发明创造名称：用于代谢调节的方法和组合物
外观设计名称：
决定号：185712
决定日：2019-08-02
委内编号：1F248570
优先权日：2012-07-11
申请（专利）号：201380042721.2
申请日：2013-07-10
复审请求人：佛蒙特大学及州农业学院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：魏春宝
合议组组长：李康琦
参审员：周洋
国际分类号：A61K38/17,A61K38/16,A61K48/00,A61P3/10,A61P3/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：以说明书为依据是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，其效果难于预先确定和评价，则认为这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380042721.2，名称为“用于代谢调节的方法和组合物”的发明专利申请。申请人为佛蒙特大学及州农业学院。本申请的申请日为2013年07月10日，优先权日为2012年07月11日，公开日为2015年04月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月26日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1中并未明确MCJ siRNA的具体结构或核酸序列，涵盖了大量的MCJ siRNA化合物。其中的“代谢疾病或病症”涵盖了多种不同类型的疾病，其相互间的发病机理不同，而且多种疾病（如感染性疾病、HIV病症等）并非代谢相关的疾病。本申请中也无实验数据验证降低MCJ活性的MCJ调节化合物能够治疗的具体非癌症的代谢疾病适应症。在缺乏相关实验数据证实的情况下，本领域技术人员难于预见权利要求1中涵盖的大量的包含MCJ siRNA的MCJ调节化合物中何种可以用于治疗所述脂肪变性以外的何种具体的代谢疾病或病症。可见，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。同样，本领域技术人员难于预见除说明书记载的具体MCJ调节化合物（siMCJ）以外，权利要求16中涵盖的大量的包含MCJ siRNA的MCJ调节化合物中何种具有降低MCJ多肽的活性，进而可适用于所述方法，因而权利要求16也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。基于类似的理由，权利要求22、34、41、42也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求2-15、17-21、23-33、35-40、43-55分别直接或间接引用了权利要求1、16、22、34、42，并作了进一步限定。然而所述限定仍不足以克服所指缺陷，基于同样的理由，这些权利要求也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
驳回决定所依据的文本为2015年02月11日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文说明书第1-201段，说明书附图图1-图13，说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2017年08月14日提交的权利要求第1-55项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 降低MCJ活性的MCJ调节化合物在制备用于治疗需要这种治疗之对象中的代谢疾病或病症的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效量的降低MCJ活性的MCJ调节化合物的药物组合物，其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA，并且其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、脂肪变性、肝炎症、妊娠期急性脂肪肝、感染性病症、细菌过度生长的空肠憩室病、或HIV病症，并且不是癌症。
2. 权利要求1所述的用途，其中所述MCJ调节化合物降低所述对象中的MCJ多肽活性并且提高所述对象中的线粒体代谢活性。
3. 权利要求2所述的用途，其中降低MCJ多肽活性包括降低MCJ多肽水平或功能。
4. 权利要求1所述的用途，其还包括降低所述对象的热量摄取水平。
5. 权利要求4所述的用途，其中在向所述对象施用所述MCJ调节化合物之前、同时和/或之后降低热量摄取水平。
6. 权利要求1所述的用途，其中所述脂肪变性选自肝脂肪变性、心脏脂肪变性、肾脂肪变性和肌肉脂肪变性。
7. 权利要求1所述的用途，其中所述对象是禁食对象。
8. 权利要求1所述的用途，其中治疗代谢疾病或病症包括增强细胞毒T细胞活性。
9. 权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
10. 权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物还包含靶向剂。
