发明创造名称：用于提高病毒感染性的方法
外观设计名称：
决定号：186635
决定日：2019-07-31
委内编号：1F248164
优先权日：2012-01-26
申请（专利）号：201380006492.9
申请日：2013-01-25
复审请求人：生命科技公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王慧梅
合议组组长：潘俊宇
参审员：李振鹏
国际分类号：C12N7/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380006492.9，名称为“用于提高病毒感染性的方法”的发明专利申请。申请人为生命科技公司。本申请的申请日为2013年01月25日，优先权日为2012年01月26日，公开日为2014年12月17日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月10日以权利要求1-115不具备专利法第22条第3款规定的创造性为由驳回了本发明专利申请，其理由是：对比文件3（US2007/0249014A1，公开日：2007年10月25日）公开了一种使用整合有炔烃标记的大分子来标记翻译后的修饰的生物分子；其中包括添加炔烃标记的脂肪酸组合物到培养的细胞中，期间允许组合物进入到细胞中同时整合成脂肪酸修饰的大分子，包括蛋白；其中包括将标记附加到载运分子上，包括病毒（参见摘要，说明书第2、73、326段）。权利要求1与对比文件3的区别在于：（1）权利要求1具体限定了生产所述用炔烃修饰标记的病毒方法；（2）权利要求1还限定了炔烃修饰碳水化合物和类异戊二烯脂质、或其生理上可接受的盐；（3）对炔烃修饰的脂肪酸、碳水化合物以及类异戊二烯脂质与病毒的连接方式以及结构进行了限定，同时功能性限定了病毒的感染性得到增强。首先针对区别特征（1），对于本领域技术人员来说，根据对比文件3公开内容本领域技术人员可以很容易的获得含有标记有炔烃修饰的脂肪酸的病毒分子，选择其他的只要含有蛋白部分的病毒是本领域常规选择。具体的生产方法中将所述的炔烃修饰的脂肪酸与病毒分子接触也是常规的制备方法。针对区别特征（2），本领域技术人员容易想到可以将炔烃修饰的脂肪酸替换为炔烃修饰的碳水化合物、或炔烃修饰的类异戊二烯脂质、或其生理上可接受的盐，通过有限的试验即可获得。针对区别特征（3），本领域技术人员能够选择合适的连接方式将炔烃修饰的脂肪酸或碳水化合物与蛋白质连接。具体的类异戊二烯脂质的类型属于常规选择。而且本领域技术人员根据需要可以检测病毒的感染特性，说明书中并没有给出任何的实验数据证明其修饰得到的病毒在感染性上有任何提高。因此，在对比文件3的基础上结合上述本领域常规技术手段和有限的实验以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，权利要求1的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于类似理由，权利要求23，44，64，86，98，107也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-22，24-43，45-63，65-83，87-97，99-106，108-115的附加技术特征或者是本领域常规选择，或者已经被对比文件1公开，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情形下，从属权利要求2-22，24-43，45-63，65-83，87-97，99-106，108-115也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。本领域技术人员将所述的病毒制备成为根据需要的组合物同样也是常规的试验手段，而选择合适的赋形剂也是常规选择，因此，在权利要求64不具有创造性的情形下，权利要求84-85也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
驳回决定所依据的文本为本申请于2014年07月24进入中国国家阶段时提交的国际申请的中文译文的说明书第1-211段（即第1-48页）和说明书摘要，以及2017年08月22日提交的权利要求第1-115项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种生产用炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐标记的病毒的方法，所述方法包括使所述病毒与所述炔烃修饰的脂肪酸、所述炔烃修饰的碳水化合物、所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐接触，从而生产所述经标记的病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团，且
其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐具有下式：
Y-CH2-X-CO2H
其中，
Y是H或乙炔基；以及
当Y是乙炔基时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中所述碳中的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；或
当Y是H时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中在所述碳之一上的至少一个氢用乙炔基替代，并且其中所述碳中不具有与其相连的乙炔基的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接并且不具有与其相连的乙炔基的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；其中，R1是H或包含1到6个碳的烷基。
3. 如权利要求2所述的方法，其中Y是乙炔基。
4. 如权利要求2所述的方法，其中X是直链碳链。
5. 如权利要求2所述的方法，其中X是碳链，其中所述碳链的所有碳均为碳。
6. 如权利要求2所述的方法，其中X是碳链，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
7. 如权利要求2所述的方法，其中Y是乙炔基，并且X是直链碳链。
8. 如权利要求7所述的方法，其中所述碳链的所有碳均为碳。
9. 如权利要求8所述的方法，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
10. 如权利要求2所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是15-乙炔基十五烷酸、12-乙炔基十二烷酸或其生理上可接受的盐。
11. 如权利要求2所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
12. 如权利要求1所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
13. 如权利要求12所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物 细胞、昆虫细胞或植物细胞。
14. 如权利要求1所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述病毒是人免疫缺陷病毒。
16. 如权利要求15所述的方法，其中所述人免疫缺陷病毒是HIV-1病毒。
17. 如权利要求1所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或痘病毒。
19. 如权利要求17所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒或金丝雀痘病毒。
20. 如权利要求17所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、副粘病毒、逆转录病毒或杆状病毒。
21. 如权利要求17所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
