发明创造名称：用于治疗病毒感染的组合物和方法
外观设计名称：
决定号：185349
决定日：2019-07-27
委内编号：1F250760
优先权日：2012-01-12
申请（专利）号：201380009711.9
申请日：2013-01-11
复审请求人：变异生物技术公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：孙镜沂
合议组组长：雷耀龙
参审员：韦轶
国际分类号：A61K47/14,A61K39/12,A61K39/13,A61K39/205,A61K39/29,A61K47/08,A61K47/12,A61K47/20,A61K47/24,A61K47/28,A61K9/19,A61P31/12,A61P37/04
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380009711.9，名称为“用于治疗病毒感染的组合物和方法”的发明专利申请。申请人为变异生物技术公司。本申请的申请日为2013年01月11日，优先权日为2012年01月12日，公开日为2015年01月21日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月15日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-23不符合专利法第22条第3款的规定。其中引用的对比文件为：
对比文件1：WO2010/033812A1，公开日期：2010年03月25日。
驳回决定所依据的文本为：2014年08月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-137段（第1-22页）、说明书摘要以及2017年09月01日提交的权利要求1-23项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种用于用水溶液再水化的热稳定的冻干免疫原性组合物，所述组合物包含灭活病毒抗原和脂质囊泡，其中所述灭活病毒抗原包括灭活脊髓灰质炎病毒、灭活狂犬病毒、灭活甲肝病毒或其组合，并且其中所述组合物通过包括以下步骤的方法制备：
将包含1-单棕榈酸甘油、二鲸蜡基磷酸酯和胆固醇的脂质熔化以产生熔融脂质；
将所述熔融脂质与包含所述灭活病毒抗原的水溶液组合；
使所得产物均质化以产生均质化混合物，其中以在所述均质化混合物中实现至少约5mg/ml脂质浓度的相对量和体积来组合所述熔融脂质和水溶液；以及
将所述均质化混合物冻干以产生所述冻干免疫原性组合物。
2. 权利要求1所述的组合物，其中所述1-单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯以约5∶4∶1的摩尔比熔化。
3. 权利要求1所述的组合物，其中将所述熔融脂质添加至包含所述灭活病毒抗原的水溶液中。
4. 权利要求1所述的组合物，其中将包含所述灭活病毒抗原的水溶液添加至所述熔融脂质中。
5. 权利要求1所述的组合物，其中以干燥形式储存所述组合物。
6. 权利要求5所述的组合物，其中在非控温条件下以干燥形式储存所述组合物。
7. 权利要求5所述的组合物，其中在至少暂时超过8℃的温度下储存所述组合物。
8. 权利要求5所述的组合物，其中在至少暂时超过15℃的温度下储存所述组合物。
9. 权利要求5所述的组合物，其中在至少暂时超过20℃的温度下储存所述组合物。
10. 权利要求5所述的组合物，其中在至少暂时超过25℃的温度下储存所述组合物。
11. 权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述病毒的至少一部分与所述囊泡结合。
12. 权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述病毒包封在所述囊泡的水性核心内。
13. 权利要求1至10中任一项的组合物在制备用于治疗遭受来自病毒感染之感染或者有此风险之个体的再水化组合物中的用途，所述治疗包括：
提供权利要求1至10中任一项的组合物；
用水溶液将所述组合物再水化；以及
向所述个体施用治疗有效量的再水化组合物。
14. 权利要求13所述的用途，其中所述个体遭受来自脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒、甲肝病毒或其组合的感染或者有此风险。
15. 权利要求13所述的用途，其中所述组合物已在超过30℃的温度下储存了一段时间。
16. 权利要求13所述的用途，其中所述组合物已在超过35℃的温度下储存了一段时间。
17. 权利要求13所述的用途，其中通过肌内注射施用所述组合物。
18. 权利要求13所述的用途，其中通过皮下注射施用所述组合物。
19. 权利要求13所述的用途，其中所述组合物在个体中引起第一水平的免疫应答，所述第一水平的免疫应答高于由第二组合物引起的第二水平的免疫应答，所述第二组合物包含所述抗原但缺少所述囊泡。
