发明创造名称：负载白藜芦醇的W/O/W乳液及其制备方法
外观设计名称：
决定号：186353
决定日：2019-08-05
委内编号：1F270399
优先权日：
申请（专利）号：201710359171.7
申请日：2017-05-19
复审请求人：中国农业科学院原子能利用研究所
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吕青
合议组组长：许磊
参审员：修文
国际分类号：A61K9/113,A61K31/05,A61K8/06,A61K8/34,A23L33/10,A23L29/10,A23L29/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法22条第3款
决定要点
：如果要求保护的发明相对于现有技术所公开的技术方案存在区别特征，现有技术没有给出将上述区别特征应用到该现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则认为要求保护的发明相对于现有技术而言是非显而易见的，具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201710359171.7，名称为“负载白藜芦醇的W/O/W乳液及其制备方法”的发明专利申请。申请人为中国农业科学院原子能利用研究所。本申请的申请日为2017年05月19日，公开日为2017年09月15日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年07月20日发出驳回决定，以权利要求1-12不具备创造性为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为申请日2017年05月19日提交的说明书摘要、说明书第1-91段、说明书附图，2018年06月15日提交的权利要求第1-13项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种负载白藜芦醇的W/O/W乳液，其特征在于，在油相和内水相中均负载有白藜芦醇；内水相与油相的质量比为(10:90)-(50:50)；
所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液包括以下质量百分含量的组分：
所述亲脂性乳化剂选自单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、Span 80、聚甘油蓖麻醇酯中的一种或几种；
所述脂质材料选自中链甘油三酯、花生油、亚麻籽油、橙皮油、橄榄油中的一种或几种；
所述亲水性乳化剂选自Tween 80、变性淀粉、花生分离蛋白、果胶、壳聚糖、乳清分离蛋白中的一种或几种；
所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液由以下任一种方法制备：
方法(一)，制备方法包括以下步骤：
(1)分别称量亲脂性乳化剂和脂质材料，两者的质量比为1:10，将两者混合均匀得到油相；
(2)分别称量白藜芦醇和油相，两者的质量比为3×10-5:1，将两者混合均匀；
(3)称量白藜芦醇，白藜芦醇和内水相的质量比为1×10-5:1；
(4)分别称量外水相和亲水性乳化剂，两者的质量比为20:1，将两者混合均匀；
(5)将步骤(3)中白藜芦醇的水溶液加入到步骤(2)中的含有白藜芦醇的油相中，高速剪切均匀，转速为25000r/min，时间3min，将剪切后的乳液加入到高压均质机中均质4次，均质压力30MPa，得到W/O初乳；
(6)将步骤(5)得到的初乳加入到步骤(4)中，高速剪切均匀，转速为 10000r/min，时间为2min，将剪切后的乳液加入到高压均质机中均质3次，均质压力10MPa；
方法(二)，制备方法包括以下步骤：
(1)称取适量白藜芦醇，加入到适量去离子水中，溶解得到质量分数为0.0005-0.0015％的白藜芦醇水溶液；
(2)按配方称取余量的白藜芦醇、亲脂性乳化剂、脂质材料，混合均匀，得到白藜芦醇的质量分数为0.001-0.003％的油相；