22. 如权利要求1所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
23. 一种提高转染病毒的感染性的方法，所述方法包括使所述病毒与炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团。
24. 如权利要求23所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐具有下式：
Y-CH2-X-CO2H
其中，
Y是H或乙炔基；以及
当Y是乙炔基时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中所述碳中的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；或
当Y是H时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中在所述碳之一上的至少一个氢用乙炔基替代，并且其中所述碳中不具有与其相连的乙炔基的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接并且不具有与其相连的乙炔基的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；其中，R1是H或包含1到6个碳的烷基。
25. 如权利要求24所述的方法，其中Y是乙炔基。
26. 如权利要求24所述的方法，其中X是直链碳链。
27. 如权利要求24所述的方法，其中X是碳链，其中所述碳链的所有碳均为碳。
28. 如权利要求24所述的方法，其中X是碳链，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
29. 如权利要求24所述的方法，其中Y是乙炔基，并且X是直链碳链。
30. 如权利要求29所述的方法，其中所述碳链的所有碳均为碳。
31. 如权利要求29所述的方法，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
32. 如权利要求24所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是15-乙炔基十五烷酸、12-乙炔基十二烷酸或其生理上可接受的盐。
33. 如权利要求24所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
34. 如权利要求23所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
35. 如权利要求34所述的方法，其中所述细胞是昆虫细胞。
36. 如权利要求35所述的方法，其中所述昆虫细胞是Sf9细胞或Sf21细胞。
37. 如权利要求36所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒。
38. 如权利要求34所述的方法，其中所述细胞是非人动物细胞。
39. 如权利要求38所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒。
40. 如权利要求38所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的腺病毒。
41. 如权利要求38所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的慢病毒。
42. 如权利要求38所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的仙台病毒。
43. 如权利要求23所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、 金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
44. 一种提高病毒的感染性的方法，所述方法包括使所述病毒与炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触，其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团。
45. 如权利要求44所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐具有下式：
Y-CH2-X-CO2H
其中，
Y是H或乙炔基；以及
当Y是乙炔基时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中所述碳中的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；或
当Y是H时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中在所述碳之一上的至少一个氢用乙炔基替代，并且其中所述碳中不具有与其相连的乙炔基的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接并且不具有与其相连的乙炔基的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；其中，R1是H或包含1到6个碳的烷基。
46. 如权利要求45所述的方法，其中Y是乙炔基。
47. 如权利要求45所述的方法，其中X是直链碳链。
48. 如权利要求45所述的方法，其中X是碳链，其中所述碳链的所有碳均为碳。
49. 如权利要求45所述的方法，其中X是碳链，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
50. 如权利要求45所述的方法，其中Y是乙炔基，并且X是直链碳链。
51. 如权利要求50所述的方法，其中所述碳链的所有碳均为碳。
52. 如权利要求51所述的方法，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
53. 如权利要求45所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是15-乙炔基十五烷酸、12-乙炔基十二烷酸或其生理上可接受的盐。
54. 如权利要求45所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
55. 如权利要求44所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
56. 如权利要求55所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
57. 如权利要求44所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
58. 如权利要求44所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
59. 如权利要求58所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或痘病毒。
60. 如权利要求58所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒或金丝雀痘病毒。
61. 如权利要求58所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、副粘病毒、逆转录病毒或杆状病毒。
62. 如权利要求58所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
63. 如权利要求44所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
64. 一种包含炔烃修饰的脂肪酸部分、炔烃修饰的碳水化合物部分、或炔烃修饰的类异戊二烯脂质部分的病毒；其中所述部分是非天然存在的，并且其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团，且
其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
65. 如权利要求64所述的病毒，其中所述炔烃修饰的脂肪酸部分具有下式：