20. 一种制备包含灭活病毒抗原和脂质囊泡之热稳定的冻干免疫原性组合物的方法，所述方法包括：
将包含1-单棕榈酸甘油、二鲸蜡基磷酸酯和胆固醇的脂质熔化以产生熔融脂质；
将所述熔融脂质与包含所述灭活病毒抗原的水溶液组合；
使所得产物均质化以产生均质化混合物，其中以在所述均质化混合物中实现至少约5mg/ml脂质浓度的相对量和体积来组合所述熔融脂质和水溶液；以及
将所述均质化混合物冻干以产生所述冻干免疫原性组合物。
21. 权利要求20所述的方法，其中所述1-单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯以约5∶4∶1的摩尔比熔化。
22. 权利要求20所述的方法，其中将所述熔融脂质添加至包含所述灭活病毒抗原的水溶液中。
23. 权利要求20所述的方法，其中将包含所述灭活病毒抗原的所述水溶液添加至熔融脂质中。”
驳回决定认为：1）权利要求1请求保护一种用水溶液再水化的热稳定的冻干免疫原性组合物。对比文件1公开了一种冻干的免疫组合物，包含灭活甲肝病毒和囊泡，其中囊泡包含单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯，三者比例为5:4:1；病毒包封于囊泡的水性核心内。制备方法：在120℃熔融单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯，加入碳酸氢盐溶液在50℃均质化以制备乳剂，加入脱氧胆酸盐溶液后进一步均质化，在这一步骤中加入佐剂和或抗体溶液，冷冻干燥后获得组合物（参见实施例1、4、5，权利要求22）。权利要求1与对比文件1区别技术特征在于：权利要求1脂质浓度至少约5mg/ml，实际解决的技术问题是提供一种稳定的冻干免疫原性组合物。然而对于以上区别技术特征，本领域技术人员根据药物制备的剂型特点结合释放情况，稳定性等参数采用正交试验或其他比较试验筛选辅料的用量是常规的制剂处方筛选方法，根据说明书的记载请求保护的技术方案也没有带来预料不到的技术效果，因此，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-12的附加技术特征或者已被对比文件1公开，或者属于本领域常用制备方法，或者属于常规存储条件，因此，权利要求2-12也不具备创造性。3）权利要求13-19请求保护组合物的制药用途。对比文件1也公开了冻干的免疫组合物，包含灭活甲肝病毒和囊泡，同时将冻干组合物水化再施用于需治疗个体也是显而易见的，因此，权利要求13-19不具备创造性。4）权利要求20请求保护制备组合物的方法，权利要求20与对比文件1区别在于：权利要求1脂质浓度至少约5mg/ml。在对比文件1披露的冻干免疫组合物基础上获得权利要求20制备方法技术方案是容易的，权利要求20不具备创造性。权利要求21-23也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
申请人变异生物技术公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月28日向国家知识产权局提出了复审请求，并提交了权利要求书全文替换页（共1页5项权利要求）。复审请求人认为：1）本申请记载了当脂质浓度超过5mg/ml时，比使用较低脂质浓度时的热稳定性更好，并且认为TA1相比TA7的效果更好能够证明5mg/ml的脂质浓度对稳定性提高的技术效果。2）对比文件1是经口施用的甲肝疫苗，而修改后的权利要求1不再涉及甲肝病毒。3）对比文件1没有形成“熔融脂质”，并且是加入到均质化疫苗储液中，而不是加至水溶液中，而权利要求1不使用碳酸氢钠。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 一种制备包含灭活病毒抗原和脂质囊泡之热稳定的冻干免疫原性组合物的方法，所述灭活病毒抗原包括灭活脊髓灰质炎病毒、灭活狂犬病毒、或其组合，所述方法包括：
将包含1-单棕榈酸甘油、二鲸蜡基磷酸酯和胆固醇的脂质熔化以产生熔融脂质；
将所述熔融脂质与包含所述灭活病毒抗原的水溶液组合；
使所得产物均质化以产生均质化混合物，其中以在所述均质化混合物中实现至少约5mg/ml脂质浓度的相对量和体积来组合所述熔融脂质和水溶液；以及
将所述均质化混合物冻干以产生所述冻干免疫原性组合物。
2. 权利要求1所述的方法，其中所述1-单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯以约5∶4∶1的摩尔比熔化。
3. 权利要求1所述的方法，其中以在所得产物中实现范围为约5mg/ml至约100mg/ml脂质浓度的相对量和体积来组合所述熔融脂质和水溶液。
4. 权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将所述熔融脂质添加至包含所述灭活病毒抗原的水溶液中。
