文件2公开了一长串未修饰的蛋白，其中包括生长激素，并指出优选的赋型剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇和乳糖，因此冻干保护剂在对比文件2中作用的靶点与本申请不同，对比文件2不存在蛋白药物与PEG之间的键合。根据公知常识教导的冻干保护剂的作用机制，没有启示冻干保护剂能够防止蛋白质聚合物前药在储存过程中的稳定性问题如水解、释放游离蛋白。此外，关于冻干保护剂海藻糖，现有技术中还存在不一样的教导，附件1（D3）公开了冻干hGH的储存稳定性，用蔗糖获得了优异的稳定性，而不是海藻糖；附件2（D4）公开了对人生长激素，蔗糖比海藻糖导致更好的稳定性；附件3（D5）公开了高纯度的hGH冻干时可以不使用冻干保护剂；附件4（D6）公开了具有光滑表面和良好生化特性的球形rhGH粉末可通过喷雾干燥，不添加糖保护剂；因此本领域现有技术没有给出选择添加海藻糖作为冻干保护剂的技术启示。进一步酰胺键水解不是PEG化rhGH聚合物前药冻干或储存过程中影响稳定性的唯一原因，还包括共价连接的聚合物载体PEG，附件5、6、7（D7、D8、D9）公开了PEG化会影响被修饰蛋白在储存过程中的稳定性，因此冻干保护剂对于未经修饰的蛋白和经过修饰的蛋白，发挥的作用不同，对于未修饰蛋白的冻干及冻干保护剂相关的公知常识不能用于PEG化蛋白的稳定性。（2）本申请说明书中对C1、C2、C3、C4、C5的稳定性进行测试，其中C1效果最好，C5其次，C2、C3的异天冬氨酸和琥珀酰亚胺形成增加，C4显示高hGH释放，可见海藻糖是rhGH聚合物前药在冻干过程及随后储存过程中的有效冻干保护剂，而海藻糖和甘露醇的组合或甘露醇和甘氨酸的组合物是不适合的。附件8-18（D10-D20）是现有技术中其他公司的hGH产品，其中使用的冻干保护剂均不是海藻糖。同时附件22（D24）中指出，海藻糖最初的制备非常昂贵，但在2000左右，生产成本急剧下降。因此价格不是现有产品没有选择海藻糖的原因。（3）本申请发现pH值越低，hGH释放越少，但同时产生较高的异天冬氨酸，为平衡二者，选择pH5进行开发，而现有技术的pH与本申请不同（参见附件11、13、18-21，即D13、D15、D20-D23）。（4）本申请进一步引入了琥珀酸作为缓冲液，调整海藻糖的用量，确保了最佳的渗透率。本申请产品具有超过18个月的稳定性指标。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月05日答复复审通知书时提供了权利要求的修改替换页（共6页34项），经审查，上述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的相关规定。因此本复审决定针对的文本为2015年08月27日提出分案申请时提交的说明书摘要，说明书附图图1，说明书核苷酸和氨基酸序列表，说明书第1-46、48-50、52-62页、2018年08月22日提交的说明书第47、51页和2019年08月05日权利要求1-34项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，且其技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w），
其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放，权利要求1中还进一步限定了rhGH聚合物前体药物的结构。
对比文件1公开了一种药物组合，具体公开了该药物组合物包含适合的药物赋形剂并且还包含人体内临床有效量的重组人生长激素（rhGH）PEG化的前药缀合物（即本申请权利要求1中治疗有效量的rhGH聚合物前体药物），其中PEG通过自身可水解（自动裂解）的暂时连接体与rhGH连接（即本申请权利要求1中生长激素与聚合物载体瞬时连接），并公开了rhGH聚合物前体药物的具体结构（参见对比文件1权利要求1，和权利要求7、权利要求36中的化合物36）。对比文件1已经将所述rhGH聚合物前体药物的具体结构公开。权利要求1与对比文件1比较，区别特征为：除所述前体药物外，本申请要求保护的干组合中还包括冻干保护剂海藻糖或其二水合物以及琥珀酸和三羟甲基氨基甲烷，限定了各原料的用量，同时还对所述组合物在储存期间的稳定性效果进行了限定。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种含rhGH聚合物前体药物的制剂，保持所述制剂及其中的活性成分具有良好的稳定性。对比文件1已经公开了rhGH聚合物前体药物，该前体药物通过酰胺键对游离状态的rhGH进行修饰，通过瞬时连接体与PEG相连（参见权利要求7）。本领域公知，水解反应是造成脂类、酰胺类等药物不稳定的重要因素。药物的水解作用是由药物本身的性质所决定的，但可通过调节药液的pH，使用乙醇、甘油、丙二醇等非水溶媒，添加稳定剂，或采用低温灭菌（或低温贮藏）等方法来延缓水解速度。如果这些措施仍不能有效的阻止药物水解时，可考虑将药物制备成冻干制剂，来增加其稳定性。生物制剂中常用的冻干保护剂包括糖和醇类、聚合物、非水溶剂、表面活性剂、氨基酸、盐和胺等，其中最常用的是甘露醇、乳糖、白蛋白等，海藻糖对蛋白质的保护作用最强，但由于价格较高，常作为标准品的保护剂使用（参见公知常识性证据，例如张自强编著，《药物冻干制剂技术的设计与应用》，中国医药科技出版社，2007年6月公开，第124页和第250页）。可见，本申请涉及的前体药物由于修饰的酰胺不稳定，会产生水解而产生游离的rhGH。因此，为了减少游离rhGH的产生，获得稳定的含rhGH聚合物前体药物的制剂，本领域技术人员有动机将rhGH聚合物前体药物制成冻干制剂使用，同时选择使用对蛋白质的保护作用最强的海藻糖作为冻干保护剂。此外，对比文件2还公开了将蛋白质制成的喷雾冷冻干燥制剂，该制剂包含赋形剂或冻干保护剂，可以保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定剂，以及粉末的流动性，其中优选的赋形剂包括海藻糖；使用缓冲溶剂调节pH可以稳定蛋白质稳定，适合的缓冲剂种类包括琥珀酸钠等；通常生物活性的丧失是由于蛋白质聚集、蛋白质错折叠、以及蛋白质氧化；其中使用的具有治疗活性的蛋白质包括人生长激素（hGH）；所述喷雾冻干制剂除可制成吸入剂外，还可以制成注射剂或干粉（参见对比文件2摘要，说明书第6栏第56-58行，第8栏第7-34行，第9栏第7-27行，第9栏第64-第10栏第15行，第13栏第59-62行）。可见，对比文件2也给出了在蛋白质制剂中加入冻干保护剂如海藻糖等、缓冲溶剂例如琥珀酸盐等制备成冻干组合物可以提高蛋白质类药物例如hGH的稳定性的技术启示。此外，对比文件1公开了琥珀酸作为rhGH聚合物前体药物的载体（参见对比文件1实施例27），而三羟甲基氨基甲烷和琥珀酸均为生物领域常用的缓冲溶剂，海藻糖二水合物属于海藻糖的常规使用形式之一。可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规选择，有动机将rhGH聚合物前体药物与冻干保护剂海藻糖或海藻糖二水合物、缓冲溶剂琥珀酸和三羟甲基氨基甲烷一起制成干组合物，保持所述制剂及其中的活性成分具有良好的稳定性。进一步，权利要求1中对上述各组分用量的选择在本领域的常规选择范围内，所述用量是本领域技术人员通过常规试验可以获得的。由于组合物的稳定性通常是由其原料组成和配比决定的内在性质，因此在本领域技术人员基于对比文件1、2和本领域常规选择的组合获得所述干组合物后，其稳定性也就随之确定。权利要求1中具体限定的稳定性参数可以被视为是本领域技术人员通过常规实验手段可以检测得到的。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域技术人员的常规选择得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3进一步限定了各成分的用量，所述用量的选择在本领域的常规选择范围内，是本领域技术人员通过常规试验可以获得的。因此，在引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4限定了所述组合物通过冷冻干燥干燥，权利要求5进一步限定干组合物的稳定性特征为当储存在2-25℃时稳定至少1年，权利要求6限定冻干保护剂是海藻糖。如上所述，冷冻干燥是本领域的常规冻干方式，对比文件2和本领域公知常识均公开了海藻糖是常用的冻干保护剂，且其对于蛋白质的保护作用最强，因此结合对比文件2和本领域公知常识给出的启示，本领域技术人员有动机选择通过冷冻干燥干燥所述组合物并选择海藻糖作为冻干保护剂。