Y-CH2-X-CO-
其中，
Y是H或乙炔基；以及
当Y是乙炔基时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中所述碳中的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；或
当Y是H时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中在所述碳之一上的至少一个氢用乙炔基替代，并且其中所述碳中不具有与其相连的乙炔基的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接并且不具有与其相连的乙炔基的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；其中，R1是H或包含1到6个碳的烷基。
66. 如权利要求65所述的病毒，其中Y是乙炔基。
67. 如权利要求65所述的病毒，其中X是直链碳链。
68. 如权利要求65所述的病毒，其中X是碳链，其中所述碳链的所有碳均为碳。
69. 如权利要求65所述的病毒，其中X是碳链，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
70. 如权利要求65所述的病毒，其中所述炔烃修饰的脂肪酸部分是15-乙炔基十五烷基或12-乙炔基十二烷基。
71. 如权利要求65所述的病毒，其中所述炔烃修饰的脂肪酸部分是：
72. 如权利要求65所述的病毒，其中Y是乙炔基，并且X是直链碳链。
73. 如权利要求72所述的病毒，其中所述碳链的所有碳均为碳。
74. 如权利要求72所述的病毒，其中在所述碳链的所述碳之间的所有化学键均是单键。
75. 如权利要求65所述的病毒，其中所述炔烃修饰的脂肪酸部分通过酰胺键或硫酯键与所述病毒连接。
76. 如权利要求64所述的病毒，其中所述病毒是天然存在的病毒。
77. 如权利要求76所述的病毒，其中所述病毒是灭活的。
78. 如权利要求76所述的病毒，其中所述病毒是减毒的。
79. 如权利要求64所述的病毒，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
80. 如权利要求79所述的病毒，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或痘病毒。
81. 如权利要求79所述的病毒，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒或金丝雀痘病毒。
82. 如权利要求79所述的病毒，其中所述病毒是腺病毒、副粘病毒、逆转录病毒或杆状病毒。
83. 如权利要求79所述的病毒，其中所述病毒是BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
84. 一种组合物，其包含权利要求64所述的病毒。
85. 如权利要求84所述的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
86. 一种生产用炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐标记的病毒的方法，所述方法包括使被病毒感染的细胞与所述炔烃修饰的脂肪酸、所述炔烃修饰的碳水化合物、所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐接触，从而生产所述经标记的病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团，且
其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
87. 如权利要求86所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐具有下式：
Y-CH2-X-CO2H
其中，
Y是H或乙炔基；以及
当Y是乙炔基时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中所述碳中的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；或
当Y是H时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中在所述碳之一上的至少一个氢用乙炔基替代，并且其中所述碳中不具有与其相连的乙炔基的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中 所述碳中彼此邻接并且不具有与其相连的乙炔基的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；其中，R1是H或包含1到6个碳的烷基。
88. 如权利要求86所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是15-乙炔基十五烷酸、12-乙炔基十二烷酸或其生理上可接受的盐。
89. 如权利要求86所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
90. 如权利要求86所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
91. 如权利要求86所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
92. 如权利要求86所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
93. 如权利要求86所述的方法，其中所述病毒是人免疫缺陷病毒。
94. 如权利要求93所述的方法，其中所述人免疫缺陷病毒是HIV-1病毒。
95. 如权利要求86所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
96. 如权利要求86所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、痘病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒、金丝雀痘病毒、副粘病毒、杆状病毒、BacMam病毒、慢病毒 或仙台病毒。
97. 如权利要求86所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
98. 一种提高转染病毒的感染性的方法，所述方法包括使被病毒感染的细胞与炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团。
99. 如权利要求98所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐具有下式：
Y-CH2-X-CO2H
其中，
Y是H或乙炔基；以及
当Y是乙炔基时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中所述碳中的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接的一对或多对可以通过双键或三键彼此连接；或
当Y是H时，X是包含8到15个碳的直链或支链碳链，其中在所述碳之一上的至少一个氢用乙炔基替代，并且其中所述碳中不具有与其相连的乙炔基的一个或多个可以独立地被氧、硒、硅、硫、SO、SO2或NR1替代，或其中所述碳中彼此邻接并且不具有与其相连的乙炔基的一对或多对可以通过双键 或三键彼此连接；其中，R1是H或包含1到6个碳的烷基。
100. 如权利要求98所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是15-乙炔基十五烷酸、12-乙炔基十二烷酸或其生理上可接受的盐。
101. 如权利要求98所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
102. 如权利要求98所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
103. 如权利要求98所述的方法，其中所述细胞是非人动物细胞或昆虫细胞。
