发明创造名称：前列环素组合物及其使用方法
外观设计名称：
决定号：185830
决定日：2019-08-06
委内编号：1F250234
优先权日：2012-11-30
申请（专利）号：201380062668.2
申请日：2013-12-02
复审请求人：英斯梅德股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：翟羽
合议组组长：尹婷
参审员：宗金锐
国际分类号：A61K9/14
外观设计分类号：
法律依据：专利法第33条，专利法第22条第3款
决定要点：如果申请的内容通过增加、改变和/或删除其中的一部分，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，而且又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改就是不允许的，超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380062668.2，名称为“前列环素组合物及其使用方法”的发明专利申请。申请人为英斯梅德股份有限公司。本申请的申请日为2013年12月02日，优先权日为2012年11月30日，公开日为2015年08月05日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月09日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-60不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请日即2015年05月29日提交的说明书第1-264段（即第1-50页）、说明书附图图1-图14、说明书摘要、摘要附图；2017年08月29日提交的权利要求第1-60项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述药物组合物包含平均直径为150nm或更小的颗粒。
2. 权利要求1的用途，其还包含药学上可接受的赋形剂或稀释剂。
3. 权利要求1或2的用途，其中所述颗粒为固体颗粒。
4. 权利要求3的用途，其中所述固体颗粒为固体脂质颗粒。
5. 权利要求4的用途，其中所述固体脂质颗粒为固体脂质纳米颗粒。
6. 权利要求1-5任一项的用途，其中所述前列环素为曲前列环素、依前列醇、伊洛前列素或其类似物。
7. 权利要求6的用途，其中所述前列环素为曲前列环素或其类似物。
8. 权利要求1-7任一项的用途，其中所述阳离子化合物是多阳离子的。
9. 权利要求1-7任一项的用途，其中所述阳离子化合物选自烷基-铵、烷基-多铵、直链聚胺、直链聚乙烯亚胺、支链聚乙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、三甲基-聚-葡糖胺，和多价金属离子。
10. 权利要求1-7任一项的用途，其中所述阳离子化合物为二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)、二(十六烷基)二甲基氯化铵、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基铵甲基硫酸盐(DOTAP)、N-[1-(2,3-二油酰基氧基)丙基]–N,N,N-三甲基氯化铵(DOTMA)、1,2-二硬脂酰基-3-(三甲基铵基)丙烷氯化物(DSTAP)、二肉豆蔻酰基三甲基铵丙烷(DMTAP)，或二(十八烷基)二甲基溴化铵(DODAB)。
11. 权利要求1-7任一项的用途，其中所述阳离子化合物为N,N'-二(十六烷基)-1,2-乙二胺、四乙基十六烷-1,16-二胺，或十六烷-1,16-双(三甲基溴化铵)。
12. 权利要求1-7任一项的用途，其中所述阳离子化合物为铝、镁、铍、锶、钡或钙。
13. 权利要求1-7任一项的用途，其中所述阳离子化合物为脂质。
14. 权利要求1-17任一项的用途，其中所述阳离子化合物是疏水性的。
15. 权利要求1-14任一项的用途，其中所述表面活性剂为阴离子表面活性剂。
16. 权利要求1-14任一项的用途，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)、聚乙二醇-磷脂(PEG-磷脂)、聚丙二醇-脂质、葡萄糖苷-脂质、甘油-脂质和聚山梨醇酯-脂质。
17. 权利要求16的用途，其中所述表面活性剂为PEG-脂质。
18. 权利要求1-17任一项的用途，其中所述表面活性剂为胆固醇-PEG、二硬脂酰基磷脂酰甘油-PEG(DSPG-PEG)、二硬脂酰基甘油-PEG(DSG-PEG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)、二肉豆蔻酰基甘油-PEG(DMG-PEG)、二磷脂酰甘油-PEG(DPG-PEG)。
19. 权利要求18的用途，其中所述表面活性剂为胆固醇-PEG。
20. 权利要求18的用途，其中所述表面活性剂为二硬脂酰基磷脂酰甘油-PEG(DSPG-PEG)。
21. 权利要求18的用途，其中所述表面活性剂为(DSG-PEG)。
22. 权利要求18的用途，其中所述表面活性剂为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG(DSPE-PEG)。
23. 权利要求18的用途，其中所述表面活性剂为二肉豆蔻酰基甘油-PEG(DMG-PEG)。
24. 权利要求18的用途，其中所述表面活性剂为二磷脂酰甘油-PEG(DPG-PEG)。
25. 权利要求18-24任一项的用途，其中PEG的分子量为1000、2000或3000。
26. 权利要求1-25任一项的用途，其还包含疏水性添加剂。
27. 权利要求26的用途，其中所述疏水性添加剂为乙酸胆甾醇酯、硬脂酸乙酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸棕榈酯、乙酸生育酚、单甘油酯、甘油二酯、棕榈酸酯、肉豆蔻酸酯、十二酸酯、癸酸酯、辛酸酯、角鲨烯或角鲨烷。