11. 权利要求10所述的用途，其中所述靶向剂是线粒体靶向剂。
12. 权利要求1所述的用途，其中所述MCJ调节化合物包括MCJ分子、抗MCJ多肽抗体或其功能片段或小分子MCJ抑制剂。
13. 权利要求1所述的用途，其中所述对象未患癌症。
14. 权利要求1所述的用途，其还包括提高所述对象的热量摄取水平。
15. 权利要求14所述的用途，其中在向所述对象施用所述MCJ调节化合物之前、同时和/或之后提高热量摄取水平。
16. 一种提高细胞中线粒体代谢的非治疗方法，所述方法包括使所述 细胞与有效量的降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物接触以提高所述细胞中的线粒体代谢，其中所述降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物提高所述细胞中的线粒体代谢，并且其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA。
17. 权利要求16所述的方法，其中降低MCJ多肽活性包括降低所述细胞中MCJ多肽的水平或功能。
18. 权利要求16所述的方法，其中线粒体代谢是线粒体呼吸。
19. 权利要求16所述的方法，其中所述细胞在体外。
20. 权利要求16所述的方法，其中所述细胞在体内。
21. 权利要求16所述的方法，其中所述MCJ调节化合物包含线粒体靶向剂。
22. 降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物在制备用于改变对象细胞中的线粒体代谢的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效量的降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物的药物组合物以改变所述细胞中的线粒体代谢，其中降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物提高所述细胞中的线粒体代谢，并且其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA。
23. 权利要求22所述的用途，其中所述对象是禁食对象。
24. 权利要求22所述的用途，其中所述对象是具有提高的热量摄取水平的对象。
25. 权利要求22所述的用途，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
26. 权利要求22所述的用途，其中所述药物组合物还包含靶向剂。
27. 权利要求26所述的用途，其中所述靶向剂是线粒体靶向剂。
28. 权利要求22所述的用途，其中所述MCJ调节化合物包含线粒体靶向剂。
29. 权利要求22所述的用途，其中所述对象患有代谢疾病或病症，其中所述代谢疾病或病症不是癌症。
30. 权利要求29所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、脂肪变性、肝炎症、和妊娠期急性脂肪 肝。
31. 权利要求30所述的用途，其中所述脂肪变性选自肝脂肪变性、心脏脂肪变性、肾脂肪变性和肌肉脂肪变性。
32. 权利要求29所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是炎性/感染性病症、细菌过度生长的空肠憩室病、HIV病症或丙型肝炎。
33. 权利要求22所述的用途，其中所述对象未患癌症。
34. 降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物在制备用于提高需要这种治疗之对象中的细胞毒T(CD8 T)细胞功能的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效降低CD8 T细胞中MCJ多肽的活性之量的降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物的药物组合物，其中降低MCJ多肽活性降低CD8 T细胞中线粒体的去极化，并且其中线粒体去极化的降低提高所述对象中的细胞毒T细胞功能，并且其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA。
35. 权利要求34所述的用途，其中降低MCJ多肽活性包括降低所述细胞中MCJ多肽的水平或功能。
36. 权利要求34所述的用途，其中所述药物组合物包含所述MCJ调节化合物。
37. 权利要求36所述的用途，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
38. 权利要求36所述的用途，其中所述药物组合物还包含靶向剂。
39. 权利要求38所述的用途，其中所述靶向剂是线粒体靶向剂。
40. 权利要求34所述的用途，其中所述对象未患癌症。
41. 一种组合物，其包含降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物、可药用载体以及线粒体靶向剂，其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA。
