发明创造名称：用于制备金黄色葡萄球菌血清型5和8荚膜多糖缀合物免疫原性组合物的组合物和方法
外观设计名称：
决定号：185828
决定日：2019-07-26
委内编号：1F248586
优先权日：2009-06-22
申请（专利）号：201080037276.7
申请日：2010-06-22
复审请求人：惠氏有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：吴文英
合议组组长：韩世炜
参审员：孙俊荣
国际分类号：A61K39/085
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果权利要求请求保护的技术方案与作为最接近现有技术的对比文件相比具有区别技术特征，而该区别技术特征被其他现有技术公开并且所起的作用与在本申请中的相同，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言是显而易见的，不具有突出的实质性特点，因而不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201080037276.7，名称为“用于制备金黄色葡萄球菌血清型5和8荚膜多糖缀合物免疫原性组合物的组合物和方法”的发明专利申请。申请人为惠氏有限责任公司。本申请的申请日为2010年06月22日，优先权日为2009年06月22日，公开日为2012年08月01日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月26日以本申请权利要求1-6、12、31和32不符合专利法第22条第3款和权利要求1-31不符合专利法第31条第1款的规定为由驳回了本发明专利申请。驳回决定所依据的文本为：2012年02月21日提交的说明书附图2-9、11，说明书第1-101、103-414段，说明书摘要，摘要附图；2012年05月25日提交的说明书附图图10；2015年10月20日提交的说明书附图图1、说明书第102段；2017年03月06日提交的权利要求第1-32项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 免疫原性多糖-蛋白缀合物，其包含缀合至载体蛋白CRM197的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)荚膜多糖，其中所述CRM197包含5-23或8-15个共价连接至所述多糖的赖氨酸残基，其中所述多糖具有70kDa-300kDa或70-150kDa的分子量，其中所述荚膜多糖是血清型5或血清型8荚膜多糖，其中所述缀合物具有600kDa-2800kDa、500kDa-2500kDa、595kDa-1708kDa、1600kDa-3000kDa、1533kDa-2656kDa或1300kDa-2600kDa的分子量，其中所述缀合物包含所述多糖和所述载体蛋白之间的1-碳或0-碳接头。
2. 权利要求1的免疫原性缀合物，其中所述多糖具有10-100％、50-100％或75-100％的O-乙酰化程度。
3. 权利要求1或2的免疫原性缀合物，其中所述CRM197通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接至所述多糖。
4. 权利要求1-3中任一项的免疫原性缀合物，其中缀合的赖氨酸比CRM197的摩尔比为10:1-25:1。
5. 权利要求4的免疫原性缀合物，其中在所述多糖的至少每5-10个糖重复单元或每5个糖重复单元存在至少一个CRM197和多糖之间的共价键。
6. 权利要求1-5中任一项的免疫原性缀合物，其中所述CRM197包含5-23、5-15或18-22个共价连接至所述多糖的赖氨酸。
7. 免疫原性组合物，其包含权利要求1-6中任一项的免疫原性缀合物以及包含佐剂、稀释剂或载体中的至少一种。
8. 权利要求7的免疫原性组合物，其中所述佐剂是基于铝的佐剂。
9. 权利要求8的免疫原性组合物，其中所述佐剂选自磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。
10. 权利要求9的免疫原性组合物，其中所述佐剂是磷酸铝。
11. 权利要求7的免疫原性组合物，其中与5型或8型多糖的总量相比，所述免疫原性组合物包含少于30％或少于20％的游离5型或8型多糖。