28. 权利要求27的用途，其中所述疏水性添加剂为角鲨烷。
29. 权利要求26-28任一项的用途，其中所述组合物中存在的所述疏水性添加剂的摩尔百分比范围为约0.1mol％至约35mol％。
30. 权利要求28的用途，其中所述组合物中存在的角鲨烷为25mol％。
31. 权利要求26-30任一项的用途，其中所述疏水性添加剂为角鲨烷且表面活性剂为包含PEG2000或PEG3000的PEG-脂质。
32. 权利要求31的用途，其中所述阳离子脂质为二(十二烷基)二甲基溴化铵(diC12dMA)、二(十四烷基)二甲基溴化铵(diC14dMA)或二(十八烷基)二甲基溴化铵(diC18dMA)。
33. 权利要求1的用途，其中所述肺高压为肺动脉高压。
34. 权利要求1的用途，其中所述肺高压为II组肺高压，根据世界卫生组织(WHO)的定义。
35. 权利要求1的用途，其中所述肺高压为III组肺高压，根据世界卫生组织(WHO)的定义。
36. 权利要求1的用途，其中所述肺高压为IV组肺高压，根据世界卫生组织(WHO)的定义。
37. 权利要求1的用途，其中所述肺高压为V组肺高压，根据世界卫生组织(WHO)的定义。
38. 权利要求33的用途，其中所述肺动脉高压为I类肺动脉高压。
39. 权利要求33的用途，其中所述肺动脉高压为II类肺动脉高压。
40. 权利要求33的用途，其中所述肺动脉高压为III类肺动脉高压。
41. 权利要求33的用途，其中所述肺动脉高压为IV类肺动脉高压。
42. 权利要求1的用途，其中所述药物组合物为干粉形式。
43. 权利要求1的用途，其中所述药物组合物为溶液或悬浮液。
44. 权利要求1-43任一项的用途，其中在给药后所述前列环素或其类似物在所述患者的肺部释放约12小时至约48小时的时间。
45. 权利要求1-44任一项的用途，其中所述药物组合物的给药以一天一次或一天两次给药进行。
46. 权利要求1-45任一项的用途，其中所述药物组合物以约0.1至1.0mL/min的速率气雾化。
47. 权利要求1-46任一项的用途，其中通过喷雾器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
48. 权利要求1-46任一项的用途，其中通过干粉吸入器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
49. 药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述药物组合物包含平均直径为150nm或更小的颗粒。
50. 权利要求49的用途，其中所述前列环素或其类似物为曲前列环素。
51. 权利要求49的用途，其中所述前列环素或其类似物为依前列醇或伊洛前列素。
52. 权利要求49的用途，其中所述药物组合物以约0.1至1.0mL/min的速率气雾化。
53. 权利要求49-52任一项的用途，其中通过喷雾器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
54. 权利要求49-52任一项的用途，其中通过干粉吸入器将所述药物组合物递送至患者的肺部。
55. 权利要求49-54任一项的用途，其中在向患者的肺部给药后，所述前列环素在患者的肺部释放约12小时至约48小时的时间。
56. 权利要求49-54任一项的用途，其中所述药物组合物的给药以一天一次或一天两次给药进行。
57. 权利要求1-48任一项的用途，其中所述阳离子化合物形成所述颗粒的核心，且所述表面活性剂稳定所述阳离子化合物。
58. 权利要求1-48或57任一项的用途，其中所述阳离子化合物隔离所述颗粒的核心中的前列环素或其类似物。
59. 权利要求51-56任一项的用途，其中所述阳离子化合物形成所述颗粒的核心，且所述表面活性剂稳定所述阳离子化合物。
60. 权利要求51-56或59任一项的用途，其中所述阳离子化合物隔离所述颗粒的核心中的前列环素或其类似物。”
驳回决定认为：权利要求１请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途。对比文件１（CN102697790A，公开日为2012年10月03日）公开了曲前列环素用于治疗肺动脉高血压，可制备成颗粒剂（参见说明书第［００１３］、［００５０］－［００５３］、［０２３３］－［０２４８］段）。权利要求１和对比文件１相比，其区别技术特征在于：还包含阳离子化合物和表面活性剂，药物组合物包含平均直径为150nm或更小的颗粒，吸入给药。对于该区别技术特征，对比文件２（CN1791386A，公开日为2006年06月21日）公开了固体颗粒药物，含有阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂等，可以适于肺部给药，颗粒具有10nm-100微米的平均有效粒径（参见对比文件２的权利要求1-25，说明书第2页第2段）。可见，对比文件２给出了将阳离子化合物和表面活性剂用于对比文件１以制备颗粒剂用于制备吸入给药且粒径范围在10-150nm范围内的启示，本领域技术人员在此启示下得到权利要求１请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第２２条第３款规定的创造性。权利要求2-41进一步限定的附加技术特征或者在对比文件1或2中公开，或者属于本领域的常规选择，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求2-41也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求42-48、50-56进一步限定的释放时间、给药频率、气雾化速率、粒径等数值是本领域技术人员根据需要通过常规的实验即可得到，给药途径、剂型、给药方式、药物种类也是本领域的常规技术手段，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求42-48、50-56也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求49请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途。