发明创造名称:用于治疗与MASP-2依赖的补体活化相关的疾病的方法
外观设计名称:
决定号:185457
决定日:2019-07-31
委内编号:1F262533
优先权日:2004-06-10
申请(专利)号:201510121700.0
申请日:2005-06-09
复审请求人:奥默罗斯公司 莱斯特大学
无效请求人:
授权公告日:
审定公告日:
专利权人:
主审员:王冬
合议组组长:陈龙飞
参审员:肖晶
国际分类号:
外观设计分类号:
法律依据:专利法22条第3款
决定要点:对于请求保护技术方案涉及的技术效果,如果其是本领域技术人员无法证实的,则不能作为确定所述技术方案实际解决技术问题的依据。
全文:
本复审请求涉及申请号为201510121700.0,名称为“用于治疗与MASP-2依赖的补体活化相关的疾病的方法”的发明专利申请。申请人为奥默罗斯公司和莱斯特大学。本申请的申请日为2005年06月09日,优先权日为2004年06月10日,公开日为2015年06月24日。本案为申请号为200580026986.9的分案申请。
经实质审查,国家知识产权局原审查部门于2018年07月02日发出驳回决定,驳回了本申请,其理由是:权利要求1-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性,所依据的对比文件为对比文件1(CN1449440A,公开日为2003年10月15日)和对比文件2(“Inhibition of Mannose-Binding Lectin Reduces Postischemic Myocardial Reperfusion Injury”,James E. Jordan等,Circulation,第104卷,第1413-1418页,2001年09月18日)。驳回决定所依据的文本为:申请人于2018年03月02日提交的权利要求第1-7项;分案申请递交日2015年03月19日提交的说明书摘要、说明书第1-602段(共126页)、摘要附图、说明书附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表。驳回决定所针对的权利要求书如下:
“1. 包括MASP-2抑制剂的组合物在制造用于在以下受试者的治疗中抑制MASP-2依赖的补体活化的药物中的用途:
(i)患有MASP-2依赖的补体介导的与炎性肠胃失调相关的疾病的受试者,所述炎性肠胃失调选自胰腺炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征以及憩室炎;
(ii)患有MASP-2依赖的补体介导的肺疾病的受试者,所述肺疾病选自急性呼吸窘迫综合征、输血相关的急性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、韦格纳肉芽肿病、抗肾小球基底膜病(古德帕斯彻病)、胎粪吸入综合征、闭塞性细支气管炎综合征、特发性肺纤维化、烧伤继发的急性肺损伤、非心源性肺水肿、输血相关的呼吸抑制以及肺气肿;
(iii)曾经进行、正在进行或者将要进行体外再灌注程序的受试者,所述体外再灌注程序选自血液透析、血浆置换、白细胞置换、体外循环膜加氧器(ECMO)、肝素诱导的体外膜式氧合LDL沉淀(HELP)以及心肺转流术(CPB);
(iv)患有MASP-2依赖的补体介导的肌肉骨骼病的受试者,所述肌肉骨骼病选自骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、痛风、神经病性关节病、银屑病关节炎、脊柱关节病、结晶体关节病以及系统性红斑狼疮(SLE);
(v)患有MASP-2依赖的补体介导的肾病的受试者,所述肾病选自肾小球膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增生性肾小球肾炎(肾小球膜毛细管性肾小球肾炎)、急性感染后肾小球肾炎(链球菌感染后肾小球肾炎)、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎以及IgA肾病;
(vi)曾经进行、正在进行或者将要进行器官或组织移植手术的受试者,所述移植手术选自器官同种异体移植、器官异种移植器官以及组织移植;
