发明创造名称：脱细胞化组织制品的制备方法、及具备脱细胞化组织制品的移植片
外观设计名称：
决定号：185644
决定日：2019-07-26
委内编号：1F250069
优先权日：2011-09-02
申请（专利）号：201280042750.4
申请日：2012-09-03
复审请求人：ADEKA株式会社
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张晗
合议组组长：李鹏
参审员：崔晖
国际分类号：A61L27/38,A61K35/12
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：判断一项权利要求的创造性时，如果该权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，但本领域技术人员在最接近的现有技术中引入上述区别特征以得到该权利要求请求保护的技术方案是显而易见的，则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201280042750.4，名称为“脱细胞化组织制品的制备方法、及具备脱细胞化组织制品的移植片”的发明专利申请（下称“本申请”）。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年1月9日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-5相对于对比文件3（US 6162258A，公开日为2000年12月19日）以及本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2014年3月3日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图、说明书；2017年10月16日提交的权利要求第1-5项。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种脱细胞化组织制品的制备方法，包括使经冷冻干燥且具有胶原结构的、来自动物的脱细胞化组织材料和液体在减压条件下接触的减压工序及/或在加压条件下接触的加压工序，其中，所述脱细胞化组织材料不包括骨组织材料，
在所述减压工序之后还包括所述加压工序。
2. 如权利要求1所述的制备方法，所述减压工序在0～－0.101MPa的真空度下进行。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，所述脱细胞化组织材料是在处理溶液中浸渍后经冷冻干燥的脱细胞化组织。
4. 如权利要求1或2所述的制备方法，所述液体含有功能性赋予剂。
5. 一种移植片，是移植至动物的移植片，所述移植片具备通过权利要求1或2所述的制备方法制备的脱细胞化组织制品。”
申请人ADEKA株式会社（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年4月23日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件。复审请求人中认为：（1）对比文件3使用的是需要维持强度的骨组织材料，本领域技术人员在阅读对比文件3后不会想到将其用于与其结构性质完全不同的其他组织。对比文件3中记载了冷冻干燥可减少抗原性，这与“已除去了具有免疫原性细胞材料的脱细胞化组织材料”目的相同，本领域技术人员不会产生并用二者的动机，对比文件3记载了“除去免疫原性细胞组织”和“冷冻干燥”均会使机械强度降低，对比文件3的宗旨是确保机械强度，因此应当避免使用脱细胞工序。（2）本申请要解决的技术问题是抑制构成生物体组织的支持组织的结构变化同时还能向生物体组织中填充液体，其能够实现针对以胶原为主体的组织等，在维持胶原结构的同时实现对移植片的制备，对比文件3公开的骨组织中不存在支持组织结构变化的问题，二者发明构思不同。对比文件3没有公开或暗示加压工序，更未教导或暗示将加压与减压组合、在减压工序后进行加压，其只是泛泛提及减压，未真正实施，减压后加压不属于本领域公知常识，本领域技术人员至多会择一选择加压或减压，不会选择特定顺序的压力变化。对比文件3虽然提到了将冻干组织在减压环境下重新水合，但没有给出先减压再加压的启示。本申请说明书第0046段记载了“减压工序与加压工序中，先进行任何一个工序均可，但是在减压工序后进行加压工序，由于可以在减少脱细胞化组织材料中的空气之后，使液体向脱细胞化组织材料中的浸透加速，因此，可以在整个组织中迅速地实现均匀的含浸，从这方面考虑特别优选”；实施例2（参见说明书第0092和0096段，图2）对减压含浸、加压含浸、先减压再加压含浸进行了效果对比，结果显示先减压再加压的含浸效果最好，且胶原结构被极好的维持，含水率优于前两种方法。即，本申请“基于减压及加压的含浸”实现了比“基于减压的含浸”或“基于加压的含浸”更优异的技术效果，可在极好的维持组织结构的状态下均匀进行含浸，其效果无法从对比文件3中预料得到。