12. 权利要求1-6中任一项的免疫原性缀合物在制备用于诱导对象中针对金黄色葡萄球菌的免疫应答的免疫原性组合物中的用途。
13. 一种产生权利要求1-6中任一项的免疫原性缀合物的方法，其包 括以下步骤：
a)使分离的金黄色葡萄球菌荚膜多糖与羰基二三唑(CDT)在有机溶剂中反应以产生活化的多糖；
b)使所述活化的多糖与CRM197在有机溶剂中反应以产生多糖-CRM197缀合物；和
c)分离所述荚膜多糖-CRM197缀合物。
14. 权利要求13的方法，其进一步包括冻干所述分离的多糖并将所述冻干的多糖重悬于有机溶剂中的步骤。
15. 权利要求13或14的方法，其中在与所述CRM197反应之前从活化反应中分离所述活化的多糖。
16. 权利要求15的方法，其中步骤b)包括：
i)冻干所述活化的分离的多糖以产生冻干的活化的分离的多糖；
ii)冻干所述CRM197以产生冻干的CRM197；和
iii)将所述冻干的活化的分离的多糖和所述冻干的CRM197重悬于有机溶剂中以产生与CRM197混合的活化的分离的多糖。
17. 权利要求13-16中任一项的方法，其进一步包括将步骤b)的反应混合物稀释入缓冲液，并且在20℃-26℃下，维持8.8-9.2的pH至少4小时。
18. 权利要求17的方法，其进一步包括将步骤b)的反应混合物稀释入缓冲液，并且在23℃下，维持9.0的pH至少4小时。
19. 权利要求13-18中任一项的方法，其中使所述多糖与CDT反应的步骤包括测定存在于所述金黄色葡萄球菌血清型8荚膜多糖中的水，并且在所述有机溶剂中将所述CDT浓度调整至1:1、0.5:1或0.75:1的CDT:水的摩尔比。
20. 权利要求13-18中任一项的方法，其中使所述金黄色葡萄球菌血清型5多糖与CDT反应的步骤包括提供与所述多糖相比20倍摩尔过量的CDT。
21. 权利要求13-18和20中任一项的方法，其中将有机溶剂混合物中的血清型5多糖CDT调整至水浓度为0.1-0.3％。
22. 权利要求21的方法，其中将有机溶剂混合物中的血清型5多糖CDT调整至水浓度为0.2％。
23. 权利要求15的方法，其中分离所述活化的血清型多糖的步骤包括渗滤。
24. 权利要求16的方法，其中在冻干之前，将所述载体蛋白对NaCl渗滤，并且将NaCl/蛋白载体蛋白的w/w比例调整至约0.5-约1.5。
25. 权利要求13-24中任一项的方法，其中所述活化的血清型多糖与CRM197以约1:1的重量比例反应。
26. 权利要求13-25中任一项的方法，其中在与CDT在有机溶剂中混合之前使所述分离的金黄色葡萄球菌血清型荚膜多糖与咪唑或三唑混合。
27. 权利要求13-26中任一项的方法，其进一步包括水解所述血清型多糖-CRM197缀合物以去除未反应的活化基团。
28. 权利要求13-27中任一项的方法，其中所述有机溶剂为极性非质子溶剂。
29. 权利要求28的方法，其中所述极性非质子溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和六甲基磷酰胺(HMPA)。
30. 权利要求29的方法，其中所述极性非质子溶剂是二甲基亚砜(DMSO)。
31. 权利要求1-6中任一项的免疫原性缀合物在制备用于减少或预防与对象中的葡萄球菌感染、葡萄球菌细菌相关的疾病或疾病状况的免疫原性组合物中的用途。
32. 权利要求31的用途，其中所述感染、疾病或疾病状况选自侵袭性金黄色葡萄球菌疾病、败血症和携带。”
驳回决定认为，（1）对比文件2（WO2007/113223A2，公开日为2007年10月11日）公开了一种包含来自于金黄色葡萄球菌血清型5或8荚膜多糖和载体蛋白的免疫多糖-蛋白缀合物，权利要求1与其相比区别在于：权利要1所述多糖和载体蛋白之间存在1-碳或0-碳接头（依据本申请说明书记载，CDT缀合导致荚膜多糖与载体蛋白之间的1-碳或0-碳接头）。而对比文件3（CN1688343A，公开日为2005年10月26日）使用CDT/CDI将荚膜多糖与载体蛋白偶联，都是用于偶联荚膜多糖和载体蛋白，本领域技术人员很容易想到将CDT/CDI用于偶联来自金黄色葡萄球菌血清型5或8荚膜多糖和载体蛋白CRM197。因此权利要求1相对于对比文件2和3的组合不具有创造性。（2）对比文件2中还公开了多糖可以被O-乙酰化，并具体公开了乙酰化的程度范围，该范围也落入了本申请权利要求2所涉及的范围50-100%或75-100%之内。权利要求3的附加技术特征具体限定了CRM197载体蛋白与多糖的连接方式，无论是氨基甲酸酯键还是酰胺键，都是本领域中所已知的连接多糖与载体蛋白的方式，因此这对于本领域技术人员来说也只是一种常规选择，且效果可以预料。