同时，组合物的稳定性通常是由其原料组成和配比决定的内在性质，因此在本领域技术人员基于对比文件1、2和本领域常规选择的组合获得所述干组合物后，其稳定性也就随之确定，权利要求5中具体限定的稳定性参数可以被视为是本领域技术人员通过常规实验手段可以检测得到的。综上，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7限定所述组合物作为单剂量组合物提供，权利要求8限定所述组合物作为多剂量组合物提供，所述选择为本领域技术人员的常规操作，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求7-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9-11具体限定了rhGH聚合物前体药物的化学结构，所述化学结构在对比文件1中已经被公开，且对比文件1公开的c值落入权利要求9-11的保护范围，或与权利要求9-11存在相同端点（参见对比文件1的权利要求7、权利要求36中的化合物36）。权利要求12具体限定了所述组合物中还可以包含一种或多种其他的生物学活性剂，或者以其游离形式或者作为前体药物，并限定了所述生物学活性剂的具体种类。对比文件2中公开了所述含蛋白的喷雾冻干制剂中可包含多种治疗性蛋白质，例如IGF-1、生长激素释放因子、甲状旁腺激素、胰岛素等（参见说明书第6栏第33-58行）。权利要求12中限定的各种生物活性成分均为本领域已知的活性成分，而将一种或多种其他生物学活性剂与活性药物组合使用是本领域的常规技术手段，同时使用它们的游离形式或前体药物形式也属于本领域技术人员的常规选择。权利要求13-14具体限定了组合物中hGH聚合物前体药物的剂量，所述选择是本领域技术人员根据临床使用需求通过常规手段可以调节获得。权利要求15限定了所述组合物的全部生长激素部分的至少30％是在位置Lys158聚乙二醇化的，对比文件1公开了聚乙二醇化的位置包括lys-158等（参见说明书第24页），可见对比文件1给出了可以选择一定比例的生长激素在位置Lys158聚乙二醇化，而30%的比例在本领域的常规选择范围内，属于一般性选择。综上，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16要求保护包含权利要求1组合物的容器，权利要求17限定所述容器为双腔注射器，权利要求18限定所述双腔注射的特征在于根据权利要求1的干组合物提供在所述双腔注射器的第一个腔中，且重构溶液在双腔注射器的第二个腔中提供。如上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域常规选择得到的权利要求1涉及的干组合物不具备创造性，对比文件2公开了将蛋白质制成的喷雾冷冻干燥制剂可以制成注射剂或干粉，通过注射装置使用（参见说明书第13栏第59-62行），同时容器或双腔注射器是本领域常见的注射设备，将干组合物提供在一个腔中，重构溶液在另外一个腔中也是本领域常规技术手段，因此权利要求16-18要求保护的各种注射容器对本领域技术人员是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19要求保护制备根据权利要求1的组合物的方法。如上所述，权利要求1所述的干组合物不具备创造性，而权利要求19限定的制备方法，包括将活性药物与冻干保护剂和赋形剂混合、将混合物移至容器的合适的腔中，干燥该混合物，密封容器，上述制备方法属于本领域的常规方法。因此，权利要求19要求保护的制备方法对本领域技术人员是显而易见的，权利要求19不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求20要求保护制备权利要求1的组合物的方法，与权利要求19相比，权利要求20进一步限定了各成分的用量，pH值范围以及调节pH步骤的顺序。本领域公知，水解反应是造成脂类、酰胺类等药物不稳定的重要因素。药物的水解作用是由药物本身的性质所决定的，但可通过调节药液的pH或将药物制备成冻干制剂，来增加其稳定性（参见公知常识性证据，例如张自强编著，《药物冻干制剂技术的设计与应用》，中国医药科技出版社，2007年6月公开，第124页和第250页）。因此本领域技术人员有动机对pH进行调节，对比文件1中公开了rhGH聚合物前体药物与海藻糖、琥珀酸一起制成pH4.0的溶液（参见实施例27），权利要求20中限定的各成分用量和pH范围属于本领域技术人员通过常规实验能够做出的选择，而pH调节步骤选择在将冻干混合物移入到冻干容器前或移入到冻干容器后属于本领域技术人员的常规操作，因此结合权利要求19的评述，在权利要求1所述干组合物不具备创造性的情况下，权利要求20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求21-23在权利要求20的基础上具体限定了各成分的用量，权利要求24限定了pH的调节范围，上述选择是本领域技术人员结合公知常识给出的启示通过本领域常规实验能够做出的选择。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求21-24也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求25引用权利要求19，限定所述容器是双腔注射器，第一个腔具有所述混合物，所述方法进一步包括步骤：在密封容器前用重构溶液填充第二腔。上述步骤属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求26要求保护试剂盒，其包含针和含有根据权利要求1的组合物和任选地还含有重构溶液的容器，所述容器适合于与针一起使用。权利要求27进一步限定所述容器是双腔注射器。如上所述，权利要求1所述干组合物不具备创造性，而含有针及组合物和含有重构溶液的溶剂是本领域试剂盒的常规形式，双腔注射器也是本领域常规种类。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求26-27要求保护的试剂盒也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求28要求保护制备包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂的重构组合物的方法，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述方法包括步骤：将权利要求1的组合物与重构溶液接触。如上所述，权利要求1所述干组合物不具备创造性，而将所述干组合物与重构溶液接触的重构方法为本领域的常规方法，因此在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求28要求保护的试剂盒也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求29要求保护重构组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述组合物可通过权利要求19的方法获得。如前所述，权利要求1要求保护的干组合物和权利要求19所述的制备方法均不具备创造性，而干组合物在使用时需要制成重构组合物是本领域技术人员的常规选择，因在权利要求1和19不具备创造性的情况下，权利要求29要求保护的重构组合物对本领域技术人员对本领域技术人员是显而易见的，其不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求30-32在权利要求29的基础上限定了重构组合物中各成分的用量和pH范围，上述选择在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员的常规选择。权利要求33、34在权利要求29的基础上进一步限定所述重构组合物中还包含一种或多种防腐剂和/或抗微生物剂、一种或多种赋形剂，而上述选择均为本领域技术人员的常规操作。 因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求30-34也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见，合议组认为：（1）复审请求人反复强调本申请与对比文件1、2和公知常识存在差别，本申请采用的是rhGH聚合物前体药物而不是未修饰的蛋白。但是，对比文件1已经将该rhGH聚合物前体药物的结构公开，本领域技术人员根据其结构可知，所述前体药物通过酰胺键对rhGH进行修饰，通过瞬时连接体与PEG相连。