(vii)患有MASP-2依赖的补体介导的与非肥胖性糖尿病(1型糖尿病或胰岛素依赖的糖尿病)相关的疾病和/或者与1型或2型(成人起病)糖尿病相关的并发症的受试者,所述与1型或2型糖尿病相关的并发症选自血管病、神经病以及视网膜病变;或
(viii)患有衰老相关的黄斑变性的受试者,
其中所述MASP-2抑制剂是特异性结合SEQ ID NO:6的部分并且选择性抑制MASP-2依赖的补体活化而基本上不抑制C1q依赖的补体活化的抗MASP-2单克隆抗体。
2. 权利要求1的用途,其中MASP-2抑制剂特异性结合到包括SEQ ID NO:6的多肽上,该结合的亲和力比MASP-2抑制剂结合到补体系统另外的抗原上的亲和力至少高10倍。
3. 权利要求1的用途,其中MASP-2抑制剂结合到多肽上位于SEQ ID NO:6的氨基酸残基1-176之间的位置上。
4. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体或其片段是重组抗体。
5. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体具有降低的效应物功能。
6. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体是嵌合的、人源化的或者人抗体。
7. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体是在MASP-2缺陷的转基因动物中生产的。”
驳回决定认为:(1)权利要求1与对比文件1相比,区别特征在于,权利要求1限定了MASP-2抑制剂的结构、功能以及单克隆抗体的形式,并限定了可以适用的患不同病症的受试者种类,但是对比文件1给出了通过针对MASP-2活性部位来抑制MASP-2活性的启示,进而选取人源的MASP-2序列作为模板来制备MASP-2抑制剂,且将该抑制剂制备成抗MASP-2单克隆抗体是容易想到的,至于其作用机理是本领域技术人员可以预期的,至于病症患者种类,本领域技术人员根据对比文件2容易想到MASP-2抑制剂可以用于对缺血再灌注损伤的治疗。其他疾病均同MASP-2依赖的补体活化相关,本领域技术人员容易想到抑制剂用于所述疾病治疗。本申请也未对上述种类繁多疾病进行实验验证效果,而仅通过MASP-2的抑制所推理出可适用的疾病是容易的。因此,权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。(2)权利要求2-7技术方案是本领域技术人员容易选择获得的,效果是能够预期的,在其引用的权利要求不具备创造性的情形下,权利要求2-7不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人(下称复审请求人)对上述驳回决定不服,于2018年10月11日向国家知识产权局提出了复审请求,删除了驳回决定针对的权利要求1中的(i)、(ii)、(iv),修改了其他权利要求的序号(共7项)。复审请求人认为:对比文件1没有鉴定或使用不抑制经典途径的MASP-2抑制性抗体,对比文件2没有教导或暗示出于任何目的使用选择性抑制MASP-2依赖性补体活化的抗MASP-2抗体。此外,对比文件1和2都没有教导或暗示将MASP-2抑制性抗体用于修改后的权利要求所提到的适应症。因此,权利要求1-7具有创造性。
经形式审查合格,国家知识产权局于2018年10月19日依法受理了该复审请求,并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为,请求人对权利要求书的修改以及所陈述的意见不能克服驳回决定所指出的问题,因而坚持原驳回决定。
随后,国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年03 月01日向复审请求人发出复审通知书,指出:权利要求1-7相对于对比文件1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019 年06 月17 日提交了意见陈述书,同时对权利要求书进行了修改,删除了复审通知书针对的权利要求1中的(i)、(iii)、(iv)和(v),删除了权利要求3,相应修改了其他权利要求的序号。修改后的权利要求书如下:
“1. 包括MASP-2抑制剂的组合物在制造用于在以下受试者的治疗中抑制MASP-2依赖的补体活化的药物中的用途:患有MASP-2依赖的补体介导的肾病的受试者,所述肾病选自肾小球膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增生性肾小球肾炎(肾小球膜毛细管性肾小球肾炎)、急性感染后肾小球肾炎(链球菌感染后肾小球肾炎)、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎以及IgA肾病;
其中所述MASP-2抑制剂是特异性结合SEQ ID NO:6的部分并且选择性抑制MASP-2依赖的补体活化而基本上不抑制C1q依赖的补体活化的抗MASP-2单克隆抗体。
2. 权利要求1的用途,其中MASP-2抑制剂特异性结合到包括SEQ ID NO:6的多肽上,该结合的亲和力比MASP-2抑制剂结合到补体系统另外的抗原上的亲和力至少高10倍。
3. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体或其片段是重组抗体。
4. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体具有降低的效应物功能。
5. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体是嵌合的、人源化的或者人抗体。
6. 权利要求1的用途,其中抗MASP-2抗体是在MASP-2缺陷的转基因动物中生产的。”
复审请求人提交了证据A-证据C,具体如下:
证据A:“Complement Ativation Through the Lectin Patheway in Patients With Henoch-Sch?nlein
Purpura Nephritis”,Morito Endo等,American Journal of Kidney Diseases,2000年第35卷,第401-407页,打印件;
证据B:“Cryoprecipitate of Patients with Cryoglobulinemic Glomerulonephritis Contains
Molecules of the Lectin Complement Pathway”,Isao Obsawa等,Clinincal Immunology,2001年第101卷,第59-66页,打印件;
证据C:“Reglutaion of in situ complement acticvation via the lectin pathway in patients with
IgA nephropathy”,M.Endoa等,Clinincal Immunology,2001年第55卷,第185-191页,打印件。
复审请求人认为:(1)对比文件1没有教导鉴定或使用不抑制经典途径的MASP-2抑制性抗体以及使用
所述抗体治疗权利要求1所述肾病。对比文件2也没有弥补对比文件1缺陷。修改后权利要求1相对于对比文
件1和对比文件2具有新颖性。(2)本申请通过实验分析证明了可以抑制补体活性的凝集素途径而使经典
途径保持完整(参见说明书第112段、实施例1-3、11、12和14),申请日之前就知道权利要求1所记载的肾
病与补体系统的凝集素途径相关(参见说明书第194-201段),例如第200段记载的内容,但是在第200段记
载的参考文献(证据A-证据C)中均没有分析MASP-2的存在,只是分析了MASP-1的沉积。由于对比文件
没有暗示或证明权利要求所述肾病可以用MASP-2抑制性抗体治疗,且申请日时已知凝集素途径与权利要求
的肾病相关,但是仅仅根据本申请的实验证据(实施例1、2和12),通过使用MSAP-2(-/-)敲除模型,证明
可以抑制凝集素而不干扰经典途径,技术人员才能够得到要求保护的发明,证明了本发明的创造性。
在上述程序的基础上,合议组认为本案事实已经清楚,可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