(3)将步骤(1)得到的白藜芦醇水溶液加入到步骤(2)得到的油相中，用高速剪切机剪切，得到均匀的乳液；然后再将该乳液加入到高压均质机中均质，制得初乳；其中，步骤(1)所制得的白藜芦醇水溶液与步骤(2)所制得的油相的质量比为(10:90)-(50:50)；
(4)按配方称取亲水性乳化剂，加入到适量去离子水中，得到外水相；
(5)将步骤(3)制备得到的初乳加入到所述外水相中，用高速分散机分散；然后将得到的混合物加入到高压均质机中均质，制得负载白藜芦醇的W/O/W型乳液；其中，步骤(3)所制得的初乳与步骤(4)所制得的外水相的质量比为(10:90)-(30:70)；
方法(二)中所述高压均质法包括以下步骤：
A、将含有白藜芦醇的水溶液加入到含有白藜芦醇的油相中，转速控制在25000r/min下进行高速剪切均匀3min得到均匀的混合物，将该混合物放入高压均质机中循环4次，压力在30MPa-60MPa，得到W/O的初乳；
B、将步骤A得到的乳液放入高压均质机中循环3次，压力在5MPa-10MPa，得到W/O/W乳液。
2. 根据权利要求1所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：
3. 根据权利要求1所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：
4. 根据权利要求1所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液，其特征在于，包括以下质量百分含量的组分：
5. 根据权利要求1-4任一项所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液，其特征在于，内水相与油相的质量比为10:90，20:80，30:70，40:60或50:50。
6. 根据权利要求1-4任一项所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液，其特征在于，所述方法(二)中，
步骤(1)所制得的白藜芦醇水溶液的质量分数为0.001％；
和/或，步骤(2)所制得的油相中白藜芦醇的质量分数为0.002727％；
和/或，步骤(3)中，步骤(1)所制得的白藜芦醇水溶液与步骤(2)所制得的油相的质量比为20:80；
和/或，步骤(5)中，步骤(3)所制得的初乳与步骤(4)所制得的外水相的质量比为20:80。
7. 权利要求1-5任一项所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称量质量比为1:10的乳化剂和脂质材料，将乳化剂和脂质材料混合均 匀后得到油相；
将白藜芦醇分别加入到油相和内水相中，将内水相和油相混合，高速剪切，之后通过高压均质法制备W/O初乳；
(2)称量质量比为1:20的亲水性乳化剂和水，将亲水性乳化剂和水进行均匀混合，得到含有亲水性乳化剂的外水相；
将亲水性乳化剂加入到外水相中，在室温下将步骤(1)得到的W/O初乳加入到外水相中，且边加入边高速剪切均匀，最后将该混合物通过高压均质法制备W/O/W乳液；
所述方法中高压均质法包括以下步骤：
A、将含有白藜芦醇的水溶液加入到含有白藜芦醇的油相中，转速控制在25000r/min下进行高速剪切均匀3min得到均匀的混合物，将该混合物放入高压均质机中循环4次，压力在30MPa-60MPa，得到W/O的初乳；
B、将步骤A得到的乳液放入高压均质机中循环3次，压力在5MPa-10MPa，得到W/O/W乳液。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别称量亲脂性乳化剂和脂质材料，两者的质量比为1:10，将两者混合均匀得到油相；
(2)分别称量白藜芦醇和油相，两者的质量比为3×10-5:1，将两者混合均匀；
(3)称量白藜芦醇，白藜芦醇和内水相的质量比为1×10-5:1；
(4)分别称量外水相和亲水性乳化剂，两者的质量比为20:1，将两者混合均匀；
(5)将步骤(3)中白藜芦醇的水溶液加入到步骤(2)中的含有白藜芦醇的油相中，高速剪切均匀，转速为25000r/min，时间3min，将剪切后的乳液加入到高压均质机中均质4次，均质压力30MPa，得到W/O初乳；