门脉性肺高压也是肺高压的常见类型，如上所述，权利要求49的技术方案相对于对比文件1和2的组合也是显而易见的，导致权利要求49也不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。权利要求57-60进一步限定的结构或功能不能改变其制药用途，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求57-60也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人英斯梅德股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月24日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，其中以说明书第[0091]、[0111]、[0211]以及图5为修改依据，将驳回决定针对的独立权利要求1“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述药物组合物包含平均直径为50nm或更小的颗粒。”修改为“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。”；将驳回决定针对的权利要求49“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述药物组合物包含平均直径为50nm或更小的颗粒。”修改为“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。”；删除原权利要求15-25和21，重新调整和修改相应各权利要求的编号和引用关系。
复审请求人认为：修改后的权利要求1和49的药物组合物包含平均粒径为约50nm或更小的颗粒，且颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂(即PEG-脂质，其为DSPE-PEG2000)，表面活性剂在组合物中的摩尔百分比为约20%至约30%。对比文件1和对比文件2均没有公开如修改后权利要求1中所给出的用途组合、药物组合物的具体配制和粒径。尽管对比文件1公开了用于治疗肺动脉高压的曲前列环素，但是对比文件1并没有教导或暗示包含阳离子化合物和表面活性剂的吸入给药用药物组合物，更不用提如目前权利要求1所限定的具体的粒径和表面活性剂的摩尔百分比的范围。此外，对比文件2中没有任何方法教导或暗示以权利要求1所述的摩尔百分比使用表面活性剂，且对比文件2的实施例1-5公开的平均粒径不同于以伊曲康唑制备的颗粒的直径，并超出本发明权利要求1和37关于特定颗粒所限定的范围，即所述颗粒含有前列环素或其类似物以及摩尔百分比在约20%至约30%的表面活性剂。基于对比文件2的教导，本领域技术人员并不会合理期待将对比文件2的方法施加至对比文件1的公开内容后会制备如本发明权利要求1或37所限定的药物组合物。
复审请求时新修改的独立权利要求书1和37如下：
“1. 药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。
…
37. 药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。
…”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，审请求人新提交的权利要求1、37中记载的“包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂”、“其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％”在原申请文件中没有被记载，根据其提到的说明书第[0211]段，仅仅记载了“包含DSPE-PEG2K的组合物的粒径稳定在约20％ PEG(mol％)”，说明书附图5中也看不出PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，因为根本看不出端点值30%，所以修改超范围。对比文件2明确公开了用于肺部给药，颗粒具有10nm-100微米的平均有效粒径，本领域技术人员从中选择50nm或更小的平均粒径，并不需要创造性劳动，因此，复审请求人的意见陈述不具有说服力，坚持驳回。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月10日向复审请求人发出复审通知书，由于复审请求人在提交复审请求书时提交了权利要求书的修改替换页（共4页48项），因此该复审通知书所依据的文本是复审请求人于2018年04月24日提交的权利要求第1-48项，以及申请日即2015年05月29日提交的说明书第1-264段（即第1-50页）、说明书附图图1-图14、说明书摘要、摘要附图。
合议组在复审通知书中指出：复审请求人于2018年04月24日提交的权利要求书的修改文本中，对权利要求1和37做出了修改，经合议组核实原始申请文件，权利要求1和37中新增加的技术特征“其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)”中的“30％”的端点值在原申请文件中没有被记载，在涉及该技术特征的原始说明书第[0211]段中，仅仅记载了“包含DSPE-PEG2K的组合物的粒径稳定在约20％ PEG(mol％)”，而在涉及该技术特征的说明书附图5的2条曲线中，仅可以观察到以DSPE-PEG2为脂质表面活性剂的技术方案的曲线上有4个点稳定在约20％，但尚未达到约30％的端点，而涉及约30％的端点值的是以DSG-PEG2为脂质表面活性剂的另一个技术方案，且从该技术方案的曲线中也看不出其稳定在约30％。也就是说，从图5中无法直接地、毫无疑义地确定“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％”的数值范围，因此，权利要求1和37的这种修改已经超出了原始说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法33条的规定。