42. 能够测量MCJ分子水平的药剂在制备用于确定对象中存在或不存在代谢疾病或病症的药物中的用途，其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、脂肪变性、肝炎症、妊娠期急性脂肪肝、感染性病症、细菌过度生长的空肠憩室病、HIV病症，并且所述代谢疾病或病症不是癌症，包括：
获得来自对象的生物样品；测量所述生物样品中MCJ分子的水平；以及将MCJ分子的测量水平与对照水平进行比较，其中与所述对照水平相比所述生物样品中改变的MCJ分子水平指示了所述对象中存在或不存在代谢疾病或病症。
43. 权利要求42所述的用途，其中所述MCJ分子是MCJ多肽或者编码MCJ多肽的核酸。
44. 权利要求42所述的用途，其中与对照水平相比，所述生物样品中MCJ分子的水平降低。
45. 权利要求42所述的用途，其中与对照水平相比，所述生物样品中MCJ分子的水平提高。
46. 权利要求42所述的用途，其中测量MCJ分子水平包括测量MCJ分子的量和/或功能。
47. 权利要求42所述的用途，其还包括至少部分地基于对所述对象中代谢疾病或病症存在或不存在进行确定来为所述对象选择治疗策略。
48. 权利要求47所述的用途，其中所述治疗策略包括向所述对象施用用于代谢疾病或病症的药物或者行为治疗。
49. 权利要求47所述的用途，其中所述治疗策略包括停止向所述对象施用用于代谢疾病或病症的药物或者行为治疗。
50. 权利要求42所述的用途，其中所述脂肪变性选自肝脂肪变性、心脏脂肪变性、肾脂肪变性和肌肉脂肪变性。
51. 权利要求42所述的用途，其还包括治疗所述对象中确定存在的代谢疾病或病症。
52. 权利要求1、30或42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是肝炎。
53. 权利要求1、30或42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是脂肪肝炎。
54. 权利要求1、30或42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是丙型肝炎。
55. 权利要求1、30或42中任一项所述的用途，其中所述代谢疾病 或病症是基因型3丙型肝炎。”
申请人佛蒙特大学及州农业学院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了参考文献1-14和权利要求书全文替换页（共45项），其中所作修改为删除了权利要求6、8、12、31、32、50、52-55，并相应修改了权利要求的编号和引用关系，修改了权利要求1、权利要求16及其从属权利要求19-20（修改后编号为13、16-17）、权利要求22（修改后的编号为19）、权利要求30（修改后编号为27）、权利要求42（修改后编号为37），复审请求时修改后的权利要求1、13、16、17、19、27和37如下：
“1. 降低MCJ活性的MCJ调节化合物在制备用于治疗需要这种治疗之对象中的代谢疾病或病症的药物中的用途，所述治疗包括向所述对象施用包含有效量的降低MCJ活性的MCJ调节化合物的药物组合物，其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA，并且其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、丙型肝炎、基因型3丙型肝炎、或妊娠期急性脂肪肝，并且不是癌症。
13. 一种提高肝细胞中线粒体代谢的非治疗方法，所述方法包括使所述肝细胞与有效量的降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物接触以提高所述肝细胞中的线粒体代谢，其中所述降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物提高所述肝细胞中的线粒体代谢，并且其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA。
16. 权利要求13所述的方法，其中所述肝细胞在体外。
17. 权利要求13所述的方法，其中所述肝细胞在体内。
19. 降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物在制备用于改变对象肝细胞中的线粒体代谢的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效量的降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物的药物组合物以改变所述肝细胞中的线粒体代谢，其中降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物提高所述肝细胞中的线粒体代谢，并且其中所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA。
27. 权利要求26所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、丙型肝炎、基因型3丙型肝炎、肝炎症、或妊娠期急性脂肪肝。