(6)将步骤(5)得到的初乳加入到步骤(4)中，高速剪切均匀，转速为10000r/min，时间为2min，将剪切后的乳液加入到高压均质机中均质3次，均质压力10MPa。
9. 权利要求1-5任一项所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取适量白藜芦醇，加入到适量去离子水中，溶解得到质量分数为0.0005-0.0015％的白藜芦醇水溶液；
(2)按配方称取余量的白藜芦醇、亲脂性乳化剂、脂质材料，混合均匀，得到白藜芦醇的质量分数为0.001-0.003％的油相；
(3)将步骤(1)得到的白藜芦醇水溶液加入到步骤(2)得到的油相中，用高速剪切机剪切，得到均匀的乳液；然后再将该乳液加入到高压均质机中均质，制得初乳；其中，步骤(1)所制得的白藜芦醇水溶液与步骤(2)所制得的油相的质量比为(10:90)-(50:50)；
(4)按配方称取亲水性乳化剂，加入到适量去离子水中，得到外水相；
(5)将步骤(3)制备得到的初乳加入到所述外水相中，用高速分散机分散；然后将得到的混合物加入到高压均质机中均质，制得负载白藜芦醇的W/O/W型乳液；其中，步骤(3)所制得的初乳与步骤(4)所制得的外水相的质量比为(10:90)-(30:70)。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所制得的白藜芦醇水溶液的质量分数为0.001％；
和/或，步骤(2)所制得的油相中白藜芦醇的质量分数为0.002727％；
和/或，步骤(3)中，步骤(1)所制得的白藜芦醇水溶液与步骤(2)所制得的油相的质量比为20:80；
和/或，步骤(5)中，步骤(3)所制得的初乳与步骤(4)所制得的外水相的质量比为20:80。
11. 权利要求1-6任一项所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液或权利要求7-10任一项所述方法制备的负载白藜芦醇的W/O/W乳液中白藜芦醇含量的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，流动相A是离子水，流动相B是色谱级的乙腈，流动相A和B的体积比例是75:25。
12. 根据权利要求11所述的检测方法，其特征在于，流速是0.8mL/min。
13. 权利要求1-6任一项所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液或权利要求7-10 任一项所述方法制备的负载白藜芦醇的W/O/W乳液在制备食品、药品、化妆品中的应用。”
驳回决定指出：权利要求1中涉及亲脂性乳化剂选自聚甘油蓖麻醇酯，脂质材料选自中链甘油三酯，亲水性乳化剂选自Tween80，制备方法为“方法（一）”的技术方案，与对比文件1（M. Matos等，“Preparation of water-in-oil-in-water(W1/O/W2) double emulsions containing trans-resveratrol”，Colloids and Surfaces A:Physicochemical and Engineering Aspects，第442卷，第69-79页，网络公开日为2013年05月27日）公开的内容相比，区别在于：（1）权利要求1是在油相和内水相中均负载白藜芦醇，而对比文件1仅仅是在内水相中负载白藜芦醇；（2）在组成成分中具体限定了白藜芦醇、亲脂性乳化剂、脂质材料和亲水性乳化剂的质量百分含量；（3）在制备过程中，具体限定了一系列原料的配比；（4）油相、内水相、外水相的配制顺序不同；（5）在初乳和复乳制备过程中的高速剪切混合工艺参数不同；（6）在初乳和复乳的高速剪切混合后还包含了高压均质的步骤，且具体限定了高压均质的工艺参数。然而，对于区别技术特征（1）：白藜芦醇难溶于水是本领域公知的性质，本申请利用白藜芦醇难溶于水的性质而将其负载于脂溶性的油相中从而提高白藜芦醇负载量，当面临将水难溶性药物（如白藜芦醇）负载于W/O/W制剂系统时，由于W/O/W制剂系统本身就含有油相，本领域的技术人员不难想到将水难溶性药物溶解在油相中以实现W/O/W乳剂对白藜芦醇的负载，而内水相中的载药对提高W/O/W乳剂对白藜芦醇的载药量并无显著意义。