104. 如权利要求103所述的方法，其中所述昆虫细胞是Sf9细胞或Sf21细胞。
105. 如权利要求98所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒或非天然存在的腺病毒、慢病毒或仙台病毒。
106. 如权利要求98所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
107. 一种提高病毒的感染性的方法，所述方法包括使被病毒感染的细胞与炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触；其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；所述炔烃修饰的碳水化合物是N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物；并且所述炔烃修饰的类异戊二烯脂质包含法呢基基团或香叶基香叶基基团。
108. 如权利要求107所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是15-乙炔基十五烷酸、12-乙炔基十二烷酸或其生理上可接受的盐。
109. 如权利要求107所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
110. 如权利要求107所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
111. 如权利要求107所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
112. 如权利要求107所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
113. 如权利要求107所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
114. 如权利要求107所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、痘病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒、金丝雀痘病毒、副粘病毒、杆状病毒、BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
115. 如权利要求107所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。 ”
申请人生命科技公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月03日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：(1) 本申请涉及提高病毒的感染性的方法，所述方法通过使所述病毒与炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质或其生理上可接受的盐进行接触，而对比文件3涉及标记翻译后修饰的生物分子的方法，其使用代谢、酶促或化学并入叠氮化物或炔烃标记的大分子，随后在翻译后与连接到蛋白的成对的叠氮化物、炔烃、活化的炔烃或三芳基膦报道分子化学缀合。本申请所解决的技术问题与对比文件3所解决的技术问题完全不同。当面对提高病毒的感染性的目标时，本领域普通技术人员没有理由/动机来考虑对比文件3中的教导。尤其是关于权利要求1中的限定“经标记的病毒的感染性增强”，本领域技术人员根据需要可以检测病毒的感染特性，并且说明书没有给出任何的实验数据证明其修饰得到的病毒在感染性上有任何提高。从对比文件3的教导出发，技术人员不会想到测试病毒的感染性，因为对比文件3完全没有公开这一点。此外，复审请求人随同针对第二次审查意见的答复一同提交的补充数据证实了炔烃修饰的脂肪酸化合物的确刺激了HIV和BacMam病毒的感染性。即，炔烃修饰的化合物可以提高病毒的感染性。因此，此类限定使得本发明的技术方案与现有技术有所不同。（2）对比文件3具体教导了待标记的生物分子包括蛋白、肽、氨基酸、糖蛋白等等（参见第0071段）。可见此类生物分子并不包括病毒。因此，对比文件3没有教导或暗示通过使用炔烃修饰的脂肪酸标记病毒的方法，更不用说增加病毒感染性的方法了。尽管对比文件3在第0073段中提及了病毒，但应注意的是此处的病毒仅是众多可能的载体分子之一。对比文件3中的“载体分子”指共价键合本发明的化合物的生物或非生物组分，而不是靶分子即“生物分子”（也参见第0073段）。因此，从上下文中，本领域技术人员不会想到通过使用炔烃修饰的脂肪酸标记载体分子诸如病毒以提高病毒的感染性。此外，驳回决定中指出权利要求1和对比文件3之间存在三种区别技术特征，然而，关于所有这些区别特征，仅仅简单地将其归类为本领域公知常识/常规选择或者是技术人员容易想到的，而没有引用任何现有技术。在本领域中缺乏明确教导的情况下，本领域普通技术人员不会容易地想到所有这些区别技术特征，从而实现本申请的技术方案。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月16日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，首先，对比文件3明确公开了添加炔烃标记的脂肪酸组合物到培养的细胞中，同时整合成脂肪酸修饰的大分子，包括蛋白；其中包括将标记附加到载运分子上，包括病毒。对于本领域技术人员来说，所述炔烃标记的脂肪酸组合物可以附加到载运病毒上，而本领域技术人员根据需要也容易想到选择其他带有蛋白结构的病毒与添加炔烃标记的脂肪酸组合物进行接触，进而获得标记病毒。另外，从本发明实施例的效果来看，本发明没有给出任何的试验证据来证明所述的修饰能够给病毒的感染性带来有益的提高，因此，权利要求中的技术方案相当于只是简单的组合或叠加，属于本领域技术人员常规选择的范畴，不足以使其相对于对比文件3具有创造性的结果。最后，虽然复审请求人提供了在后的补充实验证据，但是本领域技术人员根据申请日公开的内容，并不能够得到或者推导得出所述补充的实验数据的内容。因此，复审请求人在后补充的数据经过考虑并不能作为判断本申请具有创造性的依据。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1（US 7169411B1，公开日：2007年01月30日）公开了一种提高生物试剂稳定性、生物利用度的递送生物试剂的组合物及其制备方法（参见摘要、权利要求1、说明书第2栏第13-19、45-61行，第4栏第9-13行，第8栏第51-64行，第13栏第36-42行，第14栏第41-44行）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求1具体限定了其中所述炔烃修饰的脂肪酸与病毒连接的方式，（2）权利要求1还限定了可以另外选择炔烃修饰的具有特定结构的碳水化合物和类异戊二烯脂质或其可接受的盐对病毒进行标记。基于上述区别技术特征和说明书记载的内容，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种使炔烃修饰的脂肪酸、碳水化合物、类异戊二烯脂质或其可接受的盐与病毒蛋白连接以产生经标记的病毒的方法。对于区别技术特征（1），根据对比文件1使用所述组合物递送生物试剂，本领域技术人员能够想到其递送过程需将包含病毒等生物试剂与包含炔烃修饰的脂肪酸的超分子复合物与细胞接触，病毒和炔烃修饰的脂肪酸可能被送入细胞内。对比文件3公开了一种使用整合有炔烃标记的大分子来标记翻译后的修饰的生物分子的方法（参见摘要，说明书第2、73、326段），炔烃标记的脂肪酸化合物（如棕榈酸化合物）在细胞内能够与蛋白质连接整合成超分子。且本领域公知肉豆蔻酰化和棕榈酰化是常见的细胞内蛋白质脂化修饰。从而在对比文件1的基础上结合对比文件3和本领域常识，本领域技术人员可以合理预期当将病毒和炔烃修饰的脂肪酸递送到细胞内时，病毒的蛋白能够通过胞内肉豆蔻酰化或棕榈酸酰化途径与炔烃修饰的脂肪酸发生连接，产生经标记的病毒。对于区别技术特征（2），本领域技术人员公知，异戊二烯化同样是细胞内常见的蛋白脂化修饰，而N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物也是细胞内常见的蛋白糖基化修饰。