由于本领域公知，酰胺键易水解，不稳定，因此该前体药物容易由于酰胺键水解生成游离rhGH是本领域技术人员能够想到的。而公知常识已知可以通过调节pH、将药物制成冻干制剂防止酰胺键水解从而获得其稳定性。可见，本领域技术人员有动机将所述药物制成冻干制剂并对pH进行调节。此外，本申请说明书0037-0040段也记载了：众所周知，rhGH或其变体、缀合物或衍生物在储存过程中会经历分解反应和氧化反应等，产生相应杂质，包括琥珀酰亚胺和异天冬氨酸降解产物、氧化反应杂质等。而本领域公知常识和对比文件2均给出了将蛋白药物制成冻干制剂可以提高其稳定性的技术启示。可见，虽然本申请涉及rhGH的前药，但本领域技术人员根据其掌握的公知常识，有动机将其制成冻干制剂防止其释放出游离态的rhGH并避免其发生分解反应和氧化反应产生各种杂质。复审请求人在意见陈述中指出现有技术中还存在不一样的教导，附件1-4公开了蔗糖冻干保护效果好或可以不加冻干保护剂，但是本领域公知常识和对比文件2已经公开了海藻糖是常用的冻干保护剂，其冻干保护效果好，可见附件1-4并不能构成绝对禁止，不能阻碍本领域技术人员选择使用蔗糖作为冻干保护剂，本领域技术人员基于现有技术的整体教导，能够获知蔗糖和海藻糖均为本领域常用的冻干保护剂，且对rhGH的冻干保护作用较好，因此有动机结合其掌握的常规实验手段在海藻糖、蔗糖等常用冻干保护剂中进行具体选择。附件5-7的公开日期在本申请之后，不属于现有技术。且PEG对修饰蛋白储存过程稳定性的作用不会阻碍本领域技术人员采用冻干的方法防止rhGH前药释放出游离态的rhGH并避免其发生分解反应和氧化反应产生各种杂质。（2）复审请求人指出，本申请说明书中对C1、C2、C3、C4、C5的稳定性进行测试后显示海藻糖是rhGH聚合物前药在冻干过程及随后储存过程中的有效冻干保护剂，而附件8-18证明现有技术中其他公司的hGH冻干产品中均没有使用海藻糖作为冻干保护剂。但是如上所述，本领域技术人员基于现有技术的整体教导，能够获知蔗糖和海藻糖均为本领域常用的冻干保护剂，且对rhGH的冻干保护作用较好，因此本领域技术人员有动机结合其掌握的常规实验手段以具体杂质作为观测指标在海藻糖、蔗糖等常用冻干保护剂中进行具体选择，从而选择得到对rhGH前药稳定效果最好的冻干保护剂。（3）复审请求人指出，本申请说明书中对C1、C2、C3、C4、C5的稳定性测试结果表明，pH值是影响rhGH前药稳定性的因素之一，本申请为平衡游离hGH和异天冬氨酸等杂质的含量，选择了pH5进行开发，而附件11、13、18-21证明现有技术中其他公司的hGH冻干产品的pH与本申请均不同。但是如上所述，本领域技术人员根据公知常识能够想到酰胺键的水解和蛋白质的分解、氧化均是杂质的来源，而调节pH可避免上述杂质的产生，在此基础上，本领域技术人员能够根据其掌握的常规实验手段对pH做出选择。（4）琥珀酸盐是本领域的常用缓冲溶剂，且对比文件2已经公开了在制备冻干制剂时可以加入琥珀酸盐。可见，本领域技术人员有动机在rhGH聚合物前体药物的冻干制剂中加入琥珀酸。经冻干后所述产品稳定性得到提高的技术效果是本领域技术人员能够预期的。
综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力，不能证明本申请具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
本复审请求涉及申请号为201510536143.9，名称为“瞬时连接于聚合物载体的干生长激素组合物”的发明专利申请。申请人为阿森迪斯药物内分泌股份有限公司。本申请的申请日为2010年12月15日，优先权日为2009年12月15日，公开日为2015年12月09日。本申请为201080057256.6的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2018年05月08日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-33不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案日2015年08月27日提交的权利要求第1-33项、说明书第1-440段、说明书摘要、说明书附图图1、说明书核苷酸和氨基酸序列表。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w）。
2. 权利要求1的组合物，其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 7.8-85.5%（w/w）
琥珀酸 0.1-8.9%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 13.6-90.3%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.03-15.7%（w/w）。
3. 权利要求1或2的组合物，其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 25.3-46.5%（w/w）
琥珀酸 0.8-1.2%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 52.4-72.8%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.4-2.3%（w/w）。
4. 根据权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物是通过冷冻干燥干燥的。
5. 根据权利要求1或2的干组合物，其特征在于所述干组合物当储存在2-25℃时稳定至少1年。
6. 根据权利要求1的组合物，其中所述冻干保护剂是海藻糖。
7. 根据权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物作为单剂量组合物提供。
8. 根据权利权利要求1的组合物，其特征在于所述组合物作为多剂量组合物提供。
9. 根据权利要求1的组合物，其中所述rhGH聚合物前体药物具有(A)中所示的化学结构，
其中
HN-rhGH表示与瞬时连接体连接的rhGH残基；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
PEG表示与瞬时连接体连接的聚乙二醇化残基；
n＝1或2；且
X选自C1-C8烷基或者C1-C12杂烷基。
10. 权利要求9的组合物，其中所述通式(A)的部分具有以下结构
其中每个c独立地是250至750的整数，优选300至400的整数，和更优选地500。
11. 根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有一种或多种其他的生物学活性剂，或者以其游离形式或者作为前体药物，且其中一种或多种 其他的生物学活性剂选自IGF-1、促生长激素释放肽或促生长激素释放肽样化合物、促性腺激素释放激素激动剂和/或类似物、生长激素释放因子和类似物、性腺类固醇、抗雄激素类、非甾类芳香酶抑制剂、HIV联合疗法、游离脂肪酸调节物、促蛋白合成类固醇、雌激素激动剂/拮抗剂、普萘洛尔、食欲抑制剂、骨质疏松症药物、包括双膦酸类化合物、骨形成剂、雌激素类、甲状旁腺激素和选择性受体调节剂和/或抗糖尿病药物如胰岛素、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、肠降血糖素模拟物、美各里替尼类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂和糊精类似物。
12. 根据权利要求1的组合物，其特征在于所述hGH聚合物前体药物在组合物中的剂量足以提供一次应用中至少3天的治疗性有效量的rhGH剂量。
13. 根据权利要求12的组合物，其特征在于所述hGH聚合物前体药物的一次应用足以维持1周。
14. 权利要求1的组合物，其中所述组合物的全部生长激素部分的至少30％是在位置Lys158聚乙二醇化的。
15. 包含权利要求1的组合物的容器。
16. 根据权利要求15的容器，其特征在于所述容器是双腔注射器。
17. 权利要求16的双腔注射器，其特征在于根据权利要求1的干组合物提供在所述双腔注射器的第一个腔中，且重构溶液在双腔注射器的第二个腔中提供。
18. 制备根据权利要求1的组合物的方法，包括步骤
(i)将rhGH聚合物前体药物与一种或多种冻干保护剂和任选地一种或多种赋形剂混合，