其次，本申请与对比文件1均是在W/O/W乳剂中负载白藜芦醇，虽然权利要求1主要在油相中载药而对比文件1在水相中载药，本申请在油相主要载药后，其对药物的保护隔离作用以及药物溶出效果实质上类似于O/W型的单乳系统，其相对于对比文件1以内水相载药的复乳来说，在提高药物稳定性、提高药物生物利用度方面并没有取得显著的进步。因此本申请相对于对比文件1，在技术问题上仅仅是解决了如何在W/O/W乳剂中负载难溶性药物白藜芦醇，而二者载药方式的不同仅仅是根据药物自身的溶解性质以及乳剂含有的多相体系就可以显而易见的得出的。对于区别技术特征（2）-（3），本领域的技术人员能够在对比文件1公开的配比基础上，通过常规的实验手段就能对组成乳剂的辅料成分进行优化调整。对于药物的用量，本领技术人员能够在具体制备过程中，根据处方而确定各个制备步骤中各物料的用量配比。本申请也没有记载选择如权利要求1所述的质量百分含量能够带来何种不可预期的技术效果。对于区别技术特征（4）：权利要求1与对比文件1均是制备初乳后再分散到外水相中制备复乳，即步骤（5）-（6）的工艺顺序相同，而步骤（1）-（4）涉及了油相、内水相和外水相的制备，均是制备初乳和复乳的待混合相，其制备顺序不影响初乳和复乳的形成，可根据实际需要而选择配制顺序。对于区别技术特征（5）：对比文件1的处理参数与权利要求1限定的参数接近，可以根据实际需要而调整。对于区别技术特征（6）：高压均质是乳剂制备的常用机械方法，高压均质处理通常能够得到符合粒径要求的乳滴，因此，高压均质时的压力、循环次数等主要参数可以根据待处理乳液的质量、粒径等参数而优化调整，目的是得到符合质量要求的乳剂。综上所述，在对比文件1公开的内容基础上结合本领域的常规技术手段以得到权利要求1请求保护的技术方案对于本领域的技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1不具备创造性。
权利要求1中涉及亲脂性乳化剂选自聚甘油蓖麻醇酯以外，和/或脂质材料选自中链甘油三酯以外，和/或亲水性乳化剂选自Tween80以外，制备方法为“方法（二）”的技术方案：对于组分的种类来说，权利要求1中的各组分均是本领域常用的物质。对于制备方法而言，该制备方法的整体工艺和基本步骤与“方法（一）”相同，基于方法（一）的相同评述，方法（二）的制备方法也是显而易见的，而权利要求1进一步的各组分的含量或质量比，以及高压均质的步骤和工艺参数均是本领域技术人员可以在对比文件1公开的配比基础上而优化调整得到的。因此权利要求1的上述技术方案相对于对比文件1也不具备创造性。
基于相同理由，权利要求7和9的制备方法也不具备创造性。从属权利要求2-6的附加技术特征是可以通过本领域常规实验手段能够确定的。基于评述权利要求1-6的相同理由，从属权利要求8和10也不具备创造性。权利要求11-12请求保护一种检测方法，在所涉及的乳液不具备创造性的前提下，权利要求11-12所限定的附加技术特征为本领域的常规方法，其具体参数可通过常规实验而优化调整得到，因此权利要求11-12不具备创造性。
驳回决定还在其他说明中指出：权利要求13涉及乳液在制备药品、化妆品应用的技术方案不具备创造性。由于白藜芦醇是公知的具有如抗氧化、抗炎、免疫调节、心血管保护等多种生理功效的活性成分，因而，本领域的技术人员容易想到将其应用于疾病的治疗或者美容等目的，进而将其制备成如药品或者化妆品。因此当所引用的乳液不具备创造性时，权利要求13请求保护乳液制备成药品或化妆品的应用也不具备创造性。此外，权利要求13涉及负载白藜芦醇的乳液在食品领域的应用，不符合《中华人民共和国食品安全法》的规定，故不符合专利法第5条的规定。
申请人中国农业科学院原子能利用研究所（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2019年01月04日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了修改的权利要求书全文替换页（共1页3项），删除了权利要求1-12，根据说明书实施例1增加了新的权利要求1-2，和删除了权利要求13中涉及食品领域的技术方案。