经形式审查合格，国家知识产权局依法受理了该复审请求，于2018年5月4日发出复审请求受理通知书，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年4月23日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-5相对于对比文件3和本领域公知常识的结合不具备专利法第22条第3款所规定的创造性。
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）首先，虽然本申请权利要求1限定所述组织具有胶原结构、不包括骨组织，对比文件3涉及的组织为骨组织，二者在性质上存在一定差异，但由于来自动物的骨组织与具有胶原结构的非骨组织均为动物组织，均属于本领域移植常用组织，且组织内部均具有可进行液体填充的各种大小空隙；与用于移植的骨组织需要维持强度类似，具有胶原结构的组织通过支持组织维持其强度，其在移植使用中同样需要维持支持组织的强度。而本领域公知作为移植材料应当尽可能避免发生免疫反应，且免疫源性细胞材料是造成免疫反应最根本的原因，故为了更好的避免发生免疫排斥反应，本领域技术人员有足够的动机采用脱细胞化处理来去除移植材料中的免疫原性细胞成分。因此，本领域技术人员在对比文件3所公开内容以及本领域公知的对移植用组织采用脱细胞化处理的基础上，有足够的动机将对比文件3的处理及液体填充方法用于具有胶原结构的脱细胞非骨动物组织，现有技术中也没有证据显示上述转化需要克服技术难题。相反，本申请说明书中第[0054]段记载有“作为本发明中的经脱细胞化的组织没有特别限定，可以举出角膜、心脏瓣膜、血管、皮肤、软骨、骨、腱、……等器官”，可见，本申请说明书的上述技术内容也从侧面证明脱细胞化骨组织与其他具有胶原结构的脱细胞化非骨组织在处理和液体填充上没有区别。其次，本领域公知的是，冷冻干燥是指在低温下干燥生物体组织材料，延长保存期，这在对比文件3中也已公开（参见第1栏第48-50行），而脱细胞化是指从生物体组织中去除具有免疫源性的细胞成分。虽然对比文件3背景技术公开了冷冻干燥可减少一定的抗原性，但冷冻干燥与脱细胞化的处理过程、作用目的以及所达到的技术效果并不相同；“除去免疫源性的细胞组织及冷冻干燥均会使机械强度降低”是在对比文件3的背景技术部分记载的，对比文件3的发明目的正是要解决上述问题。对比文件3已公开将骨组织与保持机械强度的液体试剂接触后可避免机械强度的损失，在此基础上本领域技术人员有动机保留除去免疫原性的细胞组织及冷冻干燥的步骤从而实现减少免疫反应和便于储存的技术效果。（2）对比文件3公开了向生物体组织中填充液体的处理方法并给出移植用骨组织需维持强度的启示，在此基础上本领域技术人员即可意识到用于移植的胶原结构非骨组织同样需维持其支持组织的强度，需避免支持组织结构发生变化或破坏。在对比文件3已公开经冷冻干燥的骨组织在减压环境条件下可实现重新再水合（即实现组织中的液体填充）的情况下，由于本领域公知加压工序同样可以将液体填充至生物体组织中，例如对比文件3在向骨组织中填充保持机械强度的液体时是在真空和正压交替条件下进行，其包括采用从真空向正压力状态变化的加压工序进行骨组织的液体填充，同时根据本领域技术人员掌握的公知常识，在减压状态下脱细胞组织内的空气被排出从而形成负压状态，此时通过加压方法向脱细胞组织内灌注填充液体会加速液体的浸润速度，结合本领域技术人员对压力的一般认识，为了向具有胶原结构的非骨动物组织中快速填充液体，有动机在减压处理后进一步加入加压处理的工序，这是本领域技术人员容易想到的；而具有胶原结构的动物组织经脱细胞化处理后其支持组织主要包括胶原和蛋白成分，胶原和蛋白均具有良好的弹性和强度，具有很强的耐压抗压性，所述减压及加压组合处理所产生的压力并不会使胶原和蛋白组织结构发生变化或破坏，这是本领域技术人员基于掌握的本领域公知常识可预期的，即，脱细胞化组织含浸和抑制支持组织结构变化的技术效果是本领域技术人员能够合理预期的，本申请所采用的先减压后加压液体填充方式并未取得预料不到的技术效果。
复审请求人于2019年6月5日提交了意见陈述书，陈述了本申请具备创造性的理由，同时提交了修改后的权利要求第1-5项，其中将说明书的部分技术内容“所述加压工序是将大气压作为0气压时维持为0.1～100气压的工序”增加到原权利要求1中形成了新的权利要求1。