(ii)将与期望数量的剂量等同的量的步骤(i)的混合物转移到容器的合适的腔中，
(iii)干燥该混合物，并
(iv)密封该容器。
19. 制备根据权利要求1的组合物的方法，包括步骤
(i)将rhGH聚合物前体药物与海藻糖二水合物和琥珀酸混合，以产生包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 25-850mg/ml
的组合物，
(ii)将步骤(i)的组合物的pH用三羟甲基氨基甲烷调整到pH4.0至pH6.5，
(iii)将与期望数量的剂量等同的量的步骤(i)的混合物转移到容器的合适的腔中，
(iv)干燥该混合物，并
(v)密封该容器；
其中可以改变步骤(ii)和(iii)的顺序。
20. 权利要求19的方法，其中所述步骤(i)的组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 30-150mg/ml。
21. 权利要求19或20的方法，其中所述步骤(i)的组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 50-100mg/ml。
22. 权利要求19的方法，其中所述步骤(i)的组合物包含
rhGH聚合物前体药物 30-60mg/ml
琥珀酸 10mM
海藻糖二水合物 70-85mg/ml。
23. 权利要求19的方法，其中在步骤(ii)中将pH调整至pH4.5至pH5.5。
24. 根据权利要求18的方法，其中所述容器是双腔注射器，第一个腔 具有所述混合物，所述方法进一步包括步骤
?在密封容器前用重构溶液填充第二腔。
25. 试剂盒，其包含针和含有根据权利要求1的组合物和任选地还含有重构溶液的容器，所述容器适合于与针一起使用。
26. 根据权利要求25的试剂盒，其特征在于所述容器是双腔注射器。
27. 制备包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂的重构组合物的方法，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述方法包括步骤
?将权利要求1的组合物与重构溶液接触。
28. 重构组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述组合物可通过权利要求18的方法获得。
29. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 25-850mg/ml，
并具有pH4.5至pH6的pH。
30. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物包含
rhGH聚合物前体药物 10-300mg/ml
琥珀酸 5-50mM
海藻糖二水合物 30-150mg/ml，
并具有pH4.5至pH6的pH。
31. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物包含
rhGH聚合物前体药物 30-60mg/ml
琥珀酸 10mM
海藻糖二水合物 70-85mg/ml，
并具有pH4.5至pH5.5的pH。
32. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物还包含一种或多 种防腐剂和/或抗微生物剂。
33. 权利要求28的重构组合物，其中所述重构组合物还包含一种或多种赋形剂。”
驳回决定中指出，对比文件1（WO 2009/133137A2，公开日为2009年11月05日）公开了一种药物组合，包含适量的药物赋形剂和重组人生长激素（rhGH）PEG化的前药缀合物（即本申请权利要求1中治疗有效量的rhGH聚合物前体药物），其中PEG通过自身可水解（自动裂解）的暂时连接体与rhGH连接（即本申请权利要求1中生长激素与聚合物载体瞬时连接）（参见权利要求1）。权利要求1与对比文件1比较，区别特征在于：本申请权利要求1请求保护含有冻干保护剂的干组合物，并限定了组合物的组成和含量。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种稳定的rhGH聚合物前体药物。对比文件2（US6284282B1，公开日为2001年09月04日）公开了蛋白质的喷雾冷冻干燥制剂，包含赋型剂或冻干保护剂，可保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定剂，优选赋型剂是海藻糖，蛋白质类药物包括了人生长激素（hGH）（参见摘要，说明书第3栏第50-67行，第6栏第56-58行，第8栏第7-34行，第9栏第64-第10栏第15行，第20栏第39-42行，第22栏第29-38行，表4），即对比文件2教导了在蛋白质制剂中加入冻干保护剂制备成冻干组合物提高蛋白质药物如hGh稳定性的技术启示。且对比文件1公开了琥珀酸作为rhGH聚合物前体药物的载体（参见实施例27），三羟甲基氨基甲烷是常用的缓冲液，所述各成分用量可通过常规试验获得，说明书中未记载所述组合物相对其他赋形剂产生预料不到的技术效果，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-14进一步限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求15-17要求保护包含权利要求1的组合物的容器，由于权利要求1所述组合物不具备创造性，而所述容器为本领域的常规设备，因此权利要求15-17也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求18要求保护制备权利要求1组合物的方法，所述方法为本领域常规制备方法，权利要求19-24进一步限定了附加技术特征也均为本领域技术人员的常规选择，因此权利要求18-24不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求25-26要求保护试剂盒，权利要求27请求保护重构组合物的方法，所述试剂盒和重构方法均为本领域常规选择，因此也不具备创造性。权利要求28引用权利要求18，要求保护重构组合物，在权利要求18不具备创造性的情况下，权利要求28也不具备创造性。权利要求29-33进一步限定的附加技术特征为本领域技术人员的常规选择，因此也不具备创造性。
申请人阿森迪斯药物内分泌股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年08月22日向国家知识产权局提出了复审请求，提交了权利要求书的修改替换页（共6页33项）和说明书的修改替换页（涉及说明书第47、51页）。复审请求人在权利要求1中增加了药物的稳定性特征“其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放”，将权利要求11和说明书第47、51页中的“促生长激素释放肽”、“促生长激素释放肽样化合物”修改为“生长激素释放肽”、“生长激素释放肽样化合物”。
复审请求人认为：（1）根据本申请说明书的记载，包括本申请实施例2-7关于稳定性的测试结果可知，本申请解决的技术问题是提供能够确保rhGH聚合物前体药物在组合物中储存稳定的干组合物，使得聚合物缀合物保持缀合，不会大量程度水解释放游离rhGH。而对比文件1要解决的技术问题是与rhGH使用有关的脂肪萎缩问题，并没有提及所述PEG化的生化激素前药在储存期间的稳定性即裂解问题，更没有提到“冻干保护剂”的使用。（2）对比文件2的发明涉及气雾剂形式的蛋白质制剂，其采用特定的喷雾冷冻干燥法，可以基本上不含赋形剂即冻干保护剂，仍可以保持制剂稳定。因此本领域技术人员根据对比文件2公开的内容，不会有动机采用对比文件2中已经意欲改变或替换的现有技术手段（添加赋形剂或保护剂）来解决蛋白质制剂的稳定性。同时，对比文件2中包含的生物活性成分与本申请不同，本申请的活性成分为以聚合物前体药物形式存在的，而对比文件2则为游离态的活性成分，对比文件2中使用的赋型剂或保护剂作用的靶点与本申请不同，本申请海藻糖作用于瞬时连接键、保持rhGH与PEG之间的缀合、防止水解过早释放药物。（3）根据本申请说明书实施例2给出的实验结果，海藻糖的效果优于其他赋形剂。且目前市售的hGH产品中，均不含海藻糖，本申请取得了预料不到的技术效果。综上，复审请求人认为本申请具备创造性。
复审请求时新修改的权利要求书1、11如下：
“1. 干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w），
