发明创造名称：一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物
外观设计名称：
决定号：190002
决定日：2019-08-07
委内编号：1F241582
优先权日：
申请（专利）号：201510247846.X
申请日：2015-05-15
复审请求人：苗怡文
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：李雪莹
合议组组长：欧存
参审员：沙磊
国际分类号：C07D215/14,A61P3/06
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：能解决技术问题是一项发明具备创造性的基础。如果一项发明不能够解决技术问题，未对现有技术作出技术贡献，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510247846.X，名称为“一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为苗怡文。本申请的申请日为2015年05月15日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年09月18日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书第1-29段、说明书附图图1；2017年05月07日提交的权利要求第1项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其特征在于，所述的化合物具有如图1 所示的 X 射线粉末衍射图谱；所述化合物的制备方法包括以下步骤 ：
（1）将匹伐他汀钙粗品溶解到15-30℃的甲醇和四氯化碳的混合溶液中，甲醇和四氯化碳的混合溶液的体积为匹伐他汀钙重量的15-20倍，甲醇和四氯化碳的体积比为4:3.5；
（2）加入活性炭脱色，活性炭的重量为匹伐他汀钙重量的0.2-0.5 倍，过滤，获得匹伐他汀钙溶液；
（3）将匹伐他汀钙溶液升温到35-40℃，氯化钠饱和溶液的体积为匹伐他汀钙重量的 5-8 倍，25-30rmp搅拌的条件下向匹伐他汀钙溶液中滴加-15℃-5℃的氯化钠饱和溶液，0.5h内匀速滴加完毕 ；
（4）滴加完成后降温至-15℃-5℃，10-15 rmp搅拌 0.5-2h，静置3-5h析出晶体，过滤；
（5）用蒸馏水、乙醇依次洗涤后真空干燥获得匹伐他汀钙晶体。”
驳回决定认为，权利要求1请求保护一种具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱的治疗高血脂症的药物匹伐他汀钙化合物，其虽然采用制备方法对所述产品作了进一步限定，但该产品通过其结构和图谱即可明确表征，该制备方法并不会对权利要求1产品带来新的特征，因而无限定作用。对比文件1（CN102285917A，公开日：2011年12月21日）公开了一种匹伐他汀钙化合物，具体为匹伐他汀钙溶于1:0.3的甲醇-0.1%甲酸水溶液中，加热至65-75℃，使匹伐他汀钙完全溶解、过滤，舍弃固体杂质，过D101型大孔吸附树脂，用1:0.3的甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱，收集洗脱液中匹伐他汀部位，将温度升高至75℃，保持1小时，用0.5M的氢氧化钠调节pH至7，趁热加入占体积10%的1M氯化钙溶液，然后以溶液与溶剂体积比为1:2加入四氢呋喃，在1小时内将温度降至50-53℃，然后在2小时内将温度降至22-25℃，最后在15小时内将温度降至5-10℃，在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全离心，纯化水洗涤，空气晾干，获得提纯匹伐他汀钙（参见对比文件1说明书全文，尤其是实施例）。对比文件2（CN102653523A，公开日：2012年09月05日）公开将匹伐他汀钠盐水溶液中加入四氢呋喃、滴加氯化钙的水溶液，搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙；或匹伐他汀钙加入四氢呋喃、水，搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙（参见对比文件2说明书全文，尤其是实施例）。对比文件3（CN103508946A，公开日：2014年01月15日）公开了匹伐他汀钙的制备方法（参见对比文件3说明书第[0074]段）：向500ml反应瓶中加入化合物VI，纯化水，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌1小时，过滤，滤液中加入0.5%氯化钙溶液，搅拌3小时，收集滤饼，即得匹伐他汀钙。对比文件4（“匹伐他汀钙的合成”，蔡正艳，等，中国医药工业杂志，第38卷第3期，第177-180页，公开日：2007年12月31日）公开匹伐他汀钙用异丙醇-水重结晶得白色固体（参见对比文件4第179页右栏第5段）。权利要求1所要求保护晶型与对比文件1-4公开的上述内容相比，区别在于匹伐他汀钙的晶型不同。权利要求1相对于对比文件1-4实际解决的技术问题是：提供一种不同晶型的匹伐他汀钙。