发明创造名称：具有优化的生物药效率的甾类激素与羟丙基-β-环糊精的口服水溶液
外观设计名称：
决定号：186792
决定日：2019-08-01
委内编号：1F255273
优先权日：2012-11-28
申请（专利）号：201380061762.6
申请日：2013-11-22
复审请求人：阿尔特贡股份公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：雷耀龙
合议组组长：孙镜沂
参审员：韦轶
国际分类号：A61K47/48,A61K9/08,A61K31/568,A61K31/57,A61P15/08,A61P5/34
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第2款和第3款，专利法第31条第1款
决定要点：如果专利申请与对比文件公开的内容相比，其权利要求所要求保护的技术方案与对比文件公开的技术方案不同，则该权利要求具备新颖性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380061762.6，名称为“具有优化的生物药效率的甾类激素与羟丙基-β-环糊精的口服水溶液”的发明专利申请。申请人为阿尔特贡股份公司。本申请的申请日为2013年11月22日，优先权日为2012年11月28日，公开日为2015年08月19日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月22日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，在驳回决定中引用了如下的对比文件：
对比文件1：CN1748705A，公开日：2006年03月22日；
对比文件2：CN1133011A，公开日：1996年10月09日。
驳回理由是：（1）权利要求1请求保护一种络合物的制药用途。对于络合物是HP-β-CD与孕酮的络合物的技术方案，对比文件1公开了可注射的孕酮制剂，包含孕酮和羟基丙基-β-环糊精的复合物，其含有少于羟基丙基-β-环糊精数量的0.3%w/w的未取代的β-环糊精，并且还公开了羟基丙基-β-环糊精（取代度0.63）与孕酮的摩尔比约为2.26:1的复合物（参见权利要求1,说明书实施例1）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：权利要求1将络合物设计为口服剂型，其实际解决的技术问题是如何提供一种络合物的新给药途径。然而，首先，对比文件2公开了用于替代治疗和口服避孕用的制剂，其中即包含孕酮，可使用的口服给药形式包括片剂、胶囊、糖浆和溶液剂，该口服制剂通过治疗过程中选择孕激素、雌激素的剂量周期性变化而避免了血液的流失（参见权利要求1、6、10及说明书第4页第1段，摘要）。由此可见，基于对比文件1和对比文件2公开的内容，尽管孕酮口服给药途径存在血药浓度不符合治疗要求的缺陷，但是本领域的技术人员在面对口服孕酮生物利用度低的技术问题时，不会完全排除口服给药的药物制剂形式。其次，本领域公知的是使用亲水性环糊精衍生物如HP-β-CD与难溶性药物形成包合物可以提高难溶性药物溶解度、提高其口服生物利用度（参见梅兴国主编，《微载体药物递送系统》，华中科技大学出版社，第294页第3段，公开日为2009年11月30日），因此，本领域的技术人员基于对比文件1公开的HP-β-CD包合的孕酮水溶液，可以预期到该水溶液除了可通过注射形式给药之外，也可以通过口服的方式给药以提高孕酮的施用顺应性，并且也能够预期到形成包合物后可以增加孕酮的溶解度，提高胃肠道吸收的生物利用度。最后，将对比文件1公开的注射性水溶液改变成口服性水溶液通过本领域的常规技术手段就可以达到，不存在技术上的难度。因此，权利要求1不具备创造性。（2）权利要求2-6所进一步限定的附加技术特征或者通过本领域的常规技术手段就可以达到，或者被对比文件1所公开，或者无法将二者的药物区分开来。权利要求7所限定的技术方案对所属领域的技术人员是容易想到的，由于其所引用的权利要求的不具备创造性，因此权利要求2-7也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。（3）权利要求1和7均包括活性药物为孕酮和睾酮的两个并列方案。以上各并列方案间相同或相应的技术特征为：“用于口服甾类激素的药物组合物，包括摩尔比在1.7:1-2.4:1范围内的羟丙基-β-环糊精(HPβCD)与甾类激素的络合物，其中HPβCD包含少于0.3wt％的未取代β-环糊精”。然而，根据对权利要求1的评述，上述技术内容也是本领域技术人员在对比文件1和2公开内容基础上不难想到的。因此，该技术特征不能构成以上各并列方案间的特定技术特征，权利要求1、7的各并列方案间不属于一个总的发明构思，不具备专利法第31条第1款规定的单一性。