权利要求2-36是权利要求1或前述权利要求任一项的从属权利要求，权利要求38-48是权利要求37或前述权利要求任一项的从属权利要求，在权利要求1和37的修改超范围、不符合专利法33条规定的基础上，从属权利要求2-36和38-48的修改也超出了原始公开的范围，不符合专利法33条的规定。
此外，合议组还以假设评述方式评价了本申请权利要求1-48的创造性，简述如下：
权利要求1请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途。对比文件１公开了前列环素类似物曲前列环素用于治疗肺动脉高血压，可制备成颗粒（参见说明书第2、4、13和233段）。权利要求1与对比文件1的区别在于：药物组合物中的活性成分还可以为前列环素，并且其中还包含阳离子化合物和表面活性剂，进一步限定所述表面活性剂的具体种类、用量配比和颗粒的平均粒径，且该颗粒为吸入给药形式。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于提供对于已知用途的活性成分的颗粒剂改进的可吸入脂质颗粒的制药用途。对比文件２公开了小颗粒药物制剂，其包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂等，其中表面活性剂可以选择聚乙二醇化磷脂，且磷脂可以为二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺。小颗粒的水不溶性药物制剂也可适于肺部施用，颗粒的小尺寸提高了药物的溶解度，由此提高了其生物利用度以及减小了其毒性分布，用于肺部施用时，优选地颗粒大小小于约10um，并且药物制剂中的治疗剂可以选择抗高血压药（参见对比文件２的权利要求1-2、5-6和10-12，说明书第2页第2段，第4页第4段，第7页第4段）。可见，对比文件2给出了将药物制成小颗粒可适用于肺部施用的技术启示。对比文件2中使用的阳离子表面活性剂为权利要求1的药物组合物中的阳离子化合物，非离子表面活性剂属于权利要求1中表面活性剂的下位概念，10um的平均粒径落入权利要求1的颗粒尺寸范围。虽然对比文件2中没有直接公开脂质颗粒的剂型，但是公开了表面活性剂可以选择聚乙二醇化磷脂。本领域技术人员知晓，磷脂是制备脂质体的主要材料，且脂质体的类型包含肺部吸入脂质体（参见李向荣主编，《药剂学》，浙江大学出版社，2010年02月第1版）。由此可见，对比文件２给出了将阳离子化合物和表面活性剂用于对比文件１以制备颗粒剂用于制备吸入给药且粒径范围在50nm或更小范围内的技术启示。进一步，所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比的选择也是本领域的常规选择。因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第３款的规定。权利要求2-36进一步限定的附加技术特征或者在对比文件1或2中公开，或者属于本领域的常规选择，或者属于给药过程中的特征，对请求保护的主题不产生实质影响，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-36也不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。权利要求37请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，权利要求37与对比文件1的区别技术特征还在于进一步限定了所治疗或预防的肺高压为门脉性肺高压，而门脉性肺高压属于肺高压的具体类型，因此，权利要求37不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。权利要求38-48进一步限定的附加技术特征或者在对比文件1中公开，或者属于本领域的常规选择，或者属于给药过程中的特征，对请求保护的主题不产生实质影响，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求38-48也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
复审请求人于2019年04月17日提交了意见陈述书，同时提交了修改的权利要求书，其中将权利要求1“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。”修改为“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。”；将权利要求37“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。”修改为“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。”；将权利要求20中的“阳离子脂质”修改为“阳离子化合物”，并且重新调整各权利要求的引用关系。
复审请求人认为：将原权利要求1和37所定义的“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比”由“20％至30％”修改为“20％至25％”，其修改依据请参见例如本申请说明书图5。具体地，由本申请说明书图5可知，以DSPE-PEG2为脂质表面活性剂的技术方案的曲线上有4个点稳定在“20％至25％”。 显而易见，从图5中能够“直接地、毫无疑义地确定‘所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为’20％至25％”的数值范围”，且当“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％”时，“所述颗粒的10平均直径为50nm或更小”且具体地小于40nm。 因此，现各项权利要求符合专利法33条的规定。