复审请求人认为：1）本发明在解决如何提高白藜芦醇在W/O/W乳液中负载量的技术问题上，其发明构思完全不同于对比文件1，对比文件1通过溶剂乙醇来提高白藜芦醇的负载量，使用了乙醇而限制了其在无醇配方体系中的应用，此外，由于白藜芦醇通常在植物油中的溶解度也较低，本领域技术人员无法想到在油相中载药以提高负载量；2）对比文件1通过其他的生物乳化剂作为稳定性加入到乳剂中以提高双重乳剂的稳定性，本发明则是通过优化内水相、油相和外水相的原料配比，结合剪切和均质的工艺参数来达到的稳定性；3）从本发明的实验数据来看，其解决了白藜芦醇的稳定性和生物利用度问题，并且乳液中的白藜芦醇浓度比对比文件1提高1.6倍，取得了显著的进步，因此本申请的权利要求具有创造性。
修改后的权利要求书如下：
“1. 一种负载白藜芦醇的W/O/W乳液的制备方法，其特征在于，所述乳液包括如下组分：
余量为水，总量为60g；
所述制备方法，包括如下步骤：
(1)称取0.024mg白藜芦醇，加入到2.4g去离子水中，溶解得到白藜芦醇水溶液；
(2)称取0.288mg白藜芦醇，0.96g聚甘油蓖麻醇酯，9.6g中链甘油三酯，混合均匀，得到油相；
(3)将步骤(1)得到的白藜芦醇水溶液加入到步骤(2)得到的油相中，在25000r/min下用高速剪切机剪切，时间为3min，得到比较均匀的乳液；
然后再将乳液加入到高压均质机中均质，条件为30MPa，4个循环，制得初乳W/O型；
(4)称取2.4g Tween 80，加入到约45g去离子水中，使得最终体系的总质量为60g，得到含有Tween 80的外水相；
(5)将步骤(3)制备得到的初乳W/O型加入到含有Tween 80的外水相中，用高速分散机分散，转速为10000r/min，时间为2min；然后将得到的混合物加入到高压均质机中均质，条件为10MPa，循环3次后制得负载白藜芦醇的W/O/W型乳液。
2. 权利要求1所述方法制备的负载白藜芦醇的W/O/W乳液。
3. 权利要求2所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液在制备药品、化妆品中的应用。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年01月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：1）关于载药方式：本申请利用W/O/W的复乳体系来负载水不溶性的药物白藜芦醇，其在内水相中利用自然溶解度来载药的方式对于载药或者提高载药量的制剂目的来说并无显著意义，其利用白藜芦醇脂溶性的特点来载药后该复乳系统的载药实质上类似于O/W的单乳系统，而复乳系统相对于单乳系统由于多相界面的存在其本身具有提高药物稳定性和生物利用度的优势，因此，本申请的载药方式相对于现有技术而言是显而易见的。此外，对比文件1在内水相中通过使用乙醇作为溶剂来提高了白藜芦醇的载药，已经解决了复乳对白藜芦醇载药的技术问题，现有技术并没有证据表明不能使用乙醇体系；2）关于载药量：虽然本申请比对比文件1的白藜芦醇浓度高，但其是在油相中载药，白藜芦醇本身是水不溶性的物质，油相中载药后白藜芦醇浓度的提高是显而易见的；3）关于稳定性：本申请的实施例2-4已经对比例1-4虽然进行了用量和工艺参数的优化，但表征结果仅是证明能够制备得到复乳，并非是解决提高复乳的稳定性的技术问题。从本申请的稳定性试验结果来看，其仅能证明本申请制备得到的复乳具有稳定性，但不能证明其相对于现有技术而言在稳定性方面取得了不可预期的效果，综上，权利要求不具备创造性，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
复审请求人于2019年07月23日再次提交了意见陈述书，主要用于提交如下的附件用以说明白藜芦醇在植物油中的溶解度：
附件1：Gabriel Davidov-Pardo等，“Resveratrol encapsulation:Designing delivery systems to overcome solubility,stability and bioavailability issues”,Trends in Food Science & Technology, 2014年，第38卷，公开日为2014年12月31日，第88-103页，英文，复印件共16页；和