本决定针对的审查文本为:复审请求人在2019 年06 月17 日提交的权利要求第1-6项、分案申请递交日2015年03月19日提交的说明书摘要、说明书第1-602段(共126页)、摘要附图、说明书附图、说明书核苷酸和氨基酸序列表。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定,创造性,是指同申请日以前的技术相比,该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该条款的规定,对于请求保护技术方案涉及的技术效果,如果其是本领域技术人员无法证实的,则不能作为确定所述技术方案实际解决技术问题的依据。
权利要求1请求保护包括MASP-2抑制剂的组合物在制造用于在以下受试者的治疗中抑制MASP-2依赖的补体活化的药物中的用途:患有MASP-2依赖的补体介导的肾病的受试者,所述肾病选自肾小球膜增生性肾小球肾炎、膜性肾小球肾炎、膜性增生性肾小球肾炎(肾小球膜毛细管性肾小球肾炎)、急性感染后肾小球肾炎(链球菌感染后肾小球肾炎)、冷球蛋白血症性肾小球肾炎、狼疮肾炎、过敏性紫癜肾炎以及IgA肾病;其中所述MASP-2抑制剂是特异性结合SEQ ID NO:6的部分并且选择性抑制MASP-2依赖的补体活化而基本上不抑制C1q依赖的补体活化的抗MASP-2单克隆抗体。
根据本申请说明书背景技术部分记载可知:补体系统提供早期作用机制来起始并增强对微生物感染和其它急性损伤的炎性应答,针对潜在病原体的重要的第一线防御,补体激活途径有三种:经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径是获得性免疫系统的一部分。凝集素途径和替代途径是先天性免疫系统的一部分。凝集素途径在宿主防御感染中发挥主要作用,凝集素途径中的识别分子是糖类结合蛋白质(甘露聚糖结合的凝集素(MBL)、H-ficolin、M-ficolin和L-ficolin),随后过程涉及到MASP2蛋白酶。虽然补体系统能够提供保护,但是也可能对宿主表现出潜在的威胁。已经表明补体系统是许多急性和慢性疾病状况发病机理的原因,(例如心肌梗死、中风之后的血管重建……以及阿尔茨海默病),在几乎所有的这些疾病中,补体都不是原因,而是发病机理中涉及到的几种因素之一。尽管如此,补体活化可能是主要的病理机制,并在许多这些疾病状况的临床控制中表现出有效之处。随着逐渐认识到各种疾病状况中补体介导的组织损伤的重要性,就增强了对于有效的补体抑制药物的需求。还没有药物被认可用于人体用途来特异性靶向并抑制补体活化(参见本申请说明第0003-0018段)。鉴于凝集素途径的作用,本申请提供了抑制受试者中MASP-2依赖的补体活性不利反应的技术方案,基本没有抑制经经典或C1q依赖的系统的补体活化。由此提供了权利要求1的技术方案。
对比文件1公开了补体系统激活存在三种作用模式,经典途径由抗体-抗原复合物引发,而替代途径由细菌表面上的一定结构引发。第三种途径为抗体-非依赖性途径,当甘露聚糖-结合凝集素(MBL)与碳水化合物结合时,则引发该途径。MBL是补体系统很强的激活剂,也可能同时是那些通过细菌的碳水化合物或者内毒素而导致损害性炎症性反应的不适当激活剂。第三种途径激活涉及到蛋白酶MASP-2(参见对比文件1背景技术部分)。因此为了控制MASP-2的补体激活活性和炎症性活性,可以使用MASP-2生物活性抑制剂,抑制剂可以是天然肽、修饰肽或任何竞争性或非竞争性地抑制MASP-2活性的有机分子,抑制剂可以是MASP-2的片段,由天然或重组 MASP-2通过化学或酶学方法产生,也可以是天然存在的较短形式的 MASP-2等,也可以建立在针对MASP-2活性部位或MASP-2上其它结构的抗体(抗体片段)的基础上,从而抑制MASP-2活性(参见对比文件1说明书第32页第2-6段)。因此对比文件1上公开了可以使用MASP-2抑制剂来抑制MASP-2依赖的补体活化。
权利要求1与对比文件1相比,区别特征在于,权利要求1限定了MASP-2抑制剂是特异性结合SEQ ID NO:6的部分抗MASP-2单克隆抗体,作用为“选择性抑制MASP-2依赖的补体活化而基本上不抑制C1q依赖的补体活化”,并限定了可以适用的患不同病症的受试者种类。