在此基础上，复审请求人进一步陈述了本申请具备创造性的理由。
首先，对比文件2涉及“一种含有包衣或多种表面改性剂的药物的固体颗粒的抗惊厥剂的药物组合物”，其中表面改性剂可以是各种类型的表面活性剂或其组合（参见对比文件2权利要求1和2）。由此可见，对比文件2至多教导了其所披露的表面改性剂或表面活性剂适用于必须包含抗惊厥剂、抗痴呆剂或免疫抑制剂的药物组合物。然而，本申请权利要求1所定义的药物组合物不是对比文件2所使用的药物组合物。因此，本领域技术人员在对比文件2的基础上没有动机将对比文件2所披露的表面改性剂例如表面活性剂应用于前列环素或其类似物以得到现权利要求1所定义的药物组合物。
此外，对比文件2披露了阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、非离子表面活性剂和表面活性生物改性剂的任意组合（参见例如对比文件2权利要求2）且针对每类表面活性剂列出了众多具体化合物（参见例如对比文件2权利要求3-12）。对比文件2由此实际上涵盖了表面活性剂的数千种可能组合。然而，对比文件2没有为本领域技术人员提供任何引导以构思出如现权利要求1所定义的阳离子化合物/阳离子表面活性剂与DSPE-PEG2000的具体组合。对比文件2更没有为本领域技术人员提供任何引导以在药物组合物中将阳离子化合物/阳离子表面活性剂与DSPE-PEG2000的具体组合进一步与50nm或更小的颗粒平均直径关联起来且合理地预期由此能够成功地得到现权利要求1所定义的药物组合物。本领域技术人员无法合理地预期通过引入单独的磷脂或DSPE-PEG2000或其与另一种表面活性剂（例如阳离子表面活性剂）的组合能够使药物组合物的颗粒平均直径由数百纳米减小至50nm或更小。如本申请说明书第41页第11-15行和图5所述，包含曲前前列环素、dC16（阳离子脂质）和DSPE-PEG2000的组合物所具有的颗粒平均直径不大于40nm，其比对比文件2所披露的全部实施例中的最小颗粒平均直径（300-520nm）的约1/6至1/10还低。如上所述，本领域技术人员无法合理地预期DSPE-PEG2000或其与阳离子化合物/阳离子表面活性剂的组合能够使组合物的颗粒平均直径由数百纳米减小至50nm或更小。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
本复审决定针对的独立权利要求1和37如下：
“1. 药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。
…
37. 药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。
…”
二、决定的理由
1.审查文本的认定
复审请求人在答复合议组的复审通知书时提交了修改的权利要求书。因此，本复审请求审查决定针对的审查文本为复审请求人于2019年04月17日答复合议组的复审通知书时提交的权利要求第1-48项，以及申请日即2015年05月29日提交的说明书第1-264段（即第1-50页）、说明书附图图1-图14、说明书摘要、摘要附图。
2.关于专利法第33条
专利法33条规定，申请人可以对其专利申请文件进行修改，但是，对发明和实用新型专利申请文件的修改不得超出原说明书和权利要求书记载的范围。
具体地说，如果申请的内容通过增加、改变和/或删除其中的一部分，致使所属技术领域的技术人员看到的信息与原申请记载的信息不同，而且又不能从原申请记载的信息中直接地、毫无疑义地确定，那么，这种修改就是不允许的，超出了原说明书和权利要求书记载的范围。
具体到本案，复审请求人于2019年04月17日提交的权利要求书的修改文本中，对权利要求1和37做出了如下修改：将原权利要求1中的“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小”修改为“药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小”，其中将“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％”的数值范围修改为“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％”的数值范围。修改依据为说明书附图的图5。
经合议组核实原始说明书和权利要求书，权利要求1和37中新增加的技术特征“其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)”中的“25％”的端点值在原申请文件中没有被记载。在涉及该技术特征的原始说明书第[0211]段中，仅仅记载了“包含DSPE-PEG2K的组合物的粒径稳定在约20％ PEG(mol％)”。而在涉及该技术特征的说明书附图5的2条曲线中，仅可以观察到以DSPE-PEG2为脂质表面活性剂的技术方案的曲线上有4个点稳定在约20％，且在该技术方案的曲线图中，横坐标摩尔百分比的刻度中也并没有明确标注“25％”的点值，复审请求人认定的“25％”的点值仅仅是通过例如目测或标尺测量等这样的不确定测量方式得到的，从图5中无法直接地、毫无疑义地确定“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％”的数值范围，因此，权利要求1和37的这种修改已经超出了原始说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法33条的规定。