其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放。
……
11. 根据权利要求1的组合物，其特征在于其含有一种或多种其他的生物学活性剂，或者以其游离形式或者作为前体药物，且其中一种或多种 其他的生物学活性剂选自IGF-1、生长激素释放肽或生长激素释放肽样化合物、促性腺激素释放激素激动剂和/或类似物、生长激素释放因子和类似物、性腺类固醇、抗雄激素类、非甾类芳香酶抑制剂、HIV联合疗法、游离脂肪酸调节物、促蛋白合成类固醇、雌激素激动剂/拮抗剂、普萘洛尔、食欲抑制剂、骨质疏松症药物、包括双膦酸类化合物、骨形成剂、雌激素类、甲状旁腺激素和选择性受体调节剂和/或抗糖尿病药物如胰岛素、噻唑烷二酮类、磺酰脲类、肠降血糖素模拟物、美各里替尼类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂和糊精类似物。”。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年08月28日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，权利要求1中增加的稳定性效果对组合物的结构和/或组成不产生影响，不会带来与对比文件1的实质性差别。本申请同样存在蛋白质不稳定的问题，对比文件2公开了制剂中优选加入赋型剂或冻干保护剂可以保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定性，冻干保护剂在对比文件2中的作用与本申请至少部分相同，因此对比文件2给出了将冻干保护剂用于制备干组合物提高稳定性的技术启示。说明书中记载的C1、C2、C3游离hGH差异不大，其他肽谱图杂质属于蛋白质降解的过程，而对比文件2给出了加入海藻糖能够降低蛋白质降解的启示，因此本申请说明书记载的内容不能证明本申请取得了预料不到的技术效果。复审请求人的意见陈述不具备说服力，坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年03月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了赋型剂和重组人生长激素（rhGH）PEG化的前药缀合物制成的药物组合物，其中PEG通过自身可水解（自动裂解）的暂时连接体与rhGH连接（参见权利要求1）。即对比文件1已经公开了重组人生长激素与聚合物瞬时连接的前体药物。权利要求1与对比文件1比较，区别特征为：干组合中还包括冻干保护剂海藻糖或其二水合物以及琥珀酸和三羟甲基氨基甲烷，限定了各原料的用量，同时还对所述组合物在储存期间的稳定性效果进行了限定。权利要求1实际解决的技术问题是提供一种含rhGH聚合物前体药物的制剂，保持所述制剂及其中的活性成分具有良好的稳定性。根据对比文件1公开的前体药物结构可知，前药通过酰胺键对游离状态的rhGH进行修饰，而本领域公知，水解是造成酰胺类药物不稳定的原因，可通过调节pH、添加稳定剂或将药物制成冻干制剂增加药物的稳定性。常用的冻干保护剂中海藻糖对蛋白质的保护作用最强（参见公知常识性证据，例如张自强编著，《药物冻干制剂技术的设计与应用》，中国医药科技出版社，2007年6月公开，第124页和第250页）。因此本领域技术人员有动机将rhGH聚合物前体药物制成冻干制剂并选择使用海藻糖作为冻干保护剂。对比文件2还公开了将蛋白质制成喷雾冷冻干燥制剂，加入赋型剂或冻干保护技术可保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定剂，其中优选的赋形剂包括海藻糖，可使用缓冲溶剂调节pH，缓冲剂种类包括琥珀酸钠，使用的蛋白质包括人生长激素，所述剂型可以是干粉（参见摘要，说明书第6栏第56-58行，第8栏第7-34行，第9栏第7-27行，第9栏第64-第10栏第15行，第13栏第59-62行）。即对比文件2给出了加入上述原料的技术启示。此外，对比文件1实施例27中也公开了使用琥珀酸作为rhGH聚合物前体药物的载体，同时三羟甲基氨基甲烷和琥珀酸均为生物领域常用的缓冲溶剂，海藻糖二水合物属于海藻糖的常规使用形式之一，本领域技术人员有动机选择上述赋型剂和冻干保护剂。权利要求1对各组分用量的选择是通过常规试验可以做出的。由于组合物的稳定性通常是由其原料组成和配比决定的内在性质，因此在本领域技术人员基于对比文件1、2和本领域常规选择的组合获得所述干组合物后，其稳定性也就随之确定。权利要求1中具体限定的稳定性参数是本领域技术人员通过常规实验手段可以检测得到的。综上，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-14限定的附加技术特征或者被对比文件1、2公开，或者属于本领域的常规选择，或者是随组合物组成可以确定的性质，因此也不具备创造性。在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求15-17要求保护的包含权利要求1组合物的容器、权利要求18-24要求保护制备根据权利要求1的组合物的方法、权利要求25-26要求保护的试剂盒、权利要求27要求保护的重构组合物的方法、权利要求28-33要求保护的重构组合物的相关技术特征均为本领域技术人员的常规选择，因此权利要求15-33也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年07月05日提交了意见陈述书和权利要求书的修改替换页（共6页34项），将权利要求9中限定的rhGH聚合物前体药物的化学结构补入权利要求1中，同时将权利要求10的技术方案分解成3个权利要求，新的权利要求9中限定通式A片段中c独立地是250至750的整数，权利要求10限定通式A片段中c独立地是300至400的整数，权利要求11限定通式A片段中c独立地是500的整数，调整了权利要求的编号和引用关系。随后又于2019年08月05日再一次提交了权利要求书的修改替换页（共6页34项），在前次修改的基础上，将权利要求9由引用权利要求7修改为引用权利要求1。
修改后的权利要求1、9、10、11如下：
“1. 干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w），
其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放，且其中所述rhGH聚合物前体药物具有(A)所示的化学结构：
其中
HN-rhGH表示与瞬时连接体连接的rhGH残基；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；
PEG表示与瞬时连接体连接的聚乙二醇化残基；
n＝1或2；且
X选自C1-C8烷基或者C1-C12杂烷基。
……
9. 权利要求1的组合物，其中所述通式(A)的部分具有以下结构
其中每个c独立地是250至750的整数。
10. 权利要求9的组合物，其中每个c独立地是300至400的整数。
11. 权利要求9的组合物，其中每个c独立地是500的整数。
……”
复审请求人提交了附件1-附件22（复审请求人自己编号为D3-D24），具体为：
附件1（D3）：Pikal et. al., Solid state chemistry of proteins: II. The correlation of storage stability of freeze-dried human growth hormone (hGH) with structure and dynamics in the glassy solid, Journal of pharmaceutical sciences，2008，第97卷, 第12期, 5106-5121页，英文复印件，共16页；
附件2（D4）：Jain et. al., Effect of trehalose on protein structure, Protein Science, 2009, 24-36页，英文复印件，共13页；
附件3（D5）：Pikal et. al., The effects of formulation variables on the stability of freeze-dried human growth hormone, Pharmaceutical research, 1991，第8卷，第4期，427-436页，英文复印件，共10页；