驳回决定所依据的文本为：2015年05月27日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-180段（第1-22页），说明书附图图1-10，说明书摘要，以及2017年04月24日提交的权利要求第1-7项 。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种络合物在制备用于通过口服治疗需要孕酮或睾酮治疗的疾病的药物中的用途，该络合物是羟丙基-β-环糊精(HPβCD)与以下的络合物：
-孕酮(Prg)，其中HPβCD:Prg摩尔比在1.7:1～2.4:1范围内；或
-睾酮(Tst)，其中HPβCD:Tst摩尔比在1.7:1～3.0:1范围内，
其中,所述HPβCD包含少于0.3wt％的未取代β-环糊精。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中HPβCD与Prg或Tst的摩尔比在2.0:1～2.2:1范围内。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中HPβCD与Prg或Tst的摩尔比为2:1。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物是溶液，
所述Prg或所述Tst以在5～100mg/g范围内的溶液的浓度存在。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是即用型溶液，分配在由玻璃或塑料材料制成的单剂量或多剂量容器中。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药物在室温下在至少24个月是稳定的。
7. 一种药物组合物，包括权利要求1-6中任一项所述的络合物，该络合物与适于其通过口服途径给药的书面说明相结合。”
申请人阿尔特贡股份公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年07月04日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。此外复审请求人还提交了两份附件作为证据，合议组编号如下：
证据1：“DECLARATION UNDER 37 CRF § 1.132”，英文，复印件共9页；
证据2：“First pass effect-Wikipedia”,英文，复印件共2页。
复审请求人认为：（1） 本申请与对比文件1解决的技术问题不同，本申请是提供一种同时具有高溶解度、高肠胃吸收率以及降低的孕酮/睾酮系统前代谢的口服剂型，而对比文件1是解决络合物注射用途中的沉淀问题；（2）本申请选择了特定的摩尔比例范围与特定纯度的羟丙基-β-环糊精形成络合物，用于口服制剂，基于对比文件1的教导，没有任何动机将注射制剂的络合物用于口服剂型，而且所属领域的技术人员根据现有技术也很难预期到孕酮/睾酮与环糊精的络合作用后的溶解度增加就能够提高口服给药后药物的胃肠渗透性；（3）根据公知常识证据的教导，所属领域的技术人员会认为孕酮与过量的环糊精形成络合物后会导致渗透减少，但本申请却取得了意料不到的技术效果，Puppini博士的声明显示，本申请的络合物经口服给药后，其产生的孕酮血浆水平与口腔给予相同络合物获得的血浆水平相同或更高。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月20日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）在对比文件1已经公开了相同组成的组合物的基础上，本申请与对比文件1的区别仅在于施用途径的不同，因而所要解决的技术问题并非是申请人所述的需要解决高溶解度、高肠胃吸收率、低首过效应等；（2）基于和驳回理由相同的意见，本领域的技术人员有动机去实施口服给药途径，并且所达到的效果也是可以预期的；（3）公知常识证据所述的“过量”并未给出明确的范围，而且也并没不存在一个是否过量的定义标准，况且本申请的配比范围已经被对比文件1公开；（4）本申请没有试验证据来证明其口服给药的溶液相对于口腔给予的络合物具有相同或更高的孕酮血浆水平，申请人列举了实施例1B和附图1和4予以支持，但上述证据均是不同摩尔配比的水溶液的配制以及其肝微粒体代谢效果，该实验仅能够证明环糊精和孕酮在不同配比下的肝代谢情况，并不能证明如申请人所述的通过口服给药和口腔给药两种不同给药途径下的相同或更好效果。此外，两篇附件是在美局申请审查过程中的过程文件，该文件对于本申请而言能够起到一定的参考作用，并不能以此作为本申请具备创造性的依据。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年01 月16日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）对于权利要求1请求保护的活性成分为孕酮（Prg）“其中HPβCD:Prg摩尔比在1.7:1-2.4:1范围内”的技术方案而言，对比文件1公开了孕酮可用于治疗先兆流产，并且公开了一种可注射水溶液形式的孕酮制剂，其中包含孕酮和羟丙基-β-环糊精的复合物，其含有少于羟丙基-β-环糊精数量的0.3wt%的未取代的β-环糊精，经计算可知其中羟丙基-β-环糊精与孕酮的摩尔比约为2:1（参见说明书第1页第5-6行，权利要求1、4、6-8）。