基于前述脂化修饰的技术启示，本领域技术人员能够预期炔烃修饰的碳水化合物和类异戊二烯脂质同样可以通过胞内常见的异戊二烯化或糖基化途径与病毒的蛋白连接，从而产生经上述结构标记的病毒。综上，在对比文件1的基础上结合对比文件3、本领域公知常识以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于类似理由，权利要求23，44，64也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-22，24-43，45-63，65-83的附加技术特征或者是本领域常规选择，或者已经被对比文件1公开，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情形下，从属权利要求2-22，24-43，45-63，65-83也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1公开了一种提高生物试剂稳定性、生物利用度的递送生物试剂的组合物及其制备方法（参见摘要、权利要求1、说明书第2栏第13-19、45-61行，第4栏第9-13行，第8栏第51-64行，第13栏第36-42行，第14栏第41-44行）。同时基于评述权利要求64的理由，权利要求84-85也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件2（US 2010266546A1，公开日：2010年10月21日）公开了一种重组病毒的方法，可将重组病毒在适当条件下暴露于生产细胞以便能够感染生产细胞，可在此过程中添加化学试剂增强生产细胞系的感染性（参见说明书第151段）。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件3和本领域常识，本领域技术人员可以合理预期当将病毒和炔烃修饰的脂肪酸递送到细胞内时，病毒的蛋白能够通过胞内肉豆蔻酰化或棕榈酸酰化途径与炔烃修饰的脂肪酸发生连接，产生经标记的病毒。且本领域技术人员公知，异戊二烯化同样是细胞内常见的蛋白脂化修饰，而N-连接的碳水化合物或O-连接的碳水化合物也是细胞内常见的蛋白糖基化修饰。基于前述脂化修饰的技术启示，本领域技术人员能够预期炔烃修饰的碳水化合物和类异戊二烯脂质同样可以通过胞内常见的异戊二烯化或糖基化途径与病毒的蛋白连接，从而产生经上述结构标记的病毒。因此，在对比文件2的基础上结合对比文件3和本领域公知常识，以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求86不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。基于与评述权利要求86相同的理由，权利要求98也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。对比文件1公开了所述病毒可以是腺病毒、疱疹病毒、痘病毒，其均非HIV；还可以是逆转录病毒，其包含HIV以外的其他逆转录病毒（参见说明书第13栏第36-42行），同时基于与评述权利要求98相同的理由，权利要求107也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求87-97，99-106，108-115的附加技术特征或者是本领域常规选择，或者已经被对比文件1公开，因此，在其引用的权利要求不具备创造性的情形下，从属权利要求87-97，99-106，108-115也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年04月22日提交了意见陈述书，同时提交了经修改的权利要求书全文替换页（共10页72项）。复审请求人认为：（1）本申请说明书第0118段和0121-0125段记载了脂肪酸酰化在生物过程中的作用，可以影响病毒感染细胞的过程，还引用了多篇附件来详细地证实酰化在HIV、SIV和HDV感染中的作用，并记载了通过与炔烃修饰的脂肪酸接触提高病毒的感染性。同时结合提交的两篇附件指出，在本申请的申请日时，本领域充分认识到通过棕榈酰化和肉豆蔻酰化途径介导的其他翻译后修饰已用于增强HIV感染性。（2）申请日之后于2016年07月08日提交的数据显示了a）修改后的权利要求中的一种炔烃修饰的脂肪酸15-乙炔基十五烷酸增强了HIV和BacMam病毒的感染性，和b）修改后的权利要求中的另一种炔烃修饰的脂肪酸12-乙炔基十二烷酸增强了BacMam病毒的感染性。因此，已经验证了所述化合物影响病毒活性的能力，并且如上所述，在本申请的说明书中有充分的支持内容描述了要求保护的炔烃修饰的脂肪酸的效力，权利要求1-72具备创造性。提交的附件如下：
附件1、Bryant等人，“Myristoyl/CoA: protein N-myristoyltransferase as a therapeutic target for inhibiting replication of human immunodeficiency virus-1”，Perspectives in Drug Discovery and Design，1: 193-209 (1993)，复印件共1份17页；
附件2、Rousso等人，“Palmitoylation of the HIV-1 envelope glycoprotein is critical for viral infectivity”，PNAS，97（25）:13523-25 (2000)，复印件共1份3页。
新提交的权利要求书如下：
“1. 一种生产用炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的方法，所述方法包括使所述病毒与所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐接触，从而生产所述经标记的病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐，且
其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述病毒是人免疫缺陷病毒。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述人免疫缺陷病毒是HIV-1病毒。
8. 如权利要求1所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或痘病毒。
10. 如权利要求8所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒或金丝雀痘病毒。
11. 如权利要求8所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、副粘病毒、逆转录病毒或杆状病毒。
12. 如权利要求8所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
13. 如权利要求1所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
14. 一种提高转染病毒的感染性的方法，所述方法包括使所述病毒与炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐。
15. 如权利要求14所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
16. 如权利要求14所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
17. 如权利要求15所述的方法，其中所述细胞是昆虫细胞。
18. 如权利要求17所述的方法，其中所述昆虫细胞是Sf9细胞或Sf21细胞。
19. 如权利要求14所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒。
20. 如权利要求16所述的方法，其中所述细胞是非人动物细胞。
21. 如权利要求14所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的腺病毒。