新修改的权利要求书如下：
“1. 一种脱细胞化组织制品的制备方法，包括使经冷冻干燥且具有胶原结构的、来自动物的脱细胞化组织材料和液体在减压条件下接触的减压工序及/或在加压条件下接触的加压工序，其中，所述脱细胞化组织材料不包括骨组织材料，
在所述减压工序之后还包括所述加压工序，
所述加压工序是将大气压作为0气压时维持为0.1～100气压的工序。
2. 如权利要求1所述的制备方法，所述减压工序在0～－0.101MPa的真空度下进行。
3. 如权利要求1或2所述的制备方法，所述脱细胞化组织材料是在处理溶液中浸渍后经冷冻干燥的脱细胞化组织。
4. 如权利要求1或2所述的制备方法，所述液体含有功能性赋予剂。
5. 一种移植片，是移植至动物的移植片，所述移植片具备通过权利要求1或2所述的制备方法制备的脱细胞化组织制品。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）关于审查文本
本复审请求审查决定所针对的审查文本为：复审请求人于2014年3月3日提交的说明书摘要、摘要附图、说明书附图、说明书；2019年6月5日提交的权利要求第1-5项。
（二）关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
判断一项权利要求的创造性时，如果该权利要求请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比存在区别特征，但本领域技术人员在最接近的现有技术中引入上述区别特征以得到该权利要求请求保护的技术方案是显而易见的，则该权利要求请求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本案：
1、权利要求1请求保护一种脱细胞化组织制品的制备方法。对比文件3（US 6162258A，公开日为2000年12月19日）公开了一种移植用的单层骨组织的处理方法和骨组织制品的制备方法，并具体公开了如下技术内容（参见权利要求1、5，说明书第5栏第44-61行，第6栏第24-27行）：所述方法使处理后的骨组织在冻干、包装和储存过程中可以保持骨的机械强度，得到移植用的骨组织制品，所述方法包括：a）将骨组织与至少一种具有生物相容性的保持机械强度的试剂在真空和正压交替的条件下进行接触，所述试剂为液体有机物质，该液体试剂具有穿透能力填充在骨组织中并在冷冻干燥、包装和储存过程中保存在骨组织中；b）将含有保持机械强度试剂的骨组织冷冻干燥；c）包装冷冻干燥后的骨组织；冷冻干燥后的骨组织可以在减压环境下重新水合，得到移植用的骨组织制品。
该权利要求与对比文件3相比，区别在于：权利要求1限定其组织为具有胶原结构、来自动物的脱细胞化组织，不包括骨组织材料，同时限定经冷冻干燥的所述组织在和液体接触重新水合的过程中在进行减压工序后进一步包括将大气压作为0气压时维持为0.1～100气压的加压工序。基于上述区别技术特征可以确定权利要求1实际解决的技术问题是如何实现向所述脱细胞化组织中填充液体并抑制其支持组织的结构变化。
对此，对比文件3已公开所处理的单层骨组织是用于移植，其背景技术中还公开了在处理移植用骨组织时还包括去除具有免疫源性的细胞组织这一步骤过程，其会与保存骨组织的机械强度特性相冲突（参见说明书第1栏第26-30行），而对比文件3通过在骨组织中填充保持机械强度的生物相容性液体试剂从而保持骨组织的机械强度，获得的骨组织经冷冻干燥后能够实现重新再水合（即液体填充），并缩短了再水合的时间（参见说明书第2栏第43-50、59-65行）。本领域公知的是，作为移植材料应当尽可能的避免发生免疫反应，而免疫源性细胞材料是造成免疫反应最根本的原因，故为了更好的避免发生免疫反应、尽量降低移植时的免疫排斥反应，本领域技术人员很容易想到去除移植生物体组织材料中的免疫源性细胞成分，即有足够的动机采用脱细胞化处理移植用的生物体组织以去除其中的免疫原性细胞成分。虽然权利要求1限定的所述组织不包括骨组织，在性质上稍有区别，但由于骨组织与具有胶原结构的非骨组织均为动物组织，并均属于本领域移植常用组织，且其内部均具有可实现液体填充的空隙，与用于移植的骨组织需要维持强度类似，具有胶原结构的动物组织是通过支持组织来维持其强度，支持组织的结构直接影响该胶原结构动物组织的结构完整性，在移植使用中具有胶原结构的动物组织同样需要维持其强度和结构完整性，即具有胶原结构的动物组织在作为移植材料时应尽量避免其支持组织的结构发生改变，否则难以维持其完整结构和强度从而不利于移植的使用，这也是本领域技术人员所公知的。