由此可见，对比文件1公开了特定配比的羟丙基-β-环糊精与孕酮形成的络合物用于制备需要孕酮治疗的疾病例如先兆流产的可注射水溶液形式的制剂中的用途。虽然权利要求1将所述的药物限定为口服，但是，使用口服这一给药途径所限定的药物并没有使权利要求1与对比文件1所公开的可注射水溶液制剂之间产生区别，权利要求1所公开了的技术方案与对比文件1实质上是相同的，因此，权利要求1不具备新颖性，不符合专利法第22条第2款的规定。基于相同的理由，权利要求2-3、6同样不具备新颖性。（2）对于活性成分为睾酮（Tst），“其中HPβCD:Tst摩尔比在1.7:1-3.0:1范围内”的技术方案而言，由于对比文件1公开了羟丙基-β-环糊精与孕酮（羟丙基-β-环糊精与孕酮的摩尔比约为2:1）形成的络合物用于需要孕酮治疗的疾病例如先兆流产的可注射水溶液形式的制剂中的用途，口服给药途径所限定的药物并没有使其与对比文件1所公开的可注射水溶液制剂之间产生区别（参见对权利要求1活性成分为孕酮的技术方案的评述）。因此，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：活性成分为睾酮，且限定了睾酮与环糊精的摩尔比，限定了所治疗的疾病为需要睾酮所治疗的疾病，其解决的技术问题是如何提高睾酮的溶解度。然而，所属领域的公知常识是，包合技术在制剂过程中可提高难溶性药物的溶解度，进而提高其生物利用度，还可提高药物的稳定性。羟丙基-β-环糊精是对药物增溶效果最好的环糊精衍生物，其对甾体激素的增溶能力比β-环糊精大200倍（参见：崔福德主编，《药剂学》，中国医药科技出版社，2011年01月第2版第1次印刷，第447、449页）。因此所属领域的技术人员在对比文件1所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，当使用睾酮来治疗疾病时，为了提高其溶解度以及生物利用度可以容易地想到使用羟丙基-β-环糊精来对其进行包裹，从而得到羟丙基-β-环糊精与睾酮的络合物，二者之间的摩尔比范围也是通过本领域的常规技术手段例如正交法、平行法或试凑法就可以确定，其达到的效果也是可以预料得到的，因此，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。（3）权利要求2-6所进一步限定的附件技术特征或者被对比文件1所公开，或者通过本领域的常规技术手段就可以得到，或者是本领域技术人员来时是可以预料得到的，因此权利要求2-6不具备创造性.（3）由于其所包括的权利要求1-6任一项所述的络合物不具备新颖性或创造性，而在药物中附上相应的说明对所属领域技术人员来说是一种常规的技术手段，因此权利要求7不具备创造性。
复审请求人于2019 年04 月25 日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求）。其所作修改为：将原权利要求1中的“一种络合物在制备用于通过口服治疗需要孕酮或睾酮治疗的疾病的药物中的用途”改为“一种口服制剂在制备用于需要孕酮或睾酮治疗的疾病的药物中的用途”，并将所述的口服制剂进一步限定为“所述口服制剂包括：（a）络合物；以及（b）芳香剂和/或甜味剂”。删除原权利要求7。复审请求人新提交的权利要求书如下：
“1. 一种口服制剂在制备用于需要孕酮或睾酮治疗的疾病的药物中的用途，所述口服制剂包括：（a） 络合物；以及
（b） 芳香剂和/或甜味剂，
其中该络合物是羟丙基-β-环糊精（HPβCD）与以下的络合物：
-孕酮(Prg)，其中HPβCD:Prg摩尔比在1.7:1～2.4:1范围内；或
-睾酮(Tst)，其中HPβCD:Tst摩尔比在1.7:1～3.0:1范围内，
其中,所述HPβCD包含少于0.3wt％的未取代β-环糊精。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中HPβCD与Prg或Tst的摩尔比在2.0:1～2.2:1范围内。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中HPβCD与Prg或Tst的摩尔比为2:1。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物是溶液，
所述Prg或所述Tst以在5～100mg/g范围内的溶液的浓度存在。
5. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药物是即用型溶液，分配在由玻璃或塑料材料制成的单剂量或多剂量容器中。
6. 根据权利要求1所述的用途，其中所述药物在室温下在至少24个月是稳定的。”