权利要求4-6的附加技术特征是根据所需要产生的免疫原性或实际需要，在可能的、有限的数值范围内所作出的常规选择，这些选择并没有给发明带来任何预料不到的技术效果。在引用的权利要求不具备创造性的情况下，从属权利要求2-6也不具备创造性。（3）对比文件2中公开了将荚膜多糖蛋白载体偶联物用于治疗或预防金黄色葡萄球菌感染或疾病，包括手术后金黄色葡萄球菌感染。在所述缀合物不具备创造性的情况下，请求保护所述缀合物的用途的权利要求12、31-32也不具备创造性。（4）对比文件4（WO2008084411A2，公开日为2008年07月17日）或对比文件5（CN1747748A，公开日为2006年03月15日）都公开了使用CDT或CDI偶联荚膜多糖和载体蛋白或者将CDT活化羟基使之与氨基化合物连接，基于类似评述，权利要求1-6、12、31-32相对于对比文件2和对比文件4或对比文件5的组合也不具备创造性。（5）权利要求1-32分为组1：权利要求1-6、12、31-32；组2：权利要求7-11；组3：权利要求13-30。组1-组3的技术方案之间的相同或相应的技术特征为：具有特定分子量的CP5或CP8-蛋白免疫缀合物。然而，如前所述，上述蛋白免疫缀合物相对于现有技术不具有创造性，因此该技术特征并不是对现有技术作出贡献的特定技术特征，即组1-组3相互之间并不具备相同或者相应的特定技术特征，因此，上述几组技术方案之间并不具备单一性，不符合专利法第31条1款的规定。
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年04月10日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书（共1页8项）。复审请求人认为：（1）对比文件2未教导从众多的分子量及候选蛋白中选择70-300kDa分子量和CRM197，且未公开缀合物的分子量、共价连接的赖氨酸残基数目、多糖与载体蛋白的连接键、多糖的O-乙酰化程度。（2）对比文件2所公开的缀合物都没有测试过其免疫原性性质，而本申请的数据显示去O-乙酰化的缀合物的效力低得多（表9），实施例7表明去O-乙酰化的缀合物具有免疫原性但不具备调理性，因此权利要求1实际解决的技术问题是提供血清型8的金黄色葡萄球菌荚膜多糖缀合物，其能够产生针对血清型8的金黄色葡萄球菌的有效的且特异性的免疫应答。对比文件3-5只泛泛提及了CDI/CDT用于多糖和蛋白质缀合，并没有提及本申请所公开的具体的缀合，因此权利要求1具备创造性。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 免疫原性多糖-蛋白缀合物，其包含缀合至载体蛋白CRM197的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)血清型8荚膜多糖，其中所述CRM197包含5-23个共价连接至所述多糖的赖氨酸残基，其中所述多糖具有70kDa-300kDa的分子量，其中所述缀合物具有500kDa-2500kDa的分子量，其中所述CRM197通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接至所述多糖，且其中所述多糖具有75-100％的O-乙酰化程度。
2. 权利要求1的免疫原性缀合物，其中缀合的赖氨酸比CRM197的摩尔比为10:1-25:1。
3. 权利要求2的免疫原性缀合物，其中在所述多糖的至少每5-10个糖重复单元或每5个糖重复单元存在至少一个CRM197和多糖之间的共价键。
4. 免疫原性组合物，其包含权利要求1-3中任一项的免疫原性缀合物以及包含佐剂、稀释剂或载体中的至少一种。
5. 权利要求4的免疫原性组合物，其中所述佐剂是基于铝的佐剂。
6. 权利要求5的免疫原性组合物，其中所述佐剂选自磷酸铝、硫酸铝和氢氧化铝。
7. 权利要求6的免疫原性组合物，其中所述佐剂是磷酸铝。