37. 能够测量MCJ分子水平的药剂在制备用于确定对象中存在或不存在代谢疾病或病症的药物中的用途，其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、肝炎症、丙型肝炎、基因型3丙型肝炎、或妊娠期急性脂肪肝，并且所述代谢疾病或病症不是癌症，包括：获得来自对象的生物样品；测量所述生物样品中MCJ分子的水平；以及将MCJ分子的测量水平与对照水平进行比较，其中与所述对照水平相比所述生物样品中改变的MCJ分子水平指示了所述对象中存在或不存在代谢疾病或病症。”
所提交的参考文献1-14如下：
参考文献1：Garcia-Ruiz C.等，Metabolic therapy: lesion from liver disease, Curr. Pharm Des. 2011 年12月，第17卷第35期，摘要，英文复印件共1页；
参考文献2：Ketki M.Hatle等，MCJ/DnaJC15, an Endogenous Mitochondrial Repressor of the Respiratory Chain That Controls Metabolic Alterarions, Molecular and Cellular biology,第33卷第11期，第2302-2314页，2013年06月，英文复印件共13页；
参考文献3：Leachman, S.A. 等，Molecular Therapy 第18卷第2期，第442-446页，2010年02月, 在线公开日为2009年11月，英文复印件共5页；
参考文献4：F. Negro，World J. Gastroenterol,第12卷第42期， 第6756-6765页，2006年11月14日，英文复印件共10页；
参考文献5： Quark Pharmaceuticals，2011年03月18日，英文复印件共4页；
参考文献6：Saibara, T. 等，Lab Invest,; 第70卷第4期;第517-24页，1994年 04月，英文复印件共1页；
参考文献7：Sozio, M.S.等， Semin Liver Dis. 2010年11月，第 30卷第4期，第378-90页，英文复印件共1页；
参考文献8：N. Cutler,HCV Genotye 3 and Fatty Liver, 2007年09月17日，英文复印件共3页；
参考文献9：J. DeVincenzo,等， PNAS，2010年05月11日, 第107卷第19期，第8800-8805页，英文复印件共6页；
参考文献10：Bin Shi等，Journal of Histochemistry and cytochemistry,第59卷第8期，第727-740页，英文复印件共14页；
参考文献11：Frank Czauderna 等， Nucleic Acids Research，2003年， 第31卷第11期, 第2705-2716页，英文复印件共12页；
参考文献12：J. K Watts等，J. Pathol. 2012年01月，第226卷第2期，第365-379页，英文复印件共15页；
参考文献13：Zhao-Xia Yang, 等, Hepatol Int (2010) 4:第741-748页,英文复印件共8页；
参考文献14：Zhang, J 等,Osthole improves acohol-induced fatty liver in mice by reduction of hepatic oxidative stress, Phytother Res. 2011年05月，第25卷第5期，摘要，在线公开日为2010年10月27日，英文复印件共1页。
复审请求人认为：本申请通过小鼠动物模型证实了MCJ损失对阻止肝脂肪变性、脂质积累的作用（见本申请说明书第44-45页）。本申请权利要求中所限定的疾病都包括肝细胞中异常脂质积累的病理特征，此外，在优先权日之前，本领域中已知降低肝脏中脂质和胆固醇积累对于这些病症的治疗作用，并且通过减少肝脏中脂质积聚治疗所述疾病的药物和治疗手段也是已知的。这些参考文献（Garcia-Ruiz, C.等，Curr. Pharm Des. 2011 年12月，第17卷第35期，第3933-44页；Sozio, M.S.等， Semin Liver Dis. 2010年11月，第 30卷第4期，第378-90页；Zhang, J. et al. Phytother Res. 2011 May: 25(5):638-43；Saibara, T. et al., Lab Invest, 1994 Apr; 70(4);517-24；Yang, Z. et al., Hepatol Int (2010) 4:741-748；F. Negro World J. Gastroenterol, 2006 November 14; 12(42): 6756-6765；以及N. Cutler, 2007）均可证实，本领域已经充分了解本申请权利要求的肝疾病的病因、治疗方法及其与肝的脂质积累之间的关系，并且知道所述疾病中以降低脂质积累作为靶点的治疗方法。本申请还提供了使用MCJ siRNA作为在肝细胞中降低MCJ活性的工具，并证实了其提高线粒体代谢和降低脂质积累的结果。本申请还提供了体内研究的比较数据，包括两个动物组在各种饮食条件下的对以下指标的比较评估：肝脂肪变性、脂质积累、甘油三酯水平、储存脂质的消耗、以及白色和棕色脂肪水平。说明书还公开了实验并提供了在细胞系中进行研究的结果，其中siMCJ降低细胞中的MCJ活性。本申请说明书中提供了使用MCJ siRNA降低MCJ活性的证据。