复审请求人认为：（1）权利要求1请求保护的是一种用途而不是产品，对比文件1没有公开或隐含公开所述注射制剂能够用作口服制剂，口服制剂能够使得权利要求1请求保护的用途与对比文件1存在实质上的区别；此外，注射制剂不会添加芳香剂或甜味剂，而权利要求1中的芳香剂和甜味剂均没有被对比文件1所公开。（2）无论是对比文件1还是其他现有技术均未给出可以获得权利要求1所要求保护的技术方案的启示，而且该技术方案带来有益的技术效果。综上所述，权利要求1及其从属权利要求2-6具备新颖性和创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人于2019年04月25日答复意见陈述书时还提交了修改的权利要求书全文替换页（共1页6项权利要求），经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审决定所针对的文本如下：2015年5月27日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请中文译文的说明书第1-180段（第1-22页），说明书附图图1-10，说明书摘要，2019年04月25日提交的权利要求第1-6项。
关于专利法第22条第2款
专利法第22条第2款规定，新颖性，是指该发明不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
根据该规定，如果专利申请与对比文件公开的内容相比，其权利要求所要求保护的技术方案与对比文件公开的技术方案不同，则该权利要求具备新颖性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种口服制剂在制备用途需要孕酮或睾酮治疗的疾病的药物中的用途。对于该权利要求请求保护的活性成分为孕酮（Prg）“其中HPβCD:Prg摩尔比在1.7:1-2.4:1范围内”的技术方案而言，对比文件1公开了孕酮可用于治疗先兆流产，并且公开了一种可注射水溶液形式的孕酮制剂，其中包含孕酮和羟丙基-β-环糊精的复合物，其含有少于羟丙基-β-环糊精数量的0.3wt%的未取代的β-环糊精，经计算可知其中羟丙基-β-环糊精与孕酮的摩尔比约为2:1（参见说明书第1页第5-6行，权利要求1、4、6-8）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征是对比文件1请求保护口服制剂，其中还包括芳香剂和/或甜味剂，这在对比文件1中没有公开。因此权利要求1具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
复审通知书中指出，权利要求1将所述的药物限定为口服，但是，使用口服这一给药途径所限定的药物并没有使权利要求1与对比文件1所公开的可注射水溶液制剂之间产生区别，权利要求1所公开了的技术方案与对比文件1实质上是相同的，因此，权利要求1不具备新颖性。修改后的权利要求1将所述的口服制剂限定为还包括芳香剂和/或甜味剂，使得权利要求1所要求保护的技术方案与对比文件1产生了不同，因此修改后的权利要求1具备新颖性，克服了复审通知书中所指出的权利要求1不具备新颖性的缺陷。
基于相同的理由，权利要求2-3、6同样具备新颖性，符合专利法第22条第2款的规定。
3、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但是现有技术并没有给出将该区别特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题的启示，则该发明具备突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种口服制剂在制备用途需要孕酮或睾酮治疗的疾病的药物中的用途。对于该权利要求请求保护的活性成分为孕酮（Prg）“其中HPβCD:Prg摩尔比在1.7:1-2.4:1范围内”的技术方案而言，如前所述，对比文件1公开了一种可注射水溶液形式的孕酮制剂，权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于，所述的口服制剂还包括芳香剂和/或甜味剂。其解决的技术问题是提高口服制剂的生物利用度。
由本申请说明书实施例2和3以及说明书附图2-3，附图9-10可知，对于孕酮浓度分别为32mg/g和20mg/g的具有不同摩尔比的孕酮和HPβCD的水溶液，具有特定的HPβCD:Prg摩尔比为2:1或2.2:1的溶液（在权利要求1限定的1.7:1-2.4:1范围内），其无论是通过胃肠粘膜的渗透量还是渗透流速，均高于HPβCD:Prg摩尔比为1:1、2.5:1以及3:1的溶液（在权利要求1限定的1.7:1-2.4:1范围之外），也高于不含HPβCD的孕酮的水溶液。这些实验结果显示了将本申请所要求保护的特定的HPβCD:Prg摩尔比范围内的络合物制备成口服制剂，相对于其他摩尔比的络合物制备成的口服制剂具有意料不到的效果。虽然对比文件1也公开了包含HPβCD:Prg摩尔比为2:1的复合物的可注射水溶液，但是其属于非胃肠道给药制剂。而对比文件2虽然也公开了包含孕酮的口服制剂（参见权利要求1、6、10，以及说明书第4页第1段），但是本领域技术人员无法预料，将包含HPβCD:Prg摩尔比为2:1的复合物的可注射水溶液改为口服后，其相对于其他摩尔比的HPβCD和的复合物的口服溶液具有优异的渗透量和渗透速度这样的技术效果。因此，所属领域的技术人员在对比文件1所公开内容的基础上，结合对比文件2所公开的内容，没有任何动机将包含HPβCD:Prg摩尔比为2:1的复合物的可注射水溶液改为口服溶液，因此也不会动机向其中加入芳香剂和/或甜味剂。也就是说，权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件1和2的结合是非显而易见的，权利要求1具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