权利要求2-36是权利要求1或前述权利要求任一项的从属权利要求，权利要求38-48是权利要求37或前述权利要求任一项的从属权利要求，其包含了权利要求1或权利要求37的全部技术特征，在权利要求和37的修改超范围、不符合专利法33条规定的基础上，从属权利要求2-36和38-48的修改也超出了原始公开的范围，不符合专利法33条的规定。
3.关于专利法第22条第3款
由于目前权利要求中包含的“二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000) 在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％”这一点值在说明书有记载，合议组认为本案还存在复审通知书中指出的不具备专利法22条第3款规定的创造性缺陷，具体意见如下：
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较，以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，则该发明不具备创造性。
权利要求1请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25%，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。
权利要求１请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防肺高压的吸入药物中的用途，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％在本申请说明书中有相关记载。对比文件１公开了前列环素类似物曲前列环素用于治疗肺动脉高血压，可制备成颗粒（参见说明书第2、4、13和233段）。权利要求１限定的包含前列环素类似物的颗粒属于对比文件1中包含前列环素类似物的药物组合物的下位概念，其用于治疗肺动脉高压的用途已经被对比文件1公开。权利要求1与对比文件1比较，区别技术特征在于：药物组合物中的活性成分还可以为前列环素，并且其中还包含阳离子化合物和表面活性剂，进一步限定所述表面活性剂的具体种类、用量配比和颗粒的平均粒径，且该颗粒为吸入给药形式。基于上述区别技术特征，权利要求1实际解决的技术问题在于提供对于已知用途的活性成分的颗粒剂改进的可吸入脂质颗粒的制药用途。对比文件２公开了小颗粒药物制剂，其包含阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂等，其中表面活性剂可以选择聚乙二醇化磷脂，且磷脂可以为二硬脂酰基-甘油基-磷酸乙醇胺。小颗粒的水不溶性药物制剂也可适于肺部施用，颗粒的小尺寸提高了药物的溶解度，由此提高了其生物利用度以及减小了其毒性分布，用于肺部施用时，优选地颗粒大小小于约10μm，并且药物制剂中的治疗剂可以选择抗高血压药。对比文件2还指出，所述颗粒可以被制备成较宽范围的大小，诸如从约20μm到约10nm，由约10μm到约10nm，由约2μm到约10nm，由约1μm到约10nm，由约400nm到约50nm（参见对比文件２的权利要求1-2、5-6和10-12，说明书第2页第2段，第4页第4段，第7页第1段和第4段）。可见，对比文件2给出了将药物制成小颗粒可适用于肺部施用的技术启示。对比文件2中使用的阳离子表面活性剂为权利要求1的药物组合物中的阳离子化合物，非离子表面活性剂属于权利要求1中表面活性剂的下位概念，且给出了可以将所述颗粒制成50nm或更小的技术启示。虽然对比文件2中没有直接公开脂质颗粒的剂型，但是公开了表面活性剂可以选择聚乙二醇化磷脂。本领域技术人员知晓，磷脂是制备脂质体的主要材料，且脂质体的类型包含肺部吸入脂质体（参见李向荣主编，《药剂学》，浙江大学出版社，2010年02月第1版）。由此可见，对比文件２给出了将阳离子化合物和表面活性剂用于对比文件１以制备颗粒剂用于制备吸入给药且粒径范围在50nm或更小范围内的技术启示。进一步，所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比的选择是本领域技术人员结合其掌握的常规实验手段能够做出的选择。因此，本领域技术人员有动机在对比文件1的教导下结合对比文件2、公知常识和常规实验手段得到权利要求１请求保护的技术方案，这对本领域技术人员来说是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第３款的规定。
权利要求2进一步限定了还包括赋形剂或稀释剂，权利要求3限定了颗粒为固体颗粒，权利要求4限定了固体颗粒为固体脂质颗粒。在药物组合物中包含赋形剂或稀释剂属于本领域的常规选择，且颗粒以及固体颗粒已经分别被对比文件1和2公开，对于脂质颗粒，如上所述，也是本领域技术人员根据对比文件2公开的内容可以想到，因此，当其引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2-4也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5进一步限定固体脂质颗粒为固体脂质纳米颗粒。对比文件2公开了颗粒具有约10nm到约100微米的平均有效粒径（参见说明书第2页第6段），给出了可以将颗粒制成纳米颗粒的技术启示，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求5也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6-7进一步限定了前列环素的种类，如上所述，它们或者在对比文件1中公开，或者属于本领域的常规选择，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求6-7也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求8-13和20分别进一步限定了阳离子化合物及其具体的种类。