8. 权利要求4的免疫原性组合物，其中与8型多糖的总量相比，所述免疫原性组合物包含少于30％的游离8型多糖。 ”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月18日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，免疫缀合物中发挥抗原性的是多糖，载体蛋白只要其大小足够大就可以，因此在对比文件2给出了CRM197情况下，本领域技术人员只是简单选择，效果可以预期。赖氨酸残基的数目只是荚膜多糖与载体蛋白连接时生成的，本申请中也并未记载采取何种手段控制或干预，因此本领域技术人员无法确定其生成数目与对比文件2中连接时的赖氨酸残基数目不同，而且本申请也未记载赖氨酸残基数目对免疫原性有何影响。酰胺键、氨基甲酸酯是共价偶联常见连接方式。复审请求人的意见陈述不具有说服力，即使克服修改超范围缺陷，仍然不具有创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年03 月28 日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件2公开了一种免疫原性金黄色葡萄球菌血清型5或8荚膜多糖-蛋白缀合物，蛋白选自白喉毒素、CRM197、破伤风等，权利要求1与其的区别在于：1）权利要求1中的载体蛋白限定为CRM197；2）权利要求1中限定所述CRM197通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接至所述多糖,对比文件2中是isourea共价连接；3）权利要求1中限定了多糖和缀合物的分子量以及载体蛋白CRM197上共价偶联的赖氨酸数目。基于此，权利要求1实际解决的技术问题是提供另外一种连接方式的血清型8荚膜多糖-CRM197缀合物。对于区别1），CRM197是一种白喉类毒素，属于免疫原性多糖-蛋白缀合物的常用载体蛋白的情况下，本领域技术人员由此选择CRM197作为载体蛋白是显而易见的。对于区别2），氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接都属于本领域已知的连接多糖与载体蛋白的方式，例如公知常识证据1（张延龄 张晖主编，《疫苗学》，科学出版社，2004年3月，第511-514页）公开了酰胺缩合是多糖和蛋白质偶联的常见方式；对比文件3公开了可以用双官能试剂CDI/CDT在多糖与氨基化合物之间形成-C(O)-键，对比文件4公开了CDI活化多糖的羟基后与蛋白质上的氨基反应偶联，以及对比文件5公开了CDI/CDT活化前体分子的羟基后与具有氨基的水溶性聚合物的氨基共价偶联。由此本领域技术人员容易想到通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接。对于区别3），在如上对比文件2公开多糖分子量范围的基础上，本领域技术人员从中选择70-300kDa分子量范围的多糖是显而易见的。根据本申请说明书的记载可知其缀合的方法就是将多糖用CDI/CDT活化后与载体蛋白缀合，通过选择合适分子量的多糖与载体蛋白缀合即可获得所要分子量范围的多糖蛋白缀合物。在对比文件2的基础上容易选择相应分子量的多糖以及具体载体蛋白的基础上，本领域技术人员可以预期能够获得权利要求1限定的分子量范围的多糖蛋白缀合物。而对于共价连接的赖氨酸的残基数目，已知CRM197的赖氨酸残基共39个，对比文件2公开了多糖在CDAP活化后与载体蛋白的赖氨酸残基的氨基反应形成异脲（isourea）共价连接，而5-23个赖氨酸残基共价连接至多糖属于常规选择。而且，上述参数的限定并未产生预料不到的技术效果。综上，权利要求1相对于对比文件2和本领域常规技术手段的结合不具备创造性。权利要求2或3的附加技术特征仅仅是根据所需要产生的免疫原性或实际需要，在可能的、有限的数值范围内所作出的常规选择；对比文件2公开了氢氧化铝、磷酸铝佐剂，权利要求4-8的其他附加技术特征也都是常规的；因此权利要求2-8也不具备创造性。
复审请求人于2019 年07 月12 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：1）对比文件2的ELISA检测只能显示抗原和抗体的结合，据此无法预期对比文件2的缀合物能够诱导调理性抗体和保护性免疫应答，因此本发明所要解决的技术问题是提供能够诱导调理性抗体和保护性免疫应答的免疫原性缀合物。2）现有技术中并没有提供任何技术启示使得本领域技术人员有动机将权利要求1与对比文件2的区别技术特征并入对比文件2的缀合物来解决本发明所解决的技术问题，因此本发明是非显而易见的。3）除了多糖和载体蛋白的分子量，缀合物的分子量还与缀合物分子中所包含的多糖单元和载体蛋白单元的数量有关，而这是由制备缀合物的方法决定的，本发明的缀合物是通过本申请描述的详细的缀合方法制备的，所述方法包括具体的步骤、参数以及使用的时机，而不仅仅是用CDI/CDT将多糖和载体蛋白缀合在一起。