基于相同理由，权利要求1中“睾酮，其中HPβCD:Tst摩尔比在1.7:1-3.0:1范围内”的技术方案同样具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-6引用了权利要求1，在权利要求1具备创造性的基础上，权利要求2-6同样具备创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
对于驳回决定中指出的权利要求不具备创造性的理由，合议组认为：虽然孕酮的口服给药途径并非现有技术完全排除的给药方式，而且对比文件2还公开了用于替代治疗和口服避孕用的制剂，其中即包含孕酮。但是，驳回决定所引用的公知常识指出“羟丙基-β-环糊精可提高难溶性药物的口服生物利用度”，那么按照本领域的公知常识，在一定的摩尔比范围内，随着羟丙基-β-环糊精用量的增多，应该有更多的孕酮可以被包埋在环糊精包合物中，进而在口服后也就有更多的孕酮通过胃肠粘膜，从而生物利用度也就更高。然而，正如前所述，本申请的包含孕酮和羟丙基-β-环糊精的复合物的口服制剂并未遵循这一规律，根据本申请说明书的记载，在孕酮和羟丙基-β-环糊精的摩尔比低于或高于本申请的摩尔比范围时，孕酮透过胃肠粘膜的能力（渗透量和渗透速度）均大大降低。这有力地证明了本申请特定的摩尔比的孕酮和羟丙基-β-环糊精在口服给药时获得了意料不到的效果。而所属领域的技术人员根据对比文件1和对比文件2以及公知常识的教导，无法预见到将对比文件1所公开的，在本申请的特定摩尔比范围的HPβCD:Prg摩尔比为2:1的复合物的可注射水溶液改为口服制剂时会取得这种效果，因而也就不会去想到对其进行改进，即将其改为口服制剂。因此，驳回决定的理由不能成立。
对于前置审查意见中的理由，合议组认为，本申请涉及将特定摩尔比的孕酮和羟丙基-β-环糊精复合物的口服制剂，而口腔给药其实和对比文件1所公开的注射液一样，都属于非胃肠道给药制剂，复审请求人已经证明了在特定摩尔比范围内的孕酮和羟丙基-β-环糊精复合物的口服制剂具有相对于其他摩尔比的孕酮和羟丙基-β-环糊精复合物的口服制剂出人意料的胃肠道透过能力，并不需要再证明其相对于口腔给予的络合物具有相同或更好的孕酮血浆水平。 因此，前置审查意见的理由不能成立。
对于复审通知书中所指出从属权利要求与活性成分为孕酮（Prg）并且“其中HPβCD:Prg摩尔比在1.7:1-2.4:1范围内”相关的技术方案以及与活性成分为睾酮（Tst）并且“其中HPβCD:Tst摩尔比在1.7:1-3.0:1范围内”的技术方案相关的权利要求不具备创造性的理由，由于在复审请求人新提交的权利要求1已经将其限定为具有口服制剂特征的权利要求，因此复审通知书中所指出权利要求不具备创造性的缺陷已经被克服。
关于专利法第31条第1款
专利法第31条第1款规定：一件发明专利申请应当限于一项发明。属于一个总的发明构思的两项以上的发明，可以作为一件申请提出。
如果权利要求所要求保护的并列技术方案之间存在使它们在技术上相互关联的一个或多个相同或相应的特定技术特征，则该权利要求的并列技术方案之间具备单一性。
具体到本发明，由于权利要求1-6具备新颖性和创造性，权利要求1和6所包括的活性药物为孕酮和睾酮的两个并列方案的相同或相应的技术特征为：“包括摩尔比在1.7:1-2.4:1范围内的羟丙基-β-环糊精(HPβCD)与甾类激素的络合物，其中HPβCD包含少于0.3wt％的未取代β-环糊精以及芳香剂和/甜味剂的口服制剂在制备用于需要甾体激素治疗的疾病的药物中的用途”，如前所述，该技术特征相对于对比文件1和2是非显而易见的，属于特定技术特征。因此权利要求1-6的各并列方案属于一个总的发明构思，具备专利法第31条第1款规定的单一性。
驳回决定中指出的权利要求不具备单一性的理由，如上所述，通过修改已经得到克服。
基于上述审查意见，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018 年 03月22日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在本复审决定所针对文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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