因此，本领域技术人员在对比文件3所公开移植用骨组织的处理及液体填充方法、以及本领域公知的对移植用生物体组织需进行脱细胞化处理和应当避免生物体组织结构强度发生改变的基础上，有足够的动机采用相似的方法来处理除骨组织外的其它脱细胞动物组织，例如具有胶原结构的脱细胞动物组织，且不需要克服技术难题。此外，对比文件3已公开经冷冻干燥的骨组织在减压环境条件下可实现重新再水合（即液体填充），且本领域公知加压工序同样可以将液体填充至生物体组织中，例如对比文件3在向骨组织中填充保持机械强度的生物相容性液体试剂时是在真空和正压交替条件下进行，其包括由真空（即负压）向正压力的状态变化过程即在加压的条件下进行骨组织的液体填充，结合本领域技术人员对压力的一般认识，为了向具有胶原结构的非骨动物组织中快速填充液体，有动机在减压处理后进一步加入加压处理的工序，并通过合乎逻辑的分析和有限的试验将加压后的适宜气压确定维持在0.1～100气压（将大气压作为0气压），这是本领域的常规选择，其技术效果可以合理预期。由于具有胶原结构的动物组织经脱细胞化处理后其支持组织主要包括胶原和蛋白成分，其具有良好弹性强度和很强的耐压抗压性，所述减压及加压组合处理所产生的压力并不会使胶原和蛋白组织结构发生变化或破坏，这是本领域技术人员基于掌握的本领域公知常识可预期的，即，脱细胞化组织含浸和抑制支持组织结构变化的技术效果是本领域技术人员能够合理预期的，本申请所采用的先减压后加压液体填充方式并未取得预料不到的技术效果。
由此可见，在对比文件3的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求1所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2、权利要求2限定减压工序在0-0.101MPa的真空度下进行。对比文件3已公开经冷冻干燥的骨组织在减压环境条件下可实现重新再水合（即液体填充），至于减压工序适宜真空度的选择在本领域的常规选择范围内，属于本领域技术人员根据实际能够做出的常规选择。因此在引用的权利要求1不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备创造性。
3、权利要求3限定所述脱细胞化组织材料是在处理溶液中浸渍后经冷冻干燥的脱细胞化组织，权利要求4限定液体含有功能性赋予剂。如上所述，对比文件3已公开将骨组织与保持机械强度的处理溶液接触浸渍，经冷冻干燥后重新再水合（再水合实际也属于向骨组织中填充含功能性液体的过程），因此本领域技术人员根据实际需要容易想到将具有胶原结构的脱细胞化动物组织与处理溶液浸渍后经冷冻干燥，再接触填充含有功能性赋予剂的液体，这是本领域的常规技术手段，无需付出创造性劳动即可实现。因此在其引用的权利要求不具备创造性的情况下，权利要求3-4也不具备创造性。
4、权利要求5要求保护一种具备通过权利要求1或2所述方法制备的脱细胞化组织制品的移植片。对比文件3公开了一种移植用的单层骨组织的处理方法及其骨组织制品的制备方法，具体公开的技术内容参见对于权利要求1的评述。该权利要求与对比文件3的区别在于：（1）脱细胞化组织制备方法的不同；（2）将具备脱细胞化组织制品的移植片移植至动物。基于上述区别技术特征可以确定权利要求5实际解决的技术问题是如何实现向所述脱细胞化组织中填充液体并抑制其支持组织的结构变化。
针对区别（1）的评述详见对于权利要求1-2的评述过程。针对区别（2），本领域技术人员有动机将填充液体后制得的脱细胞化组织制品作为移植片，用于移植至动物体内，这是本领域的常规选择。由此可见，在对比文件3的基础上结合本领域的公知常识得到权利要求5所要求保护的技术方案，对本领域的技术人员来说是显而易见的。权利要求5不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（三）关于复审请求人的意见陈述
复审请求人在意见陈述中认为：（1）本申请要解决的技术问题是如何实现向所述脱细胞化组织中填充液体并抑制其支持组织的结构变化，对比文件3所要解决的技术问题是如何维持骨组织的机械强度，在生物体组织中填充液体是用于解决该技术问题的技术手段，对比文件3的发明构思与本申请不同。对比文件3的发明目的是维持作为生物体组织的骨组织的机械强度，本申请的目的是抑制构成生物体组织的支持组织的结构的变化或破坏。作为本领域技术人员的常识，骨组织整体的机械强度的维持与构成生物体组织的支持组织的结构的变化或破坏的抑制之间并无必然联系，由“需要维持骨组织的机械强度”即可意识到“需要支持组织的结构的变化或破坏”，没有证据支持也不是本领域技术人员基于通常认知和简单逻辑推理可显而易见想到的。（2）对比文件3虽然公开了将经冷冻干燥的骨组织在减压条件下进行再水合，其还公开了将经冷冻干燥的骨组织在常压条件下进行再水合，可见对比文件3给出的不过是泛泛的教导。对比文件3的正压力状态是相对于真空而言，从真空向正压力状态变化是从真空减压状态恢复至常压状态，实质属于减压工序，与权利要求1的“将大气压作为0气压时维持为0.1～100气压的工序”完全不同。通过在减压处理之后进一步进行加压从而能够一边抑制构成生物体组织的支持组织的结构的变化，一边在生物体组织中填充液体，是本申请发明人首次发现的。