5. 权利要求1至3中任一项所述的方法，其中将包含所述灭活病毒抗原的所述水溶液添加至熔融脂质中。”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月09日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本案的焦点在于脂质浓度及其带来的效果。对比文件1实施例1（0064段）教导了熔融脂质以及加入佐剂和抗体的步骤。对于脂质的浓度，以及溶液中任何成分的添加其最终都希望所述组合物稳定，因此可以将脂质的浓度看作是一种工艺参数，其是可以通过常规实验来确定的。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：1）权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：1）灭活病毒抗原为灭活脊髓灰质炎病毒、灭活狂犬病毒；2）熔融脂质与抗原水溶液组合；3）脂质浓度至少约5mg/ml。其解决的技术问题是提供了其它病毒抗原的囊泡的制备方法。脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒和甲肝病毒均属于本领域常见的抗原，为了实现多种免疫的目的而将灭活脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒替换囊泡中的甲肝病毒，从而得到包含其他灭活病毒的囊泡，对本领域技术人员来说是一种常规的技术手段。虽然对比文件1（参见说明书[0064]段）教导了囊泡制备过程中可加入碳酸氢钠缓冲液，但是本领域公知在熔融法制备中也可加入水相溶液中保温制得（参见赵应征主编,《生物药物制剂学》，浙江大学出版社，2011年06月第1版，第73页）。因此，在对比文件1所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，将所述熔融脂质与包含灭活病毒抗原的水溶液相混合，对本领域技术人员也是容易想到的。将灭活病毒包裹于脂质囊泡中，包裹在外的脂质浓度适当增大，内部包裹的灭活病毒的稳定性也会越好，这是可以预料的，所述的脂质浓度通过本领域的常规技术手段例如正交法、平行法或试凑法就可以确定，而其所达到的效果也是可以预料得到的。因此，权利要求1不具备创造性。2）权利要求2-5的附加技术特征或者已被对比文件1公开，或者是本领域技术人员的常规技术手段，因此，权利要求2-5也不具备创造性。
复审请求人于2019年04月17日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求）。所作修改为：将权利要求2合并至权利要求1，并将说明书中记载的具体的水溶液温度、脂质浓度和稳定性效果限定至权利要求1中，同时删除权利要求2和3，并相应修改了权利要求编号和引用关系。修改后的权利要求书如下：
“1. 一种制备包含灭活病毒抗原和脂质囊泡之热稳定的冻干免疫原性组合物的方法，所述灭活病毒抗原包括灭活脊髓灰质炎病毒、灭活狂犬病毒、或其组合，所述方法包括：
将由约5：4：1摩尔比的1-单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯组成的脂质熔化以产生熔融脂质；
将所述熔融脂质与包含所述灭活病毒抗原的水溶液组合，所述水溶液的温度为30℃至35℃；
使所得产物均质化以产生均质化混合物，其中以在所述均质化混合物中实现6.25mg/ml至25mg/ml脂质浓度的相对量和体积来组合所述熔融脂质和水溶液；以及
将所述均质化混合物冻干以产生所述冻干免疫原性组合物，其中所述冻干组合物在超过8℃至40℃的温度下储存达9个月时是热稳定的。
2. 权利要求1所述的方法，其中将所述熔融脂质添加至包含所述灭活病毒抗原的水溶液中。
3. 权利要求1所述的方法，其中将包含所述灭活病毒抗原的所述水溶液添加至熔融脂质中。”
复审请求人认为：1）对比文件1不涉及本申请的技术问题，即如何制备一种具有热稳定性的冻干免疫原性组合物，仅提供一种经口施用的甲肝疫苗。2）对比文件1是在50℃下均质化，而公知常识证据中提到的温度是65℃，均未公开本申请限定的水溶液温度30℃-35℃，而这一温度对抗原的稳定性是有利的。3）本申请中并未使用碳酸氢钠，因此，与对比文件1实质方法不同。4）本申请实施例2和表2证明了所述脂质浓度制备的制剂具有预料不到的稳定性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年04月17日答复复审通知书时提交了权利要求书全文替换页（共1页3项权利要求），经审查，所作修改符合专利法实施细则第61条第1款和专利法第33条的规定。