22. 如权利要求14所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的慢病毒。
23. 如权利要求14所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的仙台病毒。
24. 如权利要求14所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
25. 一种提高病毒的感染性的方法，所述方法包括使所述病毒与炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触，其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙 炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐。
26. 如权利要求25所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
27. 如权利要求25所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
28. 如权利要求26所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
29. 如权利要求25所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
30. 如权利要求25所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
31. 如权利要求30所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或痘病毒。
32. 如权利要求30所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒或金丝雀痘病毒。
33. 如权利要求30所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、副粘病毒、逆转录病毒或杆状病毒。
34. 如权利要求30所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
35. 如权利要求25所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
36. 一种包含炔烃修饰的脂肪酸部分的病毒；其中所述部分是非天然存在的，并且其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐，且
其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
37. 如权利要求36所述的病毒，其中所述炔烃修饰的脂肪酸部分是：
38. 如权利要求36所述的病毒，其中所述病毒是天然存在的病毒。
39. 如权利要求38所述的病毒，其中所述病毒是灭活的。
40. 如权利要求38所述的病毒，其中所述病毒是减毒的。
41. 如权利要求40所述的病毒，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
42. 如权利要求41所述的病毒，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒或痘病毒。
43. 如权利要求41所述的病毒，其中所述病毒是腺病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、逆转录病毒、痘苗病毒或金丝雀痘病毒。
44. 如权利要求41所述的病毒，其中所述病毒是腺病毒、副粘病毒、逆转录病毒或杆状病毒。
45. 如权利要求41所述的病毒，其中所述病毒是BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
46. 一种组合物，其包含权利要求36所述的病毒。
47. 如权利要求46所述的组合物，其还包含药学上可接受的赋形剂。
48. 一种生产用炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的方法，所述方法包括使被病毒感染的细胞与所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐接触，从而生产所述经标记的病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐，且
其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
49. 如权利要求48所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
50. 如权利要求48所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
51. 如权利要求50所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
52. 如权利要求48所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
53. 如权利要求48所述的方法，其中所述病毒是人免疫缺陷病毒。
54. 如权利要求49所述的方法，其中所述人免疫缺陷病毒是HIV-1病毒。
55. 如权利要求48所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
56. 如权利要求55所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、痘病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒、金丝雀痘病毒、副粘病毒、杆状病毒、BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
57. 如权利要求48所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
58. 一种提高转染病毒的感染性的方法，所述方法包括使被病毒感染的细胞与炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐。
59. 如权利要求58所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
60. 如权利要求58所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
61. 如权利要求60所述的方法，其中所述细胞是非人动物细胞或昆虫细胞。
62. 如权利要求61所述的方法，其中所述昆虫细胞是Sf9细胞或Sf21细胞。
63. 如权利要求58所述的方法，其中所述病毒是BacMam病毒或非天然存在的腺病毒、慢病毒或仙台病毒。
64. 如权利要求58所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。
65. 一种提高病毒的感染性的方法，所述方法包括使被病毒感染的细胞与炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐以有效提高所述病毒的感染性的量进行接触；其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接 或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐。
66. 如权利要求65所述的方法，其中所述炔烃修饰的脂肪酸是：
或其生理上可接受的盐。
67. 如权利要求65所述的方法，其中所述病毒是在细胞中。
68. 如权利要求67所述的方法，其中所述细胞是人动物细胞、非人动物细胞、昆虫细胞或植物细胞。
69. 如权利要求65所述的方法，其中所述病毒是天然存在的病毒。
70. 如权利要求65所述的方法，其中所述病毒是非天然存在的病毒。
71. 如权利要求65所述的方法，其中所述病毒是腺病毒、细小病毒、披膜病毒、疱疹病毒、逆转录病毒、痘病毒、腺相关病毒、甲病毒、单纯疱疹病毒、痘苗病毒、金丝雀痘病毒、副粘病毒、杆状病毒、BacMam病毒、慢病毒或仙台病毒。