在本申请的优先权日之前，siRNA已经作为降低体内和体外多肽表达的工具得到了广泛和常规的使用，并且siRNA工具已经成功地用于治疗应用中。例如，Leachman, S.A. et al.[Feb 2010 Molecular Therapy vol. 18 no. 2, 442-446, (also published online in November 2009)]描述了通过siRNA获得的成功的临床结果。类似的文献见 2011年03月18的Quark Pharmaceuticals，其描述了siRNA治疗所获得的成功的I期和II期临床试验。其他相关文献如J. DeVincenzo, et al., PNAS May 11, 2010, vol. 107, No 19:8800-8805；J. Watts, D. Corey, J. Pathol. 2012 Jan: 226(2): 365-379等。这些文献均表明，至少在本申请的优先权日期之前，siRNA治疗方法已经有广泛和成功的应用。因此，在现有技术中，将siRNA用于治疗显然已经得到本领域技术人员的广泛认可。在本申请明确提出了靶标MCJ及其核酸序列的情况下，结合MCJ的作用和相关生理病理机制，本领域技术人员显然能够合理预期其对应的siRNA用于治疗的用途。siRNA技术作为一项成熟并得到广泛使用的技术，其制备和使用方法是本领域技术人员公知的，例如Czauderna et al. 2003, Nucleic Acids Research Vol. 31, No 11, 2705-2716，其公开了siRNA在哺乳动物细胞中的使用。这些文献中具体说明了制备siRNA的信息，包括长度、核苷酸变化的抗性、突出末端和双链体的形成效果等方面。在给定了靶标序列的情况下，siRNA的沉默效果、脱靶效应等方面均可以通过生物信息学方法，经过简单的比对来预测。相关的预测方法也是本领域公知的技术常识，具体内容见Czauderna et al. 2003。因此，本领域技术人员在明确知道靶标（MCJ）的具体序列的情况下，在不经过过度实验的情况下，可以使用多种生物信息学工具，简单地预测并筛选出可用的siRNA序列，并根据预先选择的序列来进行合成和后续的试验，而根本不必对大量siRNA进行具体实验层面的筛选。综上，在本申请说明书中明确建立了降低MCJ表达/活性在降低肝脂质积累等方面的作用，并足以预期其在所述疾病治疗中的作用，并使用示例性MCJ siRNA进行了验证。在此情况下，本领域技术人员结合现有技术中siRNA的制备方法和医疗用途，完全可以通过现有技术的方法（例如生物信息学方法），在甚至不进行实际合成、筛选的前提下，得到能够有效沉默MCJ表达的siRNA序列；并且基于本说明书实施例中的实验结果，结合本领域现有技术和知识，可以合理预期这样的MCJ调节化合物在治疗所限定的疾病或病症中的效果。因此，对于经修改的权利要求，本领域技术人员在阅读了说明书并了解现有技术的情况下，完全能够合理预期其技术效果，因此本权利要求得到了说明书的充分支持，符合专利法第26条第4款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月18日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，肝炎包含多种病因导致的肝脏炎症，其致病机理或者表现并非一定与脂质积累关联，并不一定可通过测量MCJ分子水平用于判断所有类型的肝炎或丙型肝炎。降低MCJ多肽活性并不一定可用于治疗所有类型的肝炎或丙型肝炎。本领域技术人员不清楚也难于预见降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物具体可用于何种提高细胞中线粒体代谢的非治疗方法。本领域技术人员不清楚也难于预见降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物可用于具体何种对象的具体疾病适应症，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年12 月28 日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1） 权利要求1中的“所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA” 超出了原始申请文件记载的范围。不符合专利法第33条的规定。在此提醒复审请求人，即使为克服上述修改超范围缺陷，将权利要求1、13、19、29、36中的“MCJ调节化合物包含MCJ siRNA”修改为“MCJ调节化合物”，或者修改为“MCJ调节化合物为抗MCJ 多肽抗体或其功能片段、小分子MCJ抑制剂、或小分子MCJ增强剂”，但是修改后的技术方案仍然得不到说明书支持，不符合专利法第26条第4款的规定。（2）MCJ调节化合物涵盖了大量的化合物，而本申请说明书未证明具有何种具体结构的MCJ调节化合物能够治疗非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、丙型肝炎、基因型3丙型肝炎、或妊娠期急性脂肪肝。本申请说明书中仅仅记载了MCJ作为线粒体膜电位和ATP产生的负调节物的功能，MCJ在效应CD8T细胞的消退阶段减弱线粒体代谢，MCJ损失增强线粒体代谢阻止了饥饿期间的肝脂肪变性，MCJ缺陷延缓肿瘤生长，MCJ是线粒体电子传递链中复合体I的内源抑制剂。