因此，本决定针对的审查文本为：2014年08月15日本申请进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文的说明书第1-137段（第1-22页）、说明书摘要以及2019年04月17日提交的权利要求1-3项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该规定，如果发明与现有技术相比，虽然存在区别技术特征，但本领域技术人员根据现有技术的启示，有动机将该区别技术特征应用到最接近的现有技术的技术方案中以解决发明所要解决的技术问题，则该发明不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护一种制备冻干免疫原性组合物的方法。对比文件1公开了一种甲肝灭活病毒囊泡的制备方法，其中脂质成分包括5：4：1摩尔比的单棕榈酸甘油、胆固醇和二鲸蜡基磷酸酯，将脂质混合物以粉末形式加入并在120℃熔融，而后在50℃下与25mM pH7.6的碳酸氢钠缓冲液均质，并且进一步在25mM pH9.7的碳酸氢钠溶液中加入100mM去氧胆酸钠均质，在此步骤中加入抗原溶液，并进一步在-70℃冻干（参见实施例1）。权利要求1与对比文件1的区别技术特征为：1）灭活病毒抗原为灭活脊髓灰质炎病毒、灭活狂犬病毒；2）熔融脂质与抗原水溶液组合且水溶液温度为30℃至35℃；3）脂质浓度为6.25mg/ml至25mg/ml；4）限定了所述冻干组合物在超过8℃至40℃的温度下储存达9个月时是热稳定的。其解决的技术问题是提供了其它病毒抗原的囊泡的制备方法。
首先，脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒和甲肝病毒均属于本领域常见的抗原，为了实现多种免疫的目的而将灭活脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒替换囊泡中的甲肝病毒，从而得到包含其他灭活病毒的囊泡，对本领域技术人员来说是一种常规的技术手段，并且本申请表1记载了灭活的抗原可选自脊髓灰质炎病毒、狂犬病毒和甲肝病毒，并未记载选择其中的脊髓灰质炎病毒、灭活狂犬病毒带来何种预料不到的技术效果。其次，虽然对比文件1（参见说明书[0064]段）教导了囊泡制备过程中可加入碳酸氢钠缓冲液，但是本领域公知在熔融法制备中也可加入水相溶液中保温制得（参见赵应征主编,《生物药物制剂学》，浙江大学出版社，2011年06月第1版，第73页）。因此，在对比文件1所公开内容的基础上，结合本领域的公知常识，将所述熔融脂质与包含灭活病毒抗原的水溶液相混合，对本领域技术人员也是容易想到的，根据活性成分性质选择水溶液温度也是本领域技术人员常规技术手段。最后，将灭活病毒包裹于脂质囊泡中，包裹在外的脂质浓度适当增大，内部包裹的灭活病毒的稳定性也会越好，这是可以预料的，所述的脂质浓度通过本领域的常规技术手段例如正交法、平行法或试凑法就可以确定，权利要求1限定的所述冻干组合物的9个月的稳定效果也是可以容易预料得到的。因此，在对比文件1的基础上获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
权利要求2-3分别进一步限定了加入熔融脂质和抗原水溶液的步骤，在对比文件1的基础上，本领域技术人员对加入顺序的调整是常规实验手段。因此，权利要求2-3也不具备创造性。
3、对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人陈述的意见，合议组认为：1）对比文件1虽然公开了制备口服甲肝疫苗，但其采用了相同的脂质成分、相同的熔融法，制备制剂具有一定的稳定性是对产品的一般需求并且是可以预料的。没有证据显示对比文件1制备的疫苗不具备热稳定性。2）公知常识中例举黄芪多糖脂质成分的水溶液温度为65℃，而根据活性成分对温度的敏感性不同从而选择合理的温度范围是本领域技术人员的常规技术手段。本申请也记载了包含病毒抗原的水溶液在低于50℃（对比文件1公开的温度）范围内是可以常规选择的（参见说明书第[0077]段），并且说明书未记载30℃-35℃范围获得何种预料不到的技术效果。3）是否加入缓冲液是一种常规选择，本申请也记载了水溶液可包括缓冲液，所使用的缓冲液通常取决于水溶液中抗原的性质，并且可以使用碳酸盐缓冲液（参见说明书第[0094]段），没有证据显示碳酸氢钠的加入会影响制剂稳定性。4）实施例2和表2仅仅表明了经脂质囊泡包裹的灭活病毒与未包裹的灭活病毒相比，稳定性提高，其无法证明所选择的特定浓度带来预料不到的技术效果。综上所述，复审请求人的意见陈述不具备说服力，本申请仍然不具备创造性。
基于上述审查意见，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月15日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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