对于本申请意欲实现的效果,相关部分记载于图6A-图10,实施例1-实施例23,其中:
实施例1、实施例3、实施例8描述了小鼠品系的制备。
实施例2描述了MASP-2是经替代途径和凝集素途径的补体活化所需要的。
实施例4描述了从人血清中以酶原形式分离人MASP-2蛋白。
实施例5描述了重组全长人、大鼠和鼠MASP-2,MASP-2 衍生多肽,以及催化失活的MASP-2突变形式的重组表达和蛋白生产。
实施例6、实施例7、实施例9、实施例10描述了抗MASP-2多肽的抗体的生产。
实施例11描述了鉴别能够阻断经L-ficolin/P35、H-ficolin、M-ficolin或甘露聚糖引起的MASP-2依赖的补体活化的MASP-2抑制剂。
实施例12描述了野生型和MASP-2-/-小鼠中经典途径活化的存在。
实施例13测试了MASP-2抑制剂是否阻断了经典途径,其通过在经典途径被免疫复合物起始的情况下分析MASP-2抑制剂的效果。
实施例14证明凝集素依赖的MASP-2补体活化系统是在腹主动脉瘤修复之后的缺血/再灌注阶段中被活化的。
实施例15描述了测试对治疗类风湿性关节炎有用的MASP-2抑制剂的方法;实施例16描述了对补体介导的组织损伤抑制分析的方法;实施例17描述了测定嗜中性粒细胞活化的分析法,与凝集素依赖的途径相关联疾病的治疗相关;实施例18描述了用于治疗心肌缺血/再灌注的动物模型的方法;实施例19描述了测试保护移植组织不受缺血/再灌注损伤的能力的方法;实施例20描述了测试治疗类风湿性关节炎(RA)的方法;实施例21描述测试治疗免疫复合物介导的肾小球肾炎的方法;实施例22描述了测试治疗体外循环(ECC)诸如心肺转流术(CPB)循环所产生的组织损伤的方法;实施例23描述了测试治疗治疗脓毒症或者脓毒症引起的疾病的方法。
在这些实施例中,实施例2(图6A-图6C、图7A至图7B、图8)提供数据证明了MASP-2是经替代途径和凝集素途径的补体活化所需要的,实施例12(图9)提供数据证明了野生型和MASP-2-/-小鼠中经典途径活化的存在,实施例14(图10)提供了数据证明了凝集素依赖的MASP-2补体活化系统是在腹主动脉瘤修复之后的缺血/再灌注阶段中被活化的。实施例15-实施例23分别描述了治疗疾病的方法,但是并没有提供数据证明MASP-2抑制剂能够权利要求1治疗所述疾病,并且基于补体系统在疾病发病中角色的复杂性(参见本申请说明书第0004段),本领域技术人员难于预期MASP-2抑制剂能够治疗所述疾病。用于确定区别技术特征实际解决技术问题的效果只能是说明书明确公开并经实验数据证实的技术效果,而不能是无法证明或者推测的技术效果。因此,本申请仅有文字记载而无法证明的有关疾病的治疗不能成为确定实际解决技术问题的效果,而只能将有实验数据证明了MASP-2在补体激活中角色的技术效果作为确定实际解决技术问题的效果。
根据上述区别技术特征确定的技术效果,权利要求1实际解决的技术问题是提供一种新的特异性的抗MASP-2单克隆抗体,并对其在补体激活中的作用进行了研究。
然而,对比文件1公开了:“本发明也描述了选择性地与MASP-2相结合的抗体的特征。这样的抗体可以通过任何众所周知的技术而制得,包括多克隆抗体和单克隆抗体技术。”(参见对比文件1说明书3/42页第5段,类似记载也可见于第10页第5段);对比文件1说明书第22/42页第1段至24/42页第5段描述了抗MASP-2抗体的制备方法,第32/42页第2段至33/42页第1段描述了抑制MASP-2的活性,具体公开了“另一类抑制剂可以建立在针对MASP-2活性部位或MASP-2其他结构的抗体(抗体片段)的基础上,从而抑制MASP-2活性……另一类抑制剂阻止MASP-2与MBL的结合以及由此引起的MASP-2激活”。综合来看,对比文件1教导了通过针对MASP-2活性部位使用抗MASP-2抗体来抑制MASP-2活性的启示,在此情况下,本领域技术人员有动机选择制备特异性地结合到MASP-2活性部位的抗MASP-2抗体来实现MASP-2抑制剂的功能;选取人源的MASP-2序列作为模板来制备单克隆抗体是本领域普遍采用的技术手段;并且对比文件1公开了人的SEQ ID NO:3(与本申请权利要求1中的SEQ ID NO:6序列完全一致),即不含信号肽的全长MASP-2的氨基酸序列。因此借鉴对比文件1根据具体要求依靠本领域的普遍采用的技术/手段制备得到MASP-2的单克隆抗体特异性地结合到对比文件1公开的上述SEQ ID NO:3上,对于本领域技术人员来说是显而易见的。