附件2：Chi-Feng Hung等，“Development and Evaluation of Emulsion-Liposome Blends for Resveratrol Delivery”,Journal of Nanoscience and Nanltechnology,2006年，第6卷，公开日为2006年12月31日，第2950-2958页，英文，复印件共9页。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年01月04日提交复审请求时提交了修改的权利要求书全文（共1页3项），所作修改之处在于：删除原权利要求1-12，根据说明书实施例1增加了新的权利要求1-2，删除了权利要求13中涉及食品领域的技术方案，新权利要求1请求保护一种制备方法，新权利要求2请求保护根据权利要求1的制备方法得到的乳液，新权利要求3中请求保护权利要求2的乳液的用途。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。故本复审决定所依据的审查文本是：申请日2017年05月19日提交的说明书摘要、说明书第1-91段（即第1-8页）、说明书附图图1-图3（共2页），2019年01月04日提交的权利要求第1-3项。
专利法22条第3款
创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果要求保护的发明相对于现有技术所公开的技术方案存在区别特征，现有技术没有给出将上述区别特征应用到该现有技术以解决其存在的技术问题的启示，则认为要求保护的发明相对于现有技术而言是非显而易见的，具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护一种负载白藜芦醇的W/O/W乳液的制备方法。
对比文件1公开了一种负载反式白藜芦醇的W1/O/W2型双重乳剂，其制备方法包括：（1）制备W1/O乳剂：用20%（v/v）的乙醇溶液溶解反式白藜芦醇制备得到含50mg/L白藜芦醇的内水相（W1），用Miglyol 812（属于中链甘油三酯）作为油相，其事先加入亲脂性乳化剂（PGRP，即聚甘油蓖麻醇酯），在50℃下搅拌30min以溶解，以20%（v/v）的内水相和80%（v/v）的油相在玻璃容器中高速剪切混合（20000rpm，2min），制备得到乳剂，（2）制备W1/O/W2型双重乳剂：用上述机械搅拌的方法(11000rpm，2min)将20%（v/v）的W1/O乳剂分散到外水相（W2）中以制备W1/O/W2型双重乳剂，外相乳化剂事先通过30min搅拌而溶解到外水相中（参见第70页左栏2.2.1部分至右栏2.2.2部分的1-3段）。对比文件1还对内相乳化剂和外相乳化剂的种类以及含量通过实验进行了优化：对于亲脂性乳化剂来说，PGPR能够增加W1/O乳剂的稳定性。对于外相乳化剂来说，非离子表面活性剂（Tween 20、Tween 80）可作为外水相的乳化剂，其它的生物乳化剂如NaCn，CMCNa，明胶可以作为稳定剂加入到乳剂中以提高W1/O/W2型双重乳剂的稳定性，例如外水相中联合使用Tween 20和CMCNa能够对提高白藜芦醇在双重乳剂中的包封率起到协同作用（参见摘要）。在一些具体的实施方式中，其制备了Miglyol 812含有5%（w/v）PGPR，外水相含有2%（w/v）外相乳化剂（如Tween 20、Tween 80）的W1/O/W2型双重乳剂（参见第73页右栏3.2部分的第2段）。
由此可见， 权利要求1与对比文件1的区别在于：（1）权利要求1是在油相和内水相中均负载白藜芦醇，而对比文件1仅仅是在内水相中负载，且权利要求1的内水相所用的溶剂是水，而对比文件1内水相所用的溶剂是乙醇；（2）在组成成分中具体限定了各组分的用量；（3）在制备过程中，具体限定了一系列原料的用量；（4）油相、内水相、外水相的配制顺序不同；（5）在初乳和复乳制备过程中的高速剪切混合工艺参数不同（转速和时间）；（6）在初乳和复乳的高速剪切混合后还包含了高压均质的步骤，且具体限定了高压均质的工艺参数（压力和次数等）。