对于上述区别，在晶体领域中，化合物会存在多晶现象，不同晶型往往会表现出不同的理化性质、生物利用度和毒副作用，因而对药物进行多晶型研究是本领域药物开发过程中的重要一环。况且晶体的制备工艺在本领域已经非常成熟，通过对结晶时采用的溶剂、结晶温度、搅拌速度等结晶条件进行调整来获得一种新的晶型是本领域的常规实验手段，从本申请说明书来看匹伐他汀钙晶体的制备属于本领域常规的晶型制备工艺，并未克服任何技术上的难度，本领域技术人员通过常规实验手段制备得到该晶型是显而易见的，且本申请公开的数据和申请人的意见陈述并不能说明该新的晶型不能为化合物带来预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定还指出，本申请所得晶型纯度与对比文件99.8%的纯度十分接近，并且本领域技术人员能够通过常规实验手段对化合物纯度进行优化，且本申请就纯度而言未克服任何技术上的难度。对于HMG-CoA抑制数据，首先，IC50值是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度，一般IC50的数值越小，说明对抗体的特异性能越强，且IC50值通常是以液态测定，即使化合物的晶型不同，溶解在溶剂中也常以单质方式存在，其测定出的IC50值也不会不同，而本申请在说明书中对于同一化合物测定出完全不同的IC50，相差竟有100倍之多，上述数据与本领域通常认知相悖，本申请相关数据存在不真实性。
申请人苗怡文（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2017年12月29日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人认为：权利要求1与对比文件1-4相比，其区别技术特征至少在于：（1）匹伐他汀钙化合物晶型不同；（2）其制备方法不同。基于上述区别技术特征，权利要求1所要解决的技术问题在于提供一种纯度高、稳定性更好的匹伐他汀钙化合物。本领域技术人员无法基于现有技术通过简单的试验筛选就可以制备得到本发明晶体，权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1-4公开的内容相比并不是显而易见的，具有突出的实质性特点。根据本发明背景技术、说明书第[0003]段记载和试验例 1-2的试验结果可知，本申请克服了现有技术的不足，提供了一种杂质含量低，稳定性好，片剂溶出度高的匹伐他汀钙新晶型。解决了现有技术中匹伐他汀钙杂质含量高、稳定性不好的问题，具有显著的进步。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年02月06日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年05月08 日向复审请求人发出复审通知书，指出：本申请权利要求1所要求保护晶型与对比文件1-4区别在于匹伐他汀钙的物理形态不同。本申请说明书中记载的证据并不能证明本申请的结晶形态的化合物相比于对比文件1-4的化合物稳定性、纯度、有关物质含量、溶出度、崩解时限等等方面具有任何不同或者优势，反而是表2证明了本申请的匹伐他汀钙晶型不具备开发成可临床使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的前景。本申请与对比文件1的技术方案虽然存在区别，但该区别特征并没有给技术方案带来任何技术效果并解决技术问题，其未对现有技术作出技术贡献。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月24 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人重申了前次意见陈述的理由。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此本复审请求审查决定针对的文本是驳回决定所依据的文本。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
能解决技术问题是一项发明具备创造性的基础。如果一项发明不能够解决技术问题，未对现有技术作出技术贡献，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种具有如图1 所示的 X 射线粉末衍射图谱的匹伐他汀钙化合物，并用“治疗高血脂症”的用途特征，以及制备方法特征限定该化合物。由于用途限定和制备方法限定并不能改变所请求保护的匹伐他汀钙化合物的结构，因此，权利要求1所要求保护的即为具有如图1 所示的 X 射线粉末衍射图谱的匹伐他汀钙化合物。
对比文件1公开了一种匹伐他汀钙化合物，具体为匹伐他汀钙溶于1:0.3的甲醇-0.1%甲酸水溶液中，加热至65-75℃，使匹伐他汀钙完全溶解、过滤，舍弃固体杂质，过D101型大孔吸附树脂，用1:0.3的甲醇-0.1%甲酸水溶液进行洗脱，收集洗脱液中匹伐他汀部位，将温度升高至75℃，保持1小时，用0.5M的氢氧化钠调节pH至7，趁热加入占体积10%的1M氯化钙溶液，然后以溶液与溶剂体积比为1:2加入四氢呋喃，在1小时内将温度降至50-53℃，然后在2小时内将温度降至22-25℃，最后在15小时内将温度降至5-10℃，在此过程中不断有晶体析出，直至结晶完全离心，纯化水洗涤，空气晾干，获得提纯匹伐他汀钙（参见对比文件1说明书全文，尤其是实施例）。