附件4（D6）：Maa et. al., Spray-drying of air-liquid interface sensitive recombinant human growth hormone, Journal of pharmaceutical sciences, 1998, 第87卷，第2期，152-159页，英文复印件，共8页；
附件5（D7）：Ohtake et. al., Interactions of formulation excipients with proteins in solution and in the dried state, Advanced drug delivery reviews, 2011, 1-21页，英文复印件，共21页；
附件6（D8）：Bhatnagar et. al., Investigation of PEG crystallization in frozen and freeze-dried PEGylated recombinant human growth hormone-sucrose systems: implications on storage stability, Journal of pharmaceutical sciences, 2011, 第100卷，第8期，3062-3075页，英文复印件，共14页；
附件7（D9）：Liebner et. al., Freeze-drying of HESylated IFNα-2b: effect of HESylation on storage stability in comparison to PEGylation, International journal of pharmaceutics, 2015, 第495卷， 608-611页，英文复印件，共4页；
附件8（D10）：Genotropin，辉瑞公司，2015，英文复印件，共2页；
附件9（D11）：Norditropin，Novo Nordisk公司，2015，英文复印件，共2页；
附件10（D12）：Humatrope，Eli Lily公司，无公开日期，英文复印件，共1页；
附件11（D13）：Omnitrope，Sandoz 公司，无公开日期，英文复印件，共2页；
附件12（D14）：Zomacton，Ferring GmbH公司，无公开日期，英文复印件，共2页；
附件13（D15）：Tev-Tropin，Teva Biologics & Specialty公司，2015，英文复印件，共1页；
附件14（D16）：Valtropin，BioPartners GmbH公司，2007，英文复印件，共1页；
附件15（D17）：Nutropin，2004，英文复印件，共27页；
附件16（D18）：Saizen，1987，英文复印件，共21页；
附件17（D19）：Serostim，2014，英文复印件，共5页；
附件18（D20）：Accretropin，2008，英文复印件，共1页；
附件19（D21）：Growth hormone，2015，英文复印件，共2页；
附件20（D22）：Zomacton，无公开日期，英文复印件，共1页；
附件21（D23）：ANHANG I ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS，德文复印件，无公开日期，共2页；
附件22（D24）：Trehalose and clostridium difficile: an uninternded consequence of food manipulation, 2019年，英文复印件，共1页。
复审请求人在意见陈述中认为：（1）《专利审查指南》、北京高院于2018年09月20日颁布的“关于加强知识产权审判促进创新发展的若干意见”和北京高院第（2018）京行终6345号判决中均指出，在判断创造性时应注重整体原则，确定现有技术整体上是否存在某种技术启示。本申请要解决的技术问题是提供rhGH聚合物前体药物的稳定性，避免储存期间过早释放rhGH，降低超剂量风险。对比文件1没有提及或考虑rhGH聚合物前药在冻干和储存过程中的稳定性问题；对比文件2教导了使用冻干保护剂增加未修饰蛋白的稳定性，公开了采用聚山梨醇酯-20稳定rhGH制剂，没有公开共价修饰的rhGH聚合物前药，随后对比文件2公开了一长串未修饰的蛋白，其中包括生长激素，并指出优选的赋型剂是海藻糖、蔗糖、山梨醇和乳糖，因此冻干保护剂在对比文件2中作用的靶点与本申请不同，对比文件2不存在蛋白药物与PEG之间的键合。根据公知常识教导的冻干保护剂的作用机制，没有启示冻干保护剂能够防止蛋白质聚合物前药在储存过程中的稳定性问题如水解、释放游离蛋白。此外，关于冻干保护剂海藻糖，现有技术中还存在不一样的教导，附件1（D3）公开了冻干hGH的储存稳定性，用蔗糖获得了优异的稳定性，而不是海藻糖；附件2（D4）公开了对人生长激素，蔗糖比海藻糖导致更好的稳定性；附件3（D5）公开了高纯度的hGH冻干时可以不使用冻干保护剂；附件4（D6）公开了具有光滑表面和良好生化特性的球形rhGH粉末可通过喷雾干燥，不添加糖保护剂；因此本领域现有技术没有给出选择添加海藻糖作为冻干保护剂的技术启示。进一步酰胺键水解不是PEG化rhGH聚合物前药冻干或储存过程中影响稳定性的唯一原因，还包括共价连接的聚合物载体PEG，附件5、6、7（D7、D8、D9）公开了PEG化会影响被修饰蛋白在储存过程中的稳定性，因此冻干保护剂对于未经修饰的蛋白和经过修饰的蛋白，发挥的作用不同，对于未修饰蛋白的冻干及冻干保护剂相关的公知常识不能用于PEG化蛋白的稳定性。（2）本申请说明书中对C1、C2、C3、C4、C5的稳定性进行测试，其中C1效果最好，C5其次，C2、C3的异天冬氨酸和琥珀酰亚胺形成增加，C4显示高hGH释放，可见海藻糖是rhGH聚合物前药在冻干过程及随后储存过程中的有效冻干保护剂，而海藻糖和甘露醇的组合或甘露醇和甘氨酸的组合物是不适合的。附件8-18（D10-D20）是现有技术中其他公司的hGH产品，其中使用的冻干保护剂均不是海藻糖。同时附件22（D24）中指出，海藻糖最初的制备非常昂贵，但在2000左右，生产成本急剧下降。因此价格不是现有产品没有选择海藻糖的原因。（3）本申请发现pH值越低，hGH释放越少，但同时产生较高的异天冬氨酸，为平衡二者，选择pH5进行开发，而现有技术的pH与本申请不同（参见附件11、13、18-21，即D13、D15、D20-D23）。（4）本申请进一步引入了琥珀酸作为缓冲液，调整海藻糖的用量，确保了最佳的渗透率。本申请产品具有超过18个月的稳定性指标。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年08月05日答复复审通知书时提供了权利要求的修改替换页（共6页34项），经审查，上述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的相关规定。因此本复审决定针对的文本为2015年08月27日提出分案申请时提交的说明书摘要，说明书附图图1，说明书核苷酸和氨基酸序列表，说明书第1-46、48-50、52-62页、2018年08月22日提交的说明书第47、51页和2019年08月05日权利要求1-34项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，且其技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案，权利要求1要求保护干组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，且其中所述组合物包含
rhGH聚合物前体药物 1.1-92.1%（w/w）
琥珀酸 0.1-14.4%（w/w）
海藻糖，任选地作为二水合物 7.3-98.7%（w/w）
三羟甲基氨基甲烷 0.01-25.4%（w/w），
其中所述组合物当储藏在2至25℃的温度时稳定至少6个月，且其中在该储存期间少于5％的rhGH从rhGH聚合物前药中作为游离rhGH被释放，权利要求1中还进一步限定了rhGH聚合物前体药物的结构。