即本领域技术人员无法获得或预期权利要求1中所限定的缀合物分子量。综上，本发明的缀合物具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了权利要求书的替换页（共1页8项），经审查，所述修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此本次复审决定针对的文本为2018年04月10日提交的权利要求第1-8项，2012年02月21日提交的说明书附图2-9、11，说明书第1-101、103-414段，说明书摘要和摘要附图；2012年05月25日提交的说明书附图图10；2015年10月20日提交的说明书附图图1、说明书第102段。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
如果权利要求请求保护的技术方案与作为最接近现有技术的对比文件相比具有区别技术特征，而该区别技术特征被其他现有技术公开并且所起的作用与在本申请中的相同，则该权利要求所要求保护的技术方案相对于现有技术而言是显而易见的，不具有突出的实质性特点，因而不具备创造性。
1、权利要求1要求保护一种免疫原性多糖-蛋白缀合物，其包含缀合至载体蛋白CRM197的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)血清型8荚膜多糖，其中所述CRM197包含5-23个共价连接至所述多糖的赖氨酸残基，其中所述多糖具有70kDa-300kDa的分子量，其中所述缀合物具有500kDa-2500kDa的分子量，其中所述CRM197通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接至所述多糖，且其中所述多糖具有75-100％的O-乙酰化程度。
对比文件2公开了一种免疫原性多糖-蛋白缀合物，多糖为金黄色葡萄球菌血清型5或8荚膜多糖，具有100-1000kDa、100-300kDa、300-1000kDa、30-300kDa、10-100kDa或5-50kDa分子量以及10-100、20-100、30-100、40-100、50-100、60-100、70-100、80-100%的O-乙酰化程度，所述多糖与载体蛋白通过交联剂CDAP的作用直接连接，或通过接头ADH连接，载体蛋白选自白喉毒素、CRM197、破伤风等（参见说明书第15页第9行-第16页第35行）。因此权利要求1与对比文件2的区别在于：1）权利要求1中的载体蛋白限定为CRM197；2）权利要求1中限定所述CRM197通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接至所述多糖,对比文件2中是isourea共价连接；3）权利要求1中限定了多糖和缀合物的分子量以及载体蛋白CRM197上共价偶联的赖氨酸数目。基于此，权利要求1实际解决的技术问题是提供另外一种连接方式的血清型8荚膜多糖-CRM197缀合物。
对于区别1），在对比文件2公开了载体蛋白选自白喉毒素、CRM197、破伤风等（参见说明书第16页第2段），而且CRM197是一种白喉类毒素，属于免疫原性多糖-蛋白缀合物的常用载体蛋白的情况下，本领域技术人员由此选择CRM197作为载体蛋白是显而易见的。
对于区别2），氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接都属于本领域已知的连接多糖与载体蛋白的方式，例如公知常识证据1公开了酰胺缩合是多糖和蛋白质偶联的常见方式；对比文件3公开了可以用双官能试剂CDI/CDT在多糖与氨基化合物之间形成-C(O)-键（参见说明书第8页第1-2段），对比文件4公开了CDI活化多糖的羟基后与蛋白质上的氨基反应偶联（参见说明书第19页），以及对比文件5公开了CDI/CDT活化前体分子的羟基后与具有氨基的水溶性聚合物的氨基共价偶联（参见权利要求26-34）。由此本领域技术人员容易想到通过氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接。