72. 如权利要求65所述的方法，其中所述接触是在溶液中进行的，所述溶液包含动物血清、氨基酸、缓冲液、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、 金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中的至少一种。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年04月22日答复复审通知书时提交了经修改的权利要求书全文替换页（共10页72项），相对于驳回决定所针对的文本，其中所作修改在于：删除了原权利要求1，23，44，64，86，98，107中涉及“炔烃修饰的碳水化合物、炔烃修饰的类异戊二烯脂质”的技术方案，并将其中所述的“炔烃修饰的脂肪酸”限定为“12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐”，将原权利要求71中所述的炔烃修饰的脂肪酸部分由“”修改为“”，删除了原权利要求2-10，24-32，39，45-53，65-70，72-75，87-88，99-100，108，并对权利要求编号和引用关系进行了适应性修改。经审查，所作修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：本申请于2014年07月24进入中国国家阶段时提交的国际申请的中文译文的说明书第1-211段（即第1-48页）和说明书摘要，以及2019年04月22日提交的权利要求第1-72项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示。如果现有技术中存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本案：
权利要求1请求保护一种生产用炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的方法，所述方法包括使所述病毒与所述炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐接触，从而生产所述经标记的病毒，
其中所述炔烃修饰的脂肪酸通过细胞内肉豆蔻酰化或棕榈酰化途径直接或间接连接于所述病毒的蛋白质上；并且其中所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐，且 其中所述经标记的病毒的感染性得到增强。
对比文件1公开了一种提高生物试剂稳定性、生物利用度的递送生物试剂的组合物及其制备方法（参见摘要、权利要求1、说明书第2栏第13-19、45-61行，第4栏第9-13行，第8栏第51-64行，第13栏第36-42行，第14栏第41-44行），所述组合物包含生物试剂与超分子复合物，超分子复合物包含一个共聚体和一种带电荷的表面活性剂，所述共聚体包含至少一个非离子水溶性片段和至少一个聚离子片段，所述共聚体和带电荷的表面活性剂通过电荷和疏水基团连接形成超分子复合物；其中，生物试剂包括病毒，表面活性剂可为阴离子表面活性剂，包括17-十八碳炔酸（权利要求1中“炔烃修饰的脂肪酸”的下位概念）；从而形成组合物（对应权利要求1所述经标记的病毒）。对比文件1使用上述组合物递送生物试剂，本领域技术人员能够想到其递送过程需将包含病毒等生物试剂与包含炔烃修饰的脂肪酸的超分子复合物与细胞接触。权利要求1与对比文件1的区别技术特征在于：（1）权利要求1具体限定了其中所述炔烃修饰的脂肪酸与病毒连接的方式，（2）权利要求1还限定了所述炔烃修饰的脂肪酸是12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐。
权利要求1虽然限定了经标记的病毒的感染性增强，但说明书中未记载任何实验数据证明用炔烃修饰的脂肪酸12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的感染性得到增强，即本发明实际未证实经标记的病毒的感染性增强的技术效果，因此，本发明实际未解决相应的技术问题。
因此，基于上述区别技术特征和说明书记载的内容，权利要求1实际解决的技术问题是：提供一种使炔烃修饰的脂肪酸12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其可接受的盐与病毒蛋白连接以产生经标记的病毒的方法。
对于区别技术特征（1），根据对比文件1使用所述组合物递送生物试剂，本领域技术人员能够想到其递送过程需将包含病毒等生物试剂与包含炔烃修饰的脂肪酸的超分子复合物与细胞接触，病毒和炔烃修饰的脂肪酸可能被送入细胞内。而对比文件3公开了一种使用整合有炔烃标记的大分子来标记翻译后的修饰的生物分子的方法，并公开了将叠氮标记的脂肪酸化合物如棕榈酸化合物或炔烃标记的脂肪酸化合物添加到培养的细胞中，使所述化合物进入细胞并整合成脂肪酸修饰的超分子，包括蛋白质（参见摘要，说明书第2、73、326段）；由此可见，炔烃标记的脂肪酸化合物（如棕榈酸化合物）在细胞内能够与蛋白质连接整合成超分子。且本领域公知肉豆蔻酰化和棕榈酰化是常见的细胞内蛋白质脂化修饰。在对比文件1的基础上结合对比文件3和本领域常识，本领域技术人员可以合理预期当将病毒和炔烃修饰的脂肪酸递送到细胞内时，病毒的蛋白能够通过胞内肉豆蔻酰化或棕榈酸酰化途径与炔烃修饰的脂肪酸发生连接，产生经标记的病毒。
对于区别技术特征（2），对比文件1中已经公开了17-十八碳炔酸，从而在对比文件1公开的技术方案基础上对17-十八碳炔酸进行简单的结构变换，选择其他结构的炔烃修饰的脂肪酸如12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其可接受的盐是所属领域技术人员在现有技术的基础上通过有限的试验可以得到的。
综上，在对比文件1的基础上结合对比文件3、本领域公知常识和常规技术以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求1的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
基于类似理由，权利要求2的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3和4进一步限定病毒是在细胞中，并对细胞类型进行了限定。对比文件1使用所述组合物的目的即是为了将生物试剂递送入动物体内、细胞内发挥作用（参见说明书第11栏第1-4行）。同时，人、非人动物、昆虫或植物来源的细胞也是研究病毒感染的常规实验材料，本领域技术人员容易想到将对比文件1公开的方法应用至上述细胞中。因此，在其直接或间接引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求3和4也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5-12进一步限定病毒的类型。对比文件1公开了病毒可以是逆转录病毒、腺病毒、疱疹病毒、痘病毒（参见说明书第13页第36-42行）。权利要求6-12所限定的其余病毒类型也均为本领域常见或常规使用的病毒类型，并且经过上述限定的技术方案也并没有产生预料不到的技术效果。因此，在其直接或间接引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求5-12也不具备专利法第22条第3款有关创造性的规定。