对比文件2公开了将匹伐他汀钠盐水溶液中加入四氢呋喃、滴加氯化钙的水溶液，搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙；或匹伐他汀钙加入四氢呋喃、水，搅拌12小时挥发除去四氢呋喃，过滤，干燥得匹伐他汀钙（参见对比文件2说明书全文，尤其是实施例）。
对比文件3公开了匹伐他汀钙的制备方法（参见对比文件3说明书第[0074]段）：向500ml反应瓶中加入化合物VI，纯化水，搅拌下加入1mol/L氢氧化钠溶液，室温下搅拌1小时，过滤，滤液中加入0.5%氯化钙溶液，搅拌3小时，收集滤饼，即得匹伐他汀钙。
对比文件4公开匹伐他汀钙用异丙醇-水重结晶得白色固体（参见对比文件4第179页右栏第5段）。
对比文件1-4分别公开了匹伐他汀钙化合物的制备、纯化或者结晶方法，以及获得的匹伐他汀钙固体或晶型。本申请权利要求1所要求保护晶型与对比文件1-4公开的上述内容相比，区别在于匹伐他汀钙的物理形态不同。
针对请求保护的晶型，本申请说明书第0004段记载了“本发明提供一种匹伐他汀钙新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的匹伐他汀钙，通过试验研究发现该化合物制成的片剂在提高片剂稳定性的同时具有显著提高匹伐他汀钙抑制HMG-CoA还原酶活性的功效，从而显著提高了其降脂效果。”说明书中记载了匹伐他汀钙晶型的制备以及附图1的X射线粉末衍射图谱。
说明书中记载了试验例1，其中“取实施例1-3制备的匹伐他汀钙各2mg，分别制得匹伐他汀钙片，分别检测溶出度（见表1）、有关物质（见表1）、体外抑制HMG-CoA还原酶活性（见表2）。”合议组认为，本申请试验例1中采用自制的匹伐他汀钙片与上市的药物力清之比较了溶出度、含量、总杂和最大单杂，但无法保证本申请自制的匹伐他汀钙片与力清之的区别仅在于所使用的匹伐他汀钙，原因在于无法排除片剂中除活性成分之外的其他物质的影响，因而无法证明相较于现有技术的匹伐他汀钙，本申请特定晶型的匹伐他汀钙具有更优的溶出度和纯度。IC50值是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度，一般IC50的数值越小，说明对抗体的特异性能越强，表2中显示本申请自制的片剂对HMG-CoA还原酶的IC50在1049.6~1259.4μm，远大于上市的力清之9.9μm，这说明本申请的片剂对HMG-CoA还原酶的抑制活性远远低于上市力清之，并且本申请的IC50为毫摩尔级别，不能认为其具有开发成可临床使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的前景。
说明书中记载了试验例2，其中对于实验结果，描述为“本发明实施例1-3所制备的匹伐他汀钙加速试验6个月或长期试验24个月后，崩解时限、溶出度和有关物质无明显变化，溶出度高，稳定性好。”上述结果并不能证明本申请特定晶型的匹伐他汀钙在崩解时限、溶出度和有关物质含量、溶出度，稳定性方面与现有技术的匹伐他汀钙存在区别或优于现有技术的匹伐他汀钙。
说明书第0024段记载的“1、动物品系、体重和性别 2、大鼠高脂血症模型制备”等内容与试验例的内容毫无关系。
因此，本申请说明书中记载的证据并不能证明本申请的结晶形态的化合物相比于对比文件1-4的化合物稳定性、纯度、有关物质含量、溶出度、崩解时限等等方面具有任何不同或者优势，反而是表2证明了本申请的匹伐他汀钙晶型不具备开发成可临床使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的前景。
本申请请求保护的结晶形态相比于现有技术，其仅仅是提供了一种匹伐他汀钙的不同物理形态，而并没有利用特定的微观结构进一步解决任何技术问题。即本申请与对比文件1的技术方案虽然存在区别，但该区别特征并没有给技术方案带来任何技术效果并解决技术问题，其未对现有技术作出技术贡献。因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为，针对权利要求请求保护的产品，其创造性的判断是该产品相对于现有技术中类似产品，是否具备突出的实质性特点和显著的进步，而具备创造性的前提就是能够利用产品与现有技术的区别进一步解决产业应用上的技术问题。本申请的试验例1证明了本申请的匹伐他汀钙晶型不具备开发成可临床使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的前景。这样的产品不能解决产业上的任何技术问题，无法对现有技术作出贡献，因而不具备专利法意义上的创造性。
根据上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年09月18日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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