本申请说明书是通过MCJ敲除小鼠证明“通过MCJ损失增强线粒体代谢阻止了饥饿期间的肝脂肪变性”以及“MCJ损失阻止了响应于代谢改变的肝中脂质积累和脂肪变性”（见本申请说明书第44-45页），而并非使用MCJ调节化合物。由此本领域技术不能知道什么样结构的MCJ 调节化合物能够阻止脂肪积累和脂肪变性。说明书中虽然出现“MCF7/siMCJ”，但是其是针对MCF7乳腺癌细胞（见本申请说明书第174段）进行实验，其与阻止脂肪积累和脂肪变性无关。此外复审请求人提供的现有技术文献并未提及所有丙型肝炎与脂质积累关联。因此，权利要求1即使将“所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA”修改为“MCJ调节化合物”，但是由于这样的技术方案包含了复审请求人推测的内容，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求2-12为从属权利要求，直接或间接引用了权利要求1，并作了进一步限定。然而，上述得不到说明书支持的缺陷仍未克服，基于同样的理由，也不符合专利法第26条第4款的规定。基于与权利要求1相同理由，由于本申请说明书中未证明什么样具体结构的MCJ调节化合物能够提高肝细胞线粒体代谢、提高CD8 T细胞功能以及降低MCJ多肽活性，说明书中与此有关内容是使用MCJ敲除小鼠得到的，据此本领域技术人员无法得知何种结构的MCJ调节化合物能够提高肝细胞线粒体代谢、提高CD8 T细胞功能或者降低MCJ多肽活性。此外复审请求人提供的现有技术文献并未提及所有肝炎或者所有丙型肝炎都与脂质积累关联。因此，复审请求人即使将权利要求13、19、29和36 “所述MCJ调节化合物包含MCJ siRNA”修改为“MCJ调节化合物”，但是由于修改后的技术方案包含了复审请求人推测的内容，因而得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求14-18为从属权利要求，直接或间接引用了权利要求13，并作了进一步限定；权利要求20-28为从属权利要求，直接或间接引用了权利要求22，并作了进一步限定；权利要求30-35为从属权利要求，直接或间接引用了权利要29，并作了进一步限定。然而，所述限定仍不足以克服所指缺陷，基于同样的理由，也不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求37请求保护能够测量MCJ分子水平的药剂在制备用于确定对象中存在或不存在代谢疾病或病症的药物中的用途。其中未对“测量MCJ分子水平的药剂”的结构或组成进行任何限定，本领域技术人员不知道具有何种结构或组成的药剂能够测量MCJ分子水平。本申请说明书未使用任何具体结构或组成的药剂测量MCJ分子水平，也未证明根据测得的MCJ分子水平就能确定对象中是否存在非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、肝炎症、丙型肝炎、基因型3丙型肝炎、或妊娠期急性脂肪肝。此外请求人提供的参考文献中未提及所有肝炎或所有丙型肝炎都与脂肪积累或脂肪变性病理相关。因此，权利要求37中的概括包含了复审请求人推测的内容，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求38-45为从属权利要求，直接或间接引用了权利要求37，并作了进一步限定。然而，所述限定仍不足以克服所指缺陷，基于同样的理由，也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
复审请求人于2019 年04 月12 日提交了意见陈述书和权利要求书全文替换页（共3页，32项），修改后的权利要求书如下：
“1. 降低MCJ活性的MCJ调节化合物在制备用于提高对象中的线粒体代谢活性的药物中的用途，所述提高包括向所述对象施用包含有效量的降低MCJ活性的MCJ调节化合物的药物组合物，其中所述MCJ调节化合物是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物。
2. 权利要求1所述的用途，其还包括降低所述对象的热量摄取水平。
3. 权利要求2所述的用途，其中在向所述对象施用所述MCJ调节化合物之前、同时和/或之后降低热量摄取水平。
4. 权利要求1所述的用途，其中所述对象是禁食对象。
5. 权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
6. 权利要求1所述的用途，其中所述药物组合物还包含靶向剂。
7. 权利要求6所述的用途，其中所述靶向剂是线粒体靶向剂。
8. 权利要求1所述的用途，其中所述对象未患癌症。
9. 权利要求1所述的用途，其还包括提高所述对象的热量摄取水平。
10. 权利要求9所述的用途，其中在向所述对象施用所述MCJ调节化合物之前、同时和/或之后提高热量摄取水平。
11. 一种提高肝细胞中线粒体代谢的非治疗方法，所述方法包括使所述肝细胞与有效量的降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物接触以提高所述肝细胞中的线粒体代谢，其中所述降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物提高所述肝细胞中的线粒体代谢，并且其中所述MCJ调节化合物是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物。