对比文件2公开了其中相同的阳离子表面活性剂二肉豆蔻酰基三甲基铵丙烷，PEG化的磷脂等（参见对比文件2的权利要求4、10-11），关于其它的阳离子化合物的种类也是本领域的常规选择，且这种选择没有产生预料不到的技术效果，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求8-13、20也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求14进一步限定所述阳离子化合物为疏水性的，权利要求15进一步限定所述药物组合物中还包含疏水性添加剂。对比文件2中公开了作为阳离子表面活性剂的长链烷基胺（参见对比文件2的说明书第11页第2段），且本领域技术人员知晓，长碳氢链因非极性而通常使得分子具有疏水性，也就是说，本领域技术人员可以根据脂质颗粒的实际情形选择具有疏水性的添加剂加入最终的脂质颗粒，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求14-15也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求16-17进一步限定疏水性添加剂的具体种类，权利要求18-19进一步限定各疏水性添加剂的用量配比，上述疏水性添加剂具体种类及其用量配比的选择属于本领域的常规选择，且该选择没有产生预料不到的技术效果，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求16-19也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求21-29进一步限定了制药用途中具体的肺动脉高血压类型，如上所述，在对比文件1公开前列环素类似物用于肺动脉高压的基础上，本领域技术人员有动机选择上述活性化合物用于具体的非动脉高压的具体类型，这属于本领域的常规选择，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求21-29也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求30-31分别将药物组合物的剂型进一步限定为干粉、溶液或悬浮液，对比文件1中公开了有代表性的剂型干粉、溶液、混悬液、脂质体等（参见对比文件1说明书的第230-236段），对比文件2公开了提供适于肺部施用形式的有机化合物的颗粒，在悬浮液中的颗粒可以被雾化以及通过喷雾器用于肺部施用。或者，颗粒可以作为干粉在由悬浮液中除去液相后通过干粉吸入器进行施用（参见对比文件2说明书第7页第4段）。因此，本领域技术人员在对比文件1的教导下，有动机结合对比文件2得到权利要求30-31的技术方案，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求30-31也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求32-36分别进一步限定药物组合物的释放时间、给药频率、气雾化速率、给药方式、递送部位等。本领域技术人员知晓，在药物组合物的活性成分及其配比以及剂型确定的情况下，其具体的释放时间、给药频率、气雾化速率、给药方式、递送部位等参数是可以根据常规实验手段确定的，并且给药频率等特征是对用药过程的限定，不影响制药用途的主题，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求32-36也不具备创造性，专利法第22条第3款的规定。
权利要求37请求保护药物组合物在制备在有需要的患者中治疗或预防门脉性肺高压的药物中的用途，其中所述的药物组合物包含多个颗粒，其中所述多个颗粒中的每个颗粒包含前列环素或其类似物、阳离子化合物和表面活性剂，其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25%，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)，且其中所述颗粒的平均直径为50nm或更小。其中，PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％这一点值在本申请说明书中有相关记载。
如上所述，除上述对独立权利要求1所评述的区别技术特征外，权利要求37与对比文件1的区别技术特征还在于进一步限定了所治疗或预防的肺高压为门脉性肺高压，而门脉性肺高压属于肺高压的具体类型，本领域技术人员在对比文件1的教导下，有动机选择权利要求37的药物组合物用于制备治疗或预防门脉性肺高压的药物，这也属于本领域的常规选择，因此，权利要求37的技术方案相对于对比文件1和2以及公知常识的组合也是显而易见的，权利要求37不具备创造性，不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求38-39分别进一步限定前列环素类似物的具体种类，权利要求40-44分别进一步限定药物组合物的气雾化速率、递送部位、给药方式、释放时间、给药频率等。其中权利要求38的特征部分进一步限定的曲前列环素已经在对比文件1中公开，权利要求39中进一步限定的依前列醇或伊洛前列素也属于对比文件1中的前列环素类似物，它们属于本领域的常规选择。如上所述，在药物组合物的活性成分及其配比以及剂型确定的情况下，上述参数是可以根据常规实验手段确定的，并且给药频率等特征是对用药过程的限定，不影响制药用途的主题，因此，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求38-44也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求45和47分别进一步限定阳离子化合物的作用，如上所述，在药物组合物中选定相应的阳离子化合物时，其在药物组合物中所起的作用已经根据其具体的性质确定，因此，这种效果的限定对权利要求45和47的制药用途的主题不产生影响，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求45和47也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求46和48进一步限定阳离子化合物隔离的颗粒核心中为前列环素或其类似物，对比文件1中公开了前列环素类似物曲前列环素，对于前列环素和其它的类似物，也属于本领域的常规选择，当其引用的权利要求不具有创造性时，权利要求46和48也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