对此，合议组认为：（1）对比文件3已公开一种移植用的骨组织生物体组织制品的制备方法，同时公开了向所述生物体组织中填充液体的处理方法，基于权利要求1与对比文件3的区别确定其实际解决的技术问题是如何实现向所述脱细胞化组织中填充液体并抑制其支持组织的结构变化。虽然本申请权利要求1限定所述组织具有胶原结构、不包括骨组织，对比文件3涉及的组织为骨组织，二者在性质上存在一定差异，但由于来自动物的骨组织与具有胶原结构的非骨组织均为动物组织，均属于本领域移植常用组织，上述两类动物组织内部均具有可进行液体填充的各种大小空隙。并且，本领域公知的是，生物体组织在进行移植使用时应保证其完整的结构和足够的强度，对比文件3也给出了移植用骨组织需维持强度的启示，而具有胶原结构的动物组织是通过支持组织来维持其整体强度，支持组织的结构是否发生改变直接影响该胶原结构动物组织的结构是否完整，支持组织的结构被破坏其胶原结构动物组织的结构也会随之改变破坏，在移植使用中具有胶原结构的动物组织同样需要维持其强度和结构完整性，即，作为移植材料的具有胶原结构的动物组织应当尽量避免其支持组织的结构发生改变，否则难以维持其整体结构和强度从而不利于移植的应用，这是本领域技术人员普遍知晓且重点关注的。另外。本领域公知作为移植材料应当尽可能避免发生免疫反应，本领域技术人员有足够的动机采用脱细胞化处理来去除移植材料中的免疫原性细胞成分。因此，本领域技术人员在对比文件3所公开内容以及本领域公知的对移植用生物体组织采用脱细胞化处理、应当避免生物体组织结构强度发生改变的基础上，有足够的动机将对比文件3的处理及液体填充方法用于具有胶原结构的脱细胞非骨动物组织，现有技术中也没有证据显示上述转化需要克服技术难题。相反，本申请说明书中第[0054]段记载有“作为本发明中的经脱细胞化的组织没有特别限定，可以举出角膜、心脏瓣膜、血管、皮肤、软骨、骨、腱、……等器官”，可见，本申请说明书的上述技术内容也从侧面证明脱细胞化骨组织与其他具有胶原结构的脱细胞化非骨组织在处理和液体填充上没有区别。
（2）首先，对比文件3记载了在向骨组织中填充保持机械强度的生物相容性液体试剂时是在真空和正压交替条件下进行（参见说明书第5栏第44-61行），其中就包括了由真空（即负压）向正压力的状态变化过程即在加压的条件下进行骨组织的液体填充；对比文件3并未记载其正压力状态是相对于真空而言的，根据对比文件3公开的技术内容也无法得出正压力状态是相对真空而言，更无法得出“从真空向正压力状态变化是从真空减压状态恢复至常压状态”这一结论。其次，在对比文件3已公开经冷冻干燥的骨组织在减压环境条件下可实现重新再水合（即实现组织中的液体填充）的情况下，由于本领域公知加压工序同样可以将液体填充至生物体组织中，例如对比文件3公开了包括采用从真空向正压力状态变化的加压工序进行骨组织的液体填充，同时根据本领域技术人员掌握的公知常识，在减压状态下脱细胞组织内的空气被排出从而形成负压状态，此时通过加压方法向脱细胞组织内灌注填充液体会加速液体的浸润速度，结合本领域技术人员对压力的一般认识，为了向具有胶原结构的非骨动物组织中快速填充液体，有动机在减压处理后进一步加入加压处理的工序，这是本领域技术人员容易想到的，适宜的加压气压（以大气压作为0气压，维持在0.1～100气压）也是本领域技术人员通过合乎逻辑的分析和有限的试验即可确定的；而具有胶原结构的动物组织经脱细胞化处理后其支持组织主要包括胶原和蛋白成分，胶原和蛋白均具有良好的弹性和强度，具有很强的耐压抗压性，所述减压及加压组合处理所产生的压力并不会使胶原和蛋白组织结构发生变化或破坏，这是本领域技术人员基于掌握的本领域公知常识可预期的，即，脱细胞化组织含浸和抑制支持组织结构变化的技术效果是本领域技术人员能够合理预期的，本申请所采用的先减压后加压液体填充方式并未取得预料不到的技术效果。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年1月9日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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