12. 权利要求11所述的方法，其中线粒体代谢是线粒体呼吸。
13. 权利要求11所述的方法，其中所述肝细胞在体外。
14. 权利要求11所述的方法，其中所述肝细胞在体内。
15. 权利要求11所述的方法，其中所述MCJ调节化合物包含线粒体靶向剂。
16. 降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物在制备用于改变对象肝细胞中的线粒体代谢的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效量的降低MCJ多肽活性的外源MCJ调节化合物的药物组合物以改变所述 肝细胞中的线粒体代谢，其中降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物提高所述肝细胞中的线粒体代谢，并且其中所述MCJ调节化合物是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物。
17. 权利要求16所述的用途，其中所述对象是禁食对象。
18. 权利要求16所述的用途，其中所述对象是具有提高的热量摄取水平的对象。
19. 权利要求16所述的用途，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
20. 权利要求16所述的用途，其中所述药物组合物还包含靶向剂。
21. 权利要求20所述的用途，其中所述靶向剂是线粒体靶向剂。
22. 权利要求16所述的用途，其中所述MCJ调节化合物包含线粒体靶向剂。
23. 权利要求16所述的用途，其中所述对象患有代谢疾病或病症，其中所述代谢疾病或病症不是癌症。
24. 权利要求23所述的用途，其中所述代谢疾病或病症是非酒精性脂肪肝疾病、酒精性脂肪肝疾病、肝脂肪变性、丙型肝炎、基因型3丙型肝炎、肝炎症、或妊娠期急性脂肪肝。
25. 权利要求16所述的用途，其中所述对象未患癌症。
26. 降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物在制备用于提高需要这种治疗之对象中的细胞毒T(CD8 T)细胞功能的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效降低CD8 T细胞中MCJ多肽的活性之量的降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物的药物组合物，其中降低MCJ多肽活性降低CD8 T细胞中线粒体的去极化，并且其中线粒体去极化的降低提高所述对象中的细胞毒T细胞功能，并且其中所述MCJ调节化合物是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物，并且其中降低MCJ多肽活性是降低所述细胞中MCJ多肽的水平。
27. 权利要求26所述的用途，其中所述药物组合物包含所述MCJ调节化合物。
28. 权利要求27所述的用途，其中所述药物组合物还包含可药用载体。
29. 权利要求27所述的用途，其中所述药物组合物还包含靶向剂。
30. 权利要求29所述的用途，其中所述靶向剂是线粒体靶向剂。
31. 权利要求26所述的用途，其中所述对象未患癌症。
32. 一种组合物，其包含降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物、可药用载体以及线粒体靶向剂，其中所述MCJ调节化合物是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出复审请求审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月12日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共3页，32项），经审查其中所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此本复审决定针对的审查文本为：2015年02月11日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文说明书第1-201段，说明书附图图1-图13，说明书摘要、说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年04月12日提交的权利要求第1-32项。
专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定请求专利保护的范围。
以说明书为依据是指权利要求应当得到说明书的支持。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，其效果难于预先确定和评价，则认为这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。