根据说明书的记载，由于现有技术中，白藜芦醇难溶于水，见光易分解，从而导致乳液体系不稳定且包封率低，本发明旨在解决现有技术中白藜芦醇稳定性差、负载量低和生物利用率低的问题，因此本申请在内水相和油相中同时运载白藜芦醇。本发明要技术问题是提供一种白藜芦醇的W/O/W乳液的具体制备方法。本发明是否具备创造性，关键在于现有技术是否给出了用水相和油相同时负载白藜芦醇来制备一种白藜芦醇W/O/W乳液的启示。
本领域技术人员公知白藜芦醇难溶于水但易溶于乙醇，因此对比文件1采用将白藜芦醇溶于乙醇而进行载药，对比文件1重在研究PGPR的含量对乳液包封率的影响，研究吐温20和CMCNa在外水相中的协同效果（参见摘要，结论）。本领域技术人员根据对比文件1的教导意识不到需要用水替代乙醇，显然也不能得到将白藜芦醇在油相中载药的启示。本发明的发明构思是将白藜芦醇同时负载在水相和油相中，而对比文件1是将白藜芦醇溶解在乙醇水溶液中从而进行载药，两者的发明构思不同。驳回决定认为本领域公知白藜芦醇难溶于水，由于W/O/W制剂系统本身就含有油相，本领域的技术人员不难想到将水难溶性药物溶解在油相中以实现W/O/W乳剂对白藜芦醇的负载，并在前置意见中进一步指出利用白藜芦醇脂溶性的特点来载药后该复乳系统的载药实质上类似于O/W的单乳系统，单乳系统中油相载药白藜芦醇已属于现有技术。但是，首先，驳回决定并没有给出证据证明油相载药白藜芦醇属于本领域的公知常识，相反，复审请求人提交的附件1和2反而证明白藜芦醇并不全是脂溶性的，附件1公开了白藜芦醇微溶于水（0.021-0.030mg/ml），高度溶于乙醇（50mg/ml）和二甲亚砜（16mg/ml），但却中度溶于三乙酰基甘油醇（0.18mg/ml）（参见第89页，左栏），附件2公开了白藜芦醇在数种载体中的溶解度，其中在玉米油中的溶解度为85.72±6.77ug/g，在橄榄油中的溶解度为47.93±7.27ug/g，不溶于无机油和鲨烯，在甘油甲醛中的溶解度>5000ug/g（参见第2951页左栏表1），可见白藜芦醇在乙醇中的溶解度较高，本领域技术人员根据对比文件1和公知常识，常规思路应当是将其溶解在乙醇中，而没有动机将其溶解在油相中。其次，单乳系统中油相载药白藜芦醇已属于现有技术也缺乏证据证实，因此，没有证据表明权利要求1所采用的将白藜芦醇溶于特定的溶剂聚甘油蓖麻醇酯和中链甘油三酯进行载药是本领域技术人员在对比文件1的基础上结合公知常识能够显而易见得到的，权利要求1请求保护的内水相和油相同时载药的技术方案相对于对比文件1是非显而易见的。
本申请说明书实施例1在60g水中，载药白藜芦醇0.312mg，该负载白藜芦醇的W/O/W乳液在4℃下放置2个月不分层；将该负载白藜芦醇的W/O/W乳液高速离心4000r/min、30min，乳液不分层。 实验证明，该负载白藜芦醇的W/O/W乳液中白藜芦醇的包封率为99％（参见实施例1），因此，通过权利要求1的方法获得的产品的载药量为 5.2mg/L，而对比文件1的载药量为2mg/L，取得了有益的效果。
综上所述，驳回决定和前置审查意见有关本申请不具备创造性的理由不成立，权利要求1的技术方案相对于现有技术具备突出的实质性特点和显著的进步，具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2请求保护权利要求1所述方法制备的负载白藜芦醇的W/O/W乳液。由于如上所述，本申请的方法使得得到的产品在组成上不同于对比文件1的产品，且具有良好的包封率和载药量，因此权利要求2请求保护的产品也是非显而易见的，符合专利法22条第3款有关创造性的规定。
权利要求3请求保护权利要求2所述负载白藜芦醇的W/O/W乳液在制备药品、化妆品中的应用。由于如上所述，权利要求2请求保护的产品具有创造性，因此该产品的用途也具有创造性。
此外，驳回决定中有关所述产品在食品领域的应用违法法律的意见，由于所述方案已被删除，故合议组不再对其发表意见。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年07月20日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定针对的文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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