对于区别3），在如上对比文件2公开多糖分子量范围的基础上，本领域技术人员从中选择70-300kDa分子量范围的多糖是显而易见的。根据本申请实施例2和3中记载的通过CDI(1，1-羰基二咪唑) /CDT(1，1-羰基-二-1，2，4-三唑)缀合化学将血清型8荚膜多糖缀合至CRM197，CDI/CDT将所述荚膜多糖在无水环境(即，DMSO)中活化以形成具有可用的羟基的咪唑或三唑氨基甲酸酯部分以及具有羧酸的酰基咪唑或酰基三唑部分。蛋白载体(DMS中)的加入导致咪唑或三唑通过赖氨酸亲核置换，并且形成氨基甲酸酯键(活化的羟基)和酰胺键(活化的羧酸)。说明书第[0245]段记载，表7总结了血清型8 荚膜多糖缀合物的分析，其中利用分子量范围为约80kDa-120kDa的血清型8荚膜多糖和咪唑缀合化学。所得的缀合物的分子量范围为595kDa-1708kDa。每CRM197缀合的赖氨酸的数目范围从高达9到低至3。可见，其缀合的方法就是将多糖用CDI/CDT活化后与载体蛋白缀合，通过选择合适分子量的多糖与载体蛋白缀合即可获得所要分子量范围的多糖蛋白缀合物。在对比文件2的基础上容易选择相应分子量的多糖以及具体载体蛋白的基础上，本领域技术人员可以预期能够获得权利要求1限定的分子量范围的多糖蛋白缀合物。而对于共价连接的赖氨酸的残基数目，已知CRM197的赖氨酸残基共39个，对比文件2的说明书第14页第23-30行明确记载多糖在CDAP活化后与载体蛋白的赖氨酸残基的氨基反应形成异脲（isourea）共价连接，而5-23个赖氨酸残基共价连接至多糖属于常规选择。而且，上述参数的限定并未产生预料不到的技术效果。
综上，权利要求1相对于对比文件2和本领域常规技术手段的结合不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
2、权利要求2中限定缀合的赖氨酸比CRM197的摩尔比，权利要求3限定缀合物中糖单元的共价键的数目。所述限定仅仅是根据所需要产生的免疫原性或实际需要，在可能的、有限的数值范围内所作出的常规选择，因此在所引用的权利要求不具备创造性的基础上，权利要求2和3也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
3、权利要求4-8要求保护权利要求1-3中任一项的免疫原性缀合物以及包含佐剂、稀释剂或载体中的至少一种，并限定的了相应的佐剂以及游离8型多糖的含量。在免疫原性缀合物中加入佐剂、稀释剂或载体中的至少一种以增强免疫活性或便于应用，且所限定的佐剂都是常规的，对比文件2说明书第51页倒数第2段也公开了氢氧化铝、磷酸铝佐剂；通过调节缀合反应的时间、pH值等参数可调整缀合多糖的量，相应也可以确定未缀合的游离的多糖的量，因此在所引用的权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求4-8也不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。
（三）针对复审请求人的意见，合议组认为，1）对比文件2中虽然没有直接的实验数据证明其缀合物能够诱导保护性免疫应答，但在对比文件2已证实其能够产生抗体，并明确公开所述的免疫原性多糖-蛋白缀合物可以用作预防葡萄球菌感染的疫苗（参见对比文件2的说明书第17页倒数第1段-第18页第3段）的基础上，本领域技术人员能够预期其能够产生保护性的免疫应答，而能够产生保护性的免疫应答则表明能够诱导调理性抗体，因此本发明相对于对比文件2所实际解决的技术问题并不是提供能够诱导调理性抗体和保护性免疫应答的免疫原性缀合物。2）如针对权利要求1的评述，本领域技术人员基于对比文件2公开的内容，结合本领域的常规技术即可获得权利要求1所保护的免疫原性多糖-蛋白缀合物。3）权利要求1中限定的氨基甲酸酯键、酰胺键或两者共价连接属于本领域常见的多糖和蛋白质的偶联方式，在载体蛋白和多糖确定的情况下，通过所述常规的共价连接获得的缀合物，即可通过常规的方法测定其分子量，本领域技术人员也就能够得到权利要求1所限定的缀合物的分子量。另外，说明书实施例2中记载的通过CDI/CDT缀合化学将血清型8荚膜多糖缀合至CRM197形成缀合物的方法也都是常规的方法，并没有证据表明其产生了预料不到的技术效果。因此复审请求人的意见不具有说服力。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017 年12 月26 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如作者信息标记有误，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。