权利要求26请求保护降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物在制备用于提高需要这种治疗之对象中的细胞毒T(CD8 T)细胞功能的药物中的用途，包括向所述对象施用包含有效降低CD8 T细胞中MCJ多肽的活性之量的降低MCJ多肽活性的MCJ调节化合物的药物组合物，其中降低MCJ多肽活性降低CD8 T细胞中线粒体的去极化，并且其中线粒体去极化的降低提高所述对象中的细胞毒T细胞功能，并且其中所述MCJ调节化合物是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物，并且其中降低MCJ多肽活性是降低所述细胞中MCJ多肽的水平。但是，本申请说明书中提高CD8 T细胞功能的发现是使用MCJ基因敲除小鼠作为实验平台得到的（见本申请说明书第42页），据此本领域技术人员无法得知何种结构的MCJ调节化合物能够提高CD8 T细胞功能。因此权利要求26包含了申请人推测的内容，其效果难于预先确定和评价，因此该概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
权利要求27-31为从属权利要求，直接或间接引用了权利要求26，并作了进一步限定。然而，所述限定仍不足以克服所指缺陷，基于同样的理由，权利要求27-31也不符合专利法第26条第4款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
复审请求人在答复复审通知书的意见陈述中认为：本申请记载的体外、体内数据至少明确地说明MCJ多肽水平直接地以负调节形式影响线粒体的代谢活性，并且无论在其水平降低（例如使用shRNA敲低）、敲除（例如KO小鼠的情况）、甚至提高（例如在293T细胞中过表达）的情况下，均有明显的、一致的对应关系，即MCJ多肽的量与线粒体代谢活性是明确对应的；这种MCJ多肽水平对线粒体代谢活性的影响，在多种不同来源的细胞、组织中普遍存在、表现一致；在提高线粒体代谢活性这一直接效果之下，根据组织、器官的不同，能够产生进一步的生理或病理效应。本方案的技术手段并不限于特定结构的MCJ调节化合物，只要其能够实现“降低MCJ多肽水平”这一功能即可。因此，基于本说明书中的公开内容，技术人员能够合理预期，通过使用具有降低MCJ多肽水平之功能的MCJ调节化合物能够直接导致提高对象中的线粒体代谢活性，从而实现本方案的技术效果。相关权利要求符合《专利审查指南》第二部分第二章3.2.1“以说明书为依据”一节的规定。MCJ多肽水平的MCJ调节化合物是本领域公知的。例如，本申请说明中明确引用了Hatle等，2007 Mol Cell Biol 27，2952-2966（见例如第35页，24行）。该文献中提供了使用MCJ siRNA降低细胞中MCJ多肽水平的方法。其中MCJ siRNA即是一种降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物。在MCJ多肽及其表达核酸的序列已由本领域公知的情况下，以相同方法获得相同或类似功能的降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物，并通过本说明书提供的实验加以验证，是本领域技术人员容易做到的。
对此，合议组认为：本申请说明书中提高CD8 T细胞功能的发现是使用MCJ基因敲除小鼠作为实验平台获知的，并未使用任何化合物，并且实施例中仅证明了MCJ的缺失能够效应CD8 T细胞休眠期间维持其活跃代谢，而在CD8 T细胞增殖、活化期间区别不大。而本领域技术公知，免疫应答是一个精密调控的过程。使得CD8 T细胞在休眠期间继续延续类似活化的状态，能否达到治疗疾病的效果，在未经验证的情况下是无法确认的。没有记载能够用于活体的“MCJ调节化合物”，更没有验证任何一种“MCJ调节化合物”确实能够在活体中提高CD8 T细胞功能，达到治疗疾病的技术效果。因此本领域技术人员无法得知何种结构化合物能够提高CD8 T细胞功能。复审请求人提出本申请所引文献（Hatle等，2007 Mol Cell Biol 27，2952-2966）中使用MCJ siRNA降低细胞中MCJ多肽水平的方法，但是降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物涵盖了大量结构不同的化合物，本申请说明书中仅仅记载了使用文献（Hatle等，2007 Mol Cell Biol 27，2952-2966）中的shRNA方式敲减MCJ表达能够使细胞中ATP水平升高，本领域技术人员根据本申请说明书记载无法得知除上述文献所记载方式之外的其他什么样结构的化合物能降低MCJ多肽水平，提高ATP水平，更无法得知除上述文献记载方式之外的其他什么结构的化合物能够提高线粒体代谢活性。而且本申请并未证明该文献中的shRNA方式敲减MCJ表达能够治疗何种具体适应症，因此请求保护降低MCJ多肽水平的MCJ调节化合物制药用途包含了复审请求人推测的内容，其效果难于预先确定和评价，则认为这种概括超出了说明书公开的范围，得不到说明书的支持。因此，复审请求人认为本申请权利要求书符合专利法第26条第4款的主张和理由不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年12 月26 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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