4. 针对复审请求人意见陈述的答复
（1）关于专利法33条：
《审查指南》在关于数值范围的修改要求中规定：对于含有数值范围技术特征的权利要求中数值范围的修改，只有在修改后数值范围的两个端值在原说明书和/或权利要求书中已确实记载且修改后的数值范围在原数值范围之内的前提下，才是允许的。如上所述，合议组已经在复审通知书中向复审请求人强调过，复审请求人在提交复审请求时修改的权利要求书中，“其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至30％”的端点值既没有在原始说明书中公开，也无法从原始申请文件中毫无疑义地直接确定，因此，修改的权利要求不符合专利法33条的规定。合议组认定复审请求人针对复审通知书新修改的权利要求1和37中的技术特征“其中所述表面活性剂为聚乙二醇-脂质(PEG-脂质)，其中所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％，其中所述PEG-脂质为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-PEG2000(DSPE-PEG2000)”中的“25％”的端点值在原申请文件中没有被记载，在涉及该技术特征的原始说明书第[0211]段中，仅仅记载了“包含DSPE-PEG2K的组合物的粒径稳定在约20％ PEG(mol％)”，而在涉及该技术特征的说明书附图5的2条曲线中，仅可以观察到以DSPE-PEG2为脂质表面活性剂的技术方案的曲线上有4个点稳定在约20％，仅是说明所用的脂质摩尔百分比与组合物粒径的关系，并没有毫无疑义地认定这些点所对应的脂质摩尔百分比的数值点。图5中展示出的也仅是一个示意图，在20％ PEG(mol％)至30％ PEG(mol％)之间并没有具体的数值点公开，并且在本申请的说明书中也没有具体公开“25％”的数值点，因此，从图5中无法直接地、毫无疑义地确定“所述PEG-脂质在所述药物组合物中的摩尔百分比为20％至25％”的数值范围，并且“20％至25％”的数值范围包含在“20％至30％”数值范围内，属于同类缺陷。因此，权利要求1和37的这种修改仍然超出了原始说明书和权利要求书记载的范围，不符合专利法33条的规定。
（2）关于专利法22条第3款
首先，虽然对比文件2没有直接公开本申请包含前列环素或其类似物的药物组合物制备治疗肺动脉高压的吸入药物的用途，但是对比文件1公开了前列环素类似物曲前列环素用于治疗肺动脉高压（参见对比文件1的权利要求1以及说明书第2段），并且对比文件2中公开了可以将包含抗高血压药的药物组合物制成吸入颗粒，公开了药物颗粒的具体尺寸范围，且进一步公开了该组合物中可以包含本申请权利要求1中的阳离子化合物和具体选择的表面活性剂聚乙二醇-脂质，且对比文件1和2中公开的剂型均为与本申请相同的颗粒剂型，因此，对比文件2中给出了将上述区别技术特征应用到权利要求1中得到本申请技术方案的技术启示。至于复审请求人认为对比文件2中公开的组合物中还必须包含抗惊厥药等另外的药物，本申请权利要求1的药物组合物和对比文件2的药物组合物均采用“包含”这样的开放式描述，由此可见，它们均未排除组合物中还包含另外的活性成分，不能就此认定本申请权利要求1所定义的药物组合物与对比文件2的药物组合物无关。因此，本领域技术人员有动机在有对比文件1的基础上结合对比文件2所披露的表面改性剂例如表面活性剂应用于前列环素或其类似物以得到现权利要求1所定义的药物组合物。
此外，对比文件2还公开了组合物中可以包含阳离子化合物和具体选择的表面活性剂聚乙二醇化磷脂，也就是说，对比文件2中给出了可以将上述技术特征应用到相应组合物中的技术启示，这与所公开的具体表面活性剂、阳离子化合物等存在多少种组合无关，而本申请也仅仅是在说明书的图5中举出了DSG-PEG2000等在组合物的粒径中的作用，并且罗列根据常规方法测定的颗粒的技术参数，并没有相应的实验例证明其筛选过程。例如，在说明书附图5的2条曲线中，可以观察到以DSPE-PEG2为脂质表面活性剂的技术方案的曲线上有4个点稳定在约20％，而在以DSG-PEG2为脂质表面活性剂的另一个技术方案中，涉及的6个点是离散的，看不出其稳定范围，从中无法判断这些数据所反映出的技术效果，更无法证明上述选择带来了预料不到的技术效果。至于对比文件2中记载的6个实施例中选择的表面活性剂与颗粒平均直径的关系，由于这些组合物中包含的活性成分与本申请药物组合物中的活性成分前列环素或其类似物不同，且采用的表面活性剂也与本申请不同，组合物的颗粒直径存在差异也是可以预期的，但由于对比文件2中还公开了颗粒大小小于约10(m，还公开了所述颗粒可以被制备成较宽范围的大小，诸如从约20μm到约10nm，由约10μm到约10nm，由约2μm到约10nm，由约1μm到约10nm，由约400nm到约50nm，可见涵盖了本申请颗粒平均直径50nm或下的范围，因此，本领域技术人员可以根据所制备的组合物的具体要求，通过常规实验确定其特定的颗粒尺寸范围。
综上，复审请求人意见陈述不具备说服力，权利要求1-48的修改仍然超出原始说明书和权利要求书公开的范围，不符合专利法33条的规定。即使复审请求人克服了专利法33条的缺陷，本案的全部权利要求也不符合专利法22条第3款规定的创造性。
根据以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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