对比文件1公开了一种药物组合，具体公开了该药物组合物包含适合的药物赋形剂并且还包含人体内临床有效量的重组人生长激素（rhGH）PEG化的前药缀合物（即本申请权利要求1中治疗有效量的rhGH聚合物前体药物），其中PEG通过自身可水解（自动裂解）的暂时连接体与rhGH连接（即本申请权利要求1中生长激素与聚合物载体瞬时连接），并公开了rhGH聚合物前体药物的具体结构（参见对比文件1权利要求1，和权利要求7、权利要求36中的化合物36）。对比文件1已经将所述rhGH聚合物前体药物的具体结构公开。权利要求1与对比文件1比较，区别特征为：除所述前体药物外，本申请要求保护的干组合中还包括冻干保护剂海藻糖或其二水合物以及琥珀酸和三羟甲基氨基甲烷，限定了各原料的用量，同时还对所述组合物在储存期间的稳定性效果进行了限定。基于上述区别特征，权利要求1实际解决的技术问题是提供一种含rhGH聚合物前体药物的制剂，保持所述制剂及其中的活性成分具有良好的稳定性。对比文件1已经公开了rhGH聚合物前体药物，该前体药物通过酰胺键对游离状态的rhGH进行修饰，通过瞬时连接体与PEG相连（参见权利要求7）。本领域公知，水解反应是造成脂类、酰胺类等药物不稳定的重要因素。药物的水解作用是由药物本身的性质所决定的，但可通过调节药液的pH，使用乙醇、甘油、丙二醇等非水溶媒，添加稳定剂，或采用低温灭菌（或低温贮藏）等方法来延缓水解速度。如果这些措施仍不能有效的阻止药物水解时，可考虑将药物制备成冻干制剂，来增加其稳定性。生物制剂中常用的冻干保护剂包括糖和醇类、聚合物、非水溶剂、表面活性剂、氨基酸、盐和胺等，其中最常用的是甘露醇、乳糖、白蛋白等，海藻糖对蛋白质的保护作用最强，但由于价格较高，常作为标准品的保护剂使用（参见公知常识性证据，例如张自强编著，《药物冻干制剂技术的设计与应用》，中国医药科技出版社，2007年6月公开，第124页和第250页）。可见，本申请涉及的前体药物由于修饰的酰胺不稳定，会产生水解而产生游离的rhGH。因此，为了减少游离rhGH的产生，获得稳定的含rhGH聚合物前体药物的制剂，本领域技术人员有动机将rhGH聚合物前体药物制成冻干制剂使用，同时选择使用对蛋白质的保护作用最强的海藻糖作为冻干保护剂。此外，对比文件2还公开了将蛋白质制成的喷雾冷冻干燥制剂，该制剂包含赋形剂或冻干保护剂，可以保证冻干过程中的稳定性和长期储存稳定剂，以及粉末的流动性，其中优选的赋形剂包括海藻糖；使用缓冲溶剂调节pH可以稳定蛋白质稳定，适合的缓冲剂种类包括琥珀酸钠等；通常生物活性的丧失是由于蛋白质聚集、蛋白质错折叠、以及蛋白质氧化；其中使用的具有治疗活性的蛋白质包括人生长激素（hGH）；所述喷雾冻干制剂除可制成吸入剂外，还可以制成注射剂或干粉（参见对比文件2摘要，说明书第6栏第56-58行，第8栏第7-34行，第9栏第7-27行，第9栏第64-第10栏第15行，第13栏第59-62行）。可见，对比文件2也给出了在蛋白质制剂中加入冻干保护剂如海藻糖等、缓冲溶剂例如琥珀酸盐等制备成冻干组合物可以提高蛋白质类药物例如hGH的稳定性的技术启示。此外，对比文件1公开了琥珀酸作为rhGH聚合物前体药物的载体（参见对比文件1实施例27），而三羟甲基氨基甲烷和琥珀酸均为生物领域常用的缓冲溶剂，海藻糖二水合物属于海藻糖的常规使用形式之一。可见，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域的常规选择，有动机将rhGH聚合物前体药物与冻干保护剂海藻糖或海藻糖二水合物、缓冲溶剂琥珀酸和三羟甲基氨基甲烷一起制成干组合物，保持所述制剂及其中的活性成分具有良好的稳定性。进一步，权利要求1中对上述各组分用量的选择在本领域的常规选择范围内，所述用量是本领域技术人员通过常规试验可以获得的。由于组合物的稳定性通常是由其原料组成和配比决定的内在性质，因此在本领域技术人员基于对比文件1、2和本领域常规选择的组合获得所述干组合物后，其稳定性也就随之确定。权利要求1中具体限定的稳定性参数可以被视为是本领域技术人员通过常规实验手段可以检测得到的。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域技术人员的常规选择得到权利要求1要求保护的技术方案，对本领域技术人员是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-3进一步限定了各成分的用量，所述用量的选择在本领域的常规选择范围内，是本领域技术人员通过常规试验可以获得的。因此，在引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2-3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4限定了所述组合物通过冷冻干燥干燥，权利要求5进一步限定干组合物的稳定性特征为当储存在2-25℃时稳定至少1年，权利要求6限定冻干保护剂是海藻糖。如上所述，冷冻干燥是本领域的常规冻干方式，对比文件2和本领域公知常识均公开了海藻糖是常用的冻干保护剂，且其对于蛋白质的保护作用最强，因此结合对比文件2和本领域公知常识给出的启示，本领域技术人员有动机选择通过冷冻干燥干燥所述组合物并选择海藻糖作为冻干保护剂。同时，组合物的稳定性通常是由其原料组成和配比决定的内在性质，因此在本领域技术人员基于对比文件1、2和本领域常规选择的组合获得所述干组合物后，其稳定性也就随之确定，权利要求5中具体限定的稳定性参数可以被视为是本领域技术人员通过常规实验手段可以检测得到的。综上，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求4-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求7限定所述组合物作为单剂量组合物提供，权利要求8限定所述组合物作为多剂量组合物提供，所述选择为本领域技术人员的常规操作，因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求7-8也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求9-11具体限定了rhGH聚合物前体药物的化学结构，所述化学结构在对比文件1中已经被公开，且对比文件1公开的c值落入权利要求9-11的保护范围，或与权利要求9-11存在相同端点（参见对比文件1的权利要求7、权利要求36中的化合物36）。权利要求12具体限定了所述组合物中还可以包含一种或多种其他的生物学活性剂，或者以其游离形式或者作为前体药物，并限定了所述生物学活性剂的具体种类。对比文件2中公开了所述含蛋白的喷雾冻干制剂中可包含多种治疗性蛋白质，例如IGF-1、生长激素释放因子、甲状旁腺激素、胰岛素等（参见说明书第6栏第33-58行）。权利要求12中限定的各种生物活性成分均为本领域已知的活性成分，而将一种或多种其他生物学活性剂与活性药物组合使用是本领域的常规技术手段，同时使用它们的游离形式或前体药物形式也属于本领域技术人员的常规选择。权利要求13-14具体限定了组合物中hGH聚合物前体药物的剂量，所述选择是本领域技术人员根据临床使用需求通过常规手段可以调节获得。权利要求15限定了所述组合物的全部生长激素部分的至少30％是在位置Lys158聚乙二醇化的，对比文件1公开了聚乙二醇化的位置包括lys-158等（参见说明书第24页），可见对比文件1给出了可以选择一定比例的生长激素在位置Lys158聚乙二醇化，而30%的比例在本领域的常规选择范围内，属于一般性选择。综上，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求9-15也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求16要求保护包含权利要求1组合物的容器，权利要求17限定所述容器为双腔注射器，权利要求18限定所述双腔注射的特征在于根据权利要求1的干组合物提供在所述双腔注射器的第一个腔中，且重构溶液在双腔注射器的第二个腔中提供。如上所述，在对比文件1的基础上结合对比文件2和本领域常规选择得到的权利要求1涉及的干组合物不具备创造性，对比文件2公开了将蛋白质制成的喷雾冷冻干燥制剂可以制成注射剂或干粉，通过注射装置使用（参见说明书第13栏第59-62行），同时容器或双腔注射器是本领域常见的注射设备，将干组合物提供在一个腔中，重构溶液在另外一个腔中也是本领域常规技术手段，因此权利要求16-18要求保护的各种注射容器对本领域技术人员是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求19要求保护制备根据权利要求1的组合物的方法。如上所述，权利要求1所述的干组合物不具备创造性，而权利要求19限定的制备方法，包括将活性药物与冻干保护剂和赋形剂混合、将混合物移至容器的合适的腔中，干燥该混合物，密封容器，上述制备方法属于本领域的常规方法。因此，权利要求19要求保护的制备方法对本领域技术人员是显而易见的，权利要求19不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求20要求保护制备权利要求1的组合物的方法，与权利要求19相比，权利要求20进一步限定了各成分的用量，pH值范围以及调节pH步骤的顺序。