权利要求13进一步限定所述接触在溶液中进行，并对溶液中所包含的成分进行限定。对比文件1已经公开生物试剂和超分子复合物在水溶液中进行（参见说明书第14栏第41-44行）。包含动物血清、氨基酸、缓冲剂、脂肪酸、葡萄糖、激素、无机盐、脂质、金属离子螯合剂、肽、表面活性剂、微量金属和维生素中至少一种的溶液是用于病毒偶联的常规溶液。因此，在其引用的权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求13也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求14-24请求保护一种提高病毒的感染性的方法，其中权利要求18还对其中的昆虫细胞类型进行了进一步限定，而Sf9细胞和Sf21细胞是本领域常见或常规的昆虫细胞，而且使用了这些细胞后也没有取得预料不到的技术效果。因此，基于评述权利要求1-13相似的理由，权利要求14-24也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求25请求保护一种提高病毒的感染性的方法，并限定了所述病毒不是人免疫缺陷病毒。对比文件1所述病毒可以是腺病毒、疱疹病毒、痘病毒，其均非HIV；还可以是逆转录病毒，其包含HIV以外的其他逆转录病毒（参见说明书第13栏第36-42行）。同时基于与评述权利要求1类似的理由，权利要求25也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求25不具备创造性的基础上，同时基于评述权利要求3-5，8-13的理由，权利要求26-35也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求36请求保护一种包含炔烃修饰的脂肪酸部分的病毒，其中所述部分是非天然存在的，并且其中所述病毒不是人免疫缺陷病毒。如前所述，对比文件1公开了一种提高生物试剂稳定性、生物利用度的递送生物试剂的组合物及其制备方法（参见摘要、权利要求1、说明书第2栏第13-19、45-61行，第4栏第9-13行，第8栏第51-64行，第13栏第36-42行，第14栏第41-44行），而且对比文件1所述病毒可以是腺病毒、疱疹病毒、痘病毒，其均非HIV；还可以是逆转录病毒，其包含HIV以外的其他逆转录病毒（参见说明书第13栏第36-42行）。同时基于与评述权利要求1类似的理由，权利要求36也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
而且灭活病毒和减毒病毒是本领域常规使用的病毒形式，同时基于评述权利要求2，5，8-12的理由，权利要求37-45也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求46-47请求保护一种组合物。对比文件1公开了一种提高生物试剂稳定性、生物利用度的递送生物试剂的组合物及其制备方法（参见摘要、权利要求1、说明书第2栏第13-19、45-61行，第4栏第9-13行，第8栏第51-64行，第13栏第36-42行，第14栏第41-44行）。同时基于评述权利要求36的理由，权利要求46-47也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求48请求保护一种生产用炔烃修饰的脂肪酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的方法。如前所述，对比文件1公开了一种提高生物试剂稳定性、生物利用度的递送生物试剂的组合物及其制备方法（参见摘要、权利要求1、说明书第2栏第13-19、45-61行，第4栏第9-13行，第8栏第51-64行，第13栏第36-42行，第14栏第41-44行）。基于与评述权利要求1相似的理由，对比文件3公开了炔烃标记的脂肪酸化合物（如棕榈酸化合物）添加到培养的细胞中，在细胞内能够与蛋白质连接整合成超分子（参见摘要，说明书第2、73、326段）；且本领域公知肉豆蔻酰化和棕榈酰化是常见的细胞内蛋白质脂化修饰。在对比文件1的基础上结合对比文件3和本领域常识，本领域技术人员可以合理预期当将病毒和炔烃修饰的脂肪酸递送到细胞内时，病毒的蛋白能够通过胞内肉豆蔻酰化或棕榈酸酰化途径与炔烃修饰的脂肪酸发生连接，产生经标记的病毒。而且对比文件1中已经公开了17-十八碳炔酸，从而在对比文件1公开的技术方案基础上对17-十八碳炔酸进行简单的结构变换，选择其他结构的炔烃修饰的脂肪酸如12-乙炔基十二烷酸、15-乙炔基十五烷酸或其可接受的盐是所属领域技术人员在现有技术的基础上通过有限的试验可以得到的。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件3、本领域公知常识和常规技术以获得该权利要求所要求保护的技术方案，对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，因此，权利要求48的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求48 不具备创造性的基础上，同时基于评述权利要求2-13的理由，权利要求49-57也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求58请求保护一种提高转染病毒的感染性的方法。基于与评述权利要求48相同的理由，权利要求58也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求58不具备创造性的基础上，同时基于评述权利要求15-24的理由，权利要求59-64也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求65请求保护一种提高病毒的感染性的方法，并限定所述病毒不是人免疫缺陷病毒。对比文件1所述病毒可以是腺病毒、疱疹病毒、痘病毒，其均非HIV；还可以是逆转录病毒，其包含HIV以外的其他逆转录病毒（参见说明书第13栏第36-42行）。同时基于与评述权利要求58相同的理由，权利要求65也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
在权利要求65不具备创造性的基础上，同时基于与评述权利要求26-35相同的理由，权利要求66-72也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）根据本申请说明书第0118段和第0121-0125段的记载，只是说明了许多病毒蛋白被翻译后修饰，而且脂肪酸主要通过肉豆蔻酰化和棕榈酰化途径与病毒的膜蛋白连接，以及病毒蛋白的酰化对于HIV的生物学而言是重要的，并预期本文描述的炔烃修饰的脂肪酸、炔烃修饰的碳水化合物和炔烃修饰的类异戊二烯脂质具有宽范围的活性(诸如提高病毒的感染性)。但本申请说明书中并未记载任何实验数据证明用炔烃修饰的脂肪酸15-乙炔基十二烷酸和15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的感染性确实得到增强。而复审请求人提供的附件1和2，也只是表明HIV病毒的两个特定棕榈酰化位点C764S和C837S的消除导致病毒感染性降低，N-肉豆蔻酰化对于病毒复制的重要性，但是本申请权利要求1-24、48-64中涉及HIV病毒及其它多种病毒，权利要求25-47、65-72更是明确所述病毒不是HIV，这些病毒的结构和生物学特性不同，它们的酰化位点不一定都是上述两个位点，而且炔烃修饰的脂肪酸的种类很多，它们之间的结构也有差异，因此不能由特定HIV病毒、特定棕榈酰化位点C764S和C837S的消除导致病毒感染性降低而断定其它病毒的蛋白在其它棕榈酰化位点与炔烃修饰的脂肪酸15-乙炔基十二烷酸和15-乙炔基十五烷酸连接都会增加病毒的感染性。即使对权利要求1-24、48-64中涉及HIV的技术方案，由于附件1和2只能表明HIV病毒的两个特定棕榈酰化位点C764S和C837S的消除导致病毒感染性降低，而本发明也未提供任何实验数据，本领域技术人员并不能预期通过本发明的方法获得的HIV病毒的修饰位点，也不能预期经修饰的HIV的感染性提高的效果。（2）虽然复审请求人提交的补充数据证实了炔烃修饰的脂肪酸化合物的确刺激了HIV和BacMam病毒的感染性，但是该实验内容和实验数据在原始申请中并没有记载，基于前述理由，在本申请的优先权日或申请日之前本领域技术人员根据本申请公开的内容以及现有技术知识也无法直接地、毫无疑义地确定上述内容，因而仍然无法证实本申请用炔烃修饰的脂肪酸15-乙炔基十二烷酸和15-乙炔基十五烷酸或其生理上可接受的盐标记的病毒的感染性增强。即本申请实际未证实经标记的病毒的感染性增强的技术效果。因此，复审请求人在意见陈述书中的观点不具有说服力。
基于以上事实和理由，本案合议组做出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年01月10日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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