至于本申请所证明的MASP-2单克隆抗体在补体激活中的作用,对比文件1和本申请都涉及使用抗MASP-2抗体来抑制MASP-2的活性,因而对比文件1抗MASP-2抗体客观上也会具有与本申请所使用抗体相类似或相同的作用。并且本领域技术人员已经知晓MASP-2是补体激活中的其中一条途径,可以预期抑制MASP-2的活性可以抑制补体激活,至于其是否会抑制经典途径,完全是本领域技术人员通过已知的实验方法能够验证的。
至于所适用的患有不同病症患者种类,如以上对本申请技术效果的分析,本申请没有证明MASP-2抑制剂能够治疗患者罹患的所述疾病,其对于本领域技术人员来说,仅是一种理论上的推测,而仅通过MASP-2的抑制所推理出可适用的疾病是容易的。
综上,在对比文件1的基础上,结合本领域的普通技术知识获得权利要求1的技术方案是显而易见的,因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2限定了MASP-2抑制剂与包含SEQ ID NO:6的多肽的结合的亲和力;从属权利要求3-4分别限定了抗MASP-2抗体是重组抗体、具有降低的效应物功能等性质,从属权利要求5-6限定了抗体来源。本领域技术人员可以合理预期MASP-2抑制剂由于其特异性,其结合力比补体系统中另外的抗原的亲和力高;重组抗体是本领域常用的抗体类型,抗体具有降低的效应功能是本领域技术人员可以预期的;至于抗体具体来源,人源化抗体的排异反应小,较为适宜,同时为保证人源化抗体的正常制备,利用MASP-2缺陷的转基因动物来产生抗体也是本领域的常规技术手段。综上,在其引用的权利要求不具备创造性时,权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、对复审请求人相关意见的评述
合议组认为:(1)本申请的驳回决定以及复审通知书所针对的条款一直为专利法第22条第3款规定的
创造性,并未涉及专利法第22条第2款规定的新颖性,复审请求人有关权利要求具备新颖性的意见陈述与创造性评述无关。
(2)说明书第112段描述的是经凝集素介导的MASP-2途径抑制替代补体途径的活儿而同时保持经典途径,实施例1、实施例3描述了小鼠品系的制备,实施例2证明的是MASP-2是经替代途径和凝集素途径的补体活化所需要的,实施例11描述了鉴别能够阻断经L-ficolin/P35、H-ficolin、M-ficolin或甘露聚糖引起的MASP-2依赖的补体活化的MASP-2抑制剂, 实施例12(图9)提供数据证明了野生型和MASP-2-/-小鼠中经典途径活化的存在,实施例14(图10)提供了数据证明了凝集素依赖的MASP-2补体活化系统是在腹主动脉瘤修复之后的缺血/再灌注阶段中被活化的。说明书第0194 -0201段(包括证据A-证据C)仅是记载了肾病发病机理中涉及到的补体系统,但是关于补体如何确切影响这些疾病的数据还不完整(参见0200段最后1行)。因此以上内容均未提供证据证明MASP-2抑制剂能够治疗权利要求所述的肾病,并且基于补体系统在疾病发病中角色的复杂性(参见本申请说明书第0004段),本领域技术人员难于预期MASP-2抑制剂能够治疗所述疾病。因此,权利要求1技术方案意欲实现的治疗所述肾病的技术效果并非说明书明确公开并经实验数据证实的技术效果,不能成为确定实际解决技术问题的效果,只能将有实验数据证明了MASP-2在补体激活中角色的技术效果作为确定实际解决技术问题的效果。
综上,复审请求人的意见不具有说服力,不能使得本申请具备创造性。
基于以上论述,合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018 年07 月02 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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