本领域公知，水解反应是造成脂类、酰胺类等药物不稳定的重要因素。药物的水解作用是由药物本身的性质所决定的，但可通过调节药液的pH或将药物制备成冻干制剂，来增加其稳定性（参见公知常识性证据，例如张自强编著，《药物冻干制剂技术的设计与应用》，中国医药科技出版社，2007年6月公开，第124页和第250页）。因此本领域技术人员有动机对pH进行调节，对比文件1中公开了rhGH聚合物前体药物与海藻糖、琥珀酸一起制成pH4.0的溶液（参见实施例27），权利要求20中限定的各成分用量和pH范围属于本领域技术人员通过常规实验能够做出的选择，而pH调节步骤选择在将冻干混合物移入到冻干容器前或移入到冻干容器后属于本领域技术人员的常规操作，因此结合权利要求19的评述，在权利要求1所述干组合物不具备创造性的情况下，权利要求20也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求21-23在权利要求20的基础上具体限定了各成分的用量，权利要求24限定了pH的调节范围，上述选择是本领域技术人员结合公知常识给出的启示通过本领域常规实验能够做出的选择。因此在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求21-24也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求25引用权利要求19，限定所述容器是双腔注射器，第一个腔具有所述混合物，所述方法进一步包括步骤：在密封容器前用重构溶液填充第二腔。上述步骤属于本领域技术人员的常规选择，因此也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求26要求保护试剂盒，其包含针和含有根据权利要求1的组合物和任选地还含有重构溶液的容器，所述容器适合于与针一起使用。权利要求27进一步限定所述容器是双腔注射器。如上所述，权利要求1所述干组合物不具备创造性，而含有针及组合物和含有重构溶液的溶剂是本领域试剂盒的常规形式，双腔注射器也是本领域常规种类。因此，在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求26-27要求保护的试剂盒也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求28要求保护制备包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂的重构组合物的方法，其中所述生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述方法包括步骤：将权利要求1的组合物与重构溶液接触。如上所述，权利要求1所述干组合物不具备创造性，而将所述干组合物与重构溶液接触的重构方法为本领域的常规方法，因此在权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求28要求保护的试剂盒也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求29要求保护重构组合物，其包含治疗有效量的rhGH聚合物前体药物和一种或多种冻干保护剂，其中生长激素与聚合物载体瞬时连接，所述组合物可通过权利要求19的方法获得。如前所述，权利要求1要求保护的干组合物和权利要求19所述的制备方法均不具备创造性，而干组合物在使用时需要制成重构组合物是本领域技术人员的常规选择，因在权利要求1和19不具备创造性的情况下，权利要求29要求保护的重构组合物对本领域技术人员对本领域技术人员是显而易见的，其不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求30-32在权利要求29的基础上限定了重构组合物中各成分的用量和pH范围，上述选择在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员的常规选择。权利要求33、34在权利要求29的基础上进一步限定所述重构组合物中还包含一种或多种防腐剂和/或抗微生物剂、一种或多种赋形剂，而上述选择均为本领域技术人员的常规操作。 因此，在引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求30-34也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人相关意见的评述
针对复审请求人的意见，合议组认为：（1）复审请求人反复强调本申请与对比文件1、2和公知常识存在差别，本申请采用的是rhGH聚合物前体药物而不是未修饰的蛋白。但是，对比文件1已经将该rhGH聚合物前体药物的结构公开，本领域技术人员根据其结构可知，所述前体药物通过酰胺键对rhGH进行修饰，通过瞬时连接体与PEG相连。由于本领域公知，酰胺键易水解，不稳定，因此该前体药物容易由于酰胺键水解生成游离rhGH是本领域技术人员能够想到的。而公知常识已知可以通过调节pH、将药物制成冻干制剂防止酰胺键水解从而获得其稳定性。可见，本领域技术人员有动机将所述药物制成冻干制剂并对pH进行调节。此外，本申请说明书0037-0040段也记载了：众所周知，rhGH或其变体、缀合物或衍生物在储存过程中会经历分解反应和氧化反应等，产生相应杂质，包括琥珀酰亚胺和异天冬氨酸降解产物、氧化反应杂质等。而本领域公知常识和对比文件2均给出了将蛋白药物制成冻干制剂可以提高其稳定性的技术启示。可见，虽然本申请涉及rhGH的前药，但本领域技术人员根据其掌握的公知常识，有动机将其制成冻干制剂防止其释放出游离态的rhGH并避免其发生分解反应和氧化反应产生各种杂质。复审请求人在意见陈述中指出现有技术中还存在不一样的教导，附件1-4公开了蔗糖冻干保护效果好或可以不加冻干保护剂，但是本领域公知常识和对比文件2已经公开了海藻糖是常用的冻干保护剂，其冻干保护效果好，可见附件1-4并不能构成绝对禁止，不能阻碍本领域技术人员选择使用蔗糖作为冻干保护剂，本领域技术人员基于现有技术的整体教导，能够获知蔗糖和海藻糖均为本领域常用的冻干保护剂，且对rhGH的冻干保护作用较好，因此有动机结合其掌握的常规实验手段在海藻糖、蔗糖等常用冻干保护剂中进行具体选择。附件5-7的公开日期在本申请之后，不属于现有技术。且PEG对修饰蛋白储存过程稳定性的作用不会阻碍本领域技术人员采用冻干的方法防止rhGH前药释放出游离态的rhGH并避免其发生分解反应和氧化反应产生各种杂质。（2）复审请求人指出，本申请说明书中对C1、C2、C3、C4、C5的稳定性进行测试后显示海藻糖是rhGH聚合物前药在冻干过程及随后储存过程中的有效冻干保护剂，而附件8-18证明现有技术中其他公司的hGH冻干产品中均没有使用海藻糖作为冻干保护剂。但是如上所述，本领域技术人员基于现有技术的整体教导，能够获知蔗糖和海藻糖均为本领域常用的冻干保护剂，且对rhGH的冻干保护作用较好，因此本领域技术人员有动机结合其掌握的常规实验手段以具体杂质作为观测指标在海藻糖、蔗糖等常用冻干保护剂中进行具体选择，从而选择得到对rhGH前药稳定效果最好的冻干保护剂。（3）复审请求人指出，本申请说明书中对C1、C2、C3、C4、C5的稳定性测试结果表明，pH值是影响rhGH前药稳定性的因素之一，本申请为平衡游离hGH和异天冬氨酸等杂质的含量，选择了pH5进行开发，而附件11、13、18-21证明现有技术中其他公司的hGH冻干产品的pH与本申请均不同。但是如上所述，本领域技术人员根据公知常识能够想到酰胺键的水解和蛋白质的分解、氧化均是杂质的来源，而调节pH可避免上述杂质的产生，在此基础上，本领域技术人员能够根据其掌握的常规实验手段对pH做出选择。（4）琥珀酸盐是本领域的常用缓冲溶剂，且对比文件2已经公开了在制备冻干制剂时可以加入琥珀酸盐。可见，本领域技术人员有动机在rhGH聚合物前体药物的冻干制剂中加入琥珀酸。经冻干后所述产品稳定性得到提高的技术效果是本领域技术人员能够预期的。
综上，复审请求人的意见陈述不具备说服力，不能证明本申请具备创造性。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年05月08日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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