发明创造名称：用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法
外观设计名称：
决定号：185291
决定日：2019-07-26
委内编号：1F245891
优先权日：2012-10-26
申请（专利）号：201380068074.2
申请日：2013-10-26
复审请求人：凯西制药公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：毕雯倩
合议组组长：王加松
参审员：李勇
国际分类号：A01N37/30
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380068074.2，名称为“用于在心力衰竭中控制血压和减轻呼吸困难的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为凯西制药公司。本申请的申请日为2013年10月26日，优先权日为2012年10月26日，公开日为2015年10月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门审查员于2017年12月06日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-21不符合专利法第22条第2款的规定。驳回决定所依据的文本为2015年06月25日提交的说明书第1-133段、说明书附图、说明书摘要、摘要附图；2016年11月21日提交的权利要求第1-21项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 氯维地平在制备用于减轻有需要的患者的呼吸困难的药物组合物中的用途，所述患者患有急性心力衰竭并且其初始基线收缩压为120mmHg至小于160mmHg。
2. 权利要求1的用途，其中使用100mm直观类比标度，所述患者的基线呼吸困难评分为至少50mm。
3. 权利要求1的用途，其中所述呼吸困难的减轻通过使用直观类比标度的呼吸困难评分的降低来测定。
4. 权利要求1的用途，其中所述药物组合物为静脉输注剂。
5. 权利要求4的用途，其中所述静脉输注剂用于以1mg/h至32mg/h氯维地平的速率给药。
6. 权利要求4的用途，其中所述静脉输注剂用于持续给药30分钟至72小时的时间。
7. 权利要求4的用途，其中所述静脉输注剂用于以2mg/h氯维地平的初始速率给药。
8. 权利要求7的用途，其中所述静脉输注剂用于以2mg/h的所述初始速率给药至少90秒。
9. 权利要求8的用途，其中所述静脉输注剂用于以使所述患者的收缩压保持不低于110mmHg的速率给药。
10. 权利要求1的用途，其中所述药物组合物还控制、保持或降 低所述患者的收缩压。
11. 氯维地平在制备用于减轻有需要的患者的呼吸困难的药物组合物中的用途，其中所述患者患有急性心力衰竭并且如通过所述患者的基线收缩压所测定初始为正常血压。
12. 权利要求11的用途，其中使用100mm直观类比标度，所述患者的基线呼吸困难评分为至少50mm。
13. 权利要求11的用途，其中所述呼吸困难的减轻通过使用直观类比标度的呼吸困难评分的降低来测定。
14. 权利要求11的用途，其中所述患者的初始基线收缩压为120mmHg至140mmHg。
15. 权利要求11的用途，其中所述药物组合物为静脉输注剂。
16. 权利要求15的用途，其中所述静脉输注剂用于以1mg/h至32mg/h氯维地平的速率给药。
17. 权利要求15的用途，其中所述静脉输注剂用于持续给药30分钟至72小时的时间。
18. 权利要求15的用途，其中所述静脉输注剂用于以2mg/h氯维地平的初始速率给药。
19. 权利要求18的用途，其中所述静脉输注剂用于以2mg/h的所述初始速率给药至少90秒。
20. 权利要求19的用途，其中所述静脉输注剂用于以使所述患 者的收缩压保持不低于110mmHg的速率给药。
21. 权利要求11的用途，其中所述药物组合物还控制、保持或降低所述患者的收缩压。”
驳回决定认为：对比文件1（“Clevidipine in the Treatment of Blood Pressure in Patients with Acute Heart Failure(PRONTO)”，The Medicines Company，U.S.NIH Clinical Trial Proposal，公开日为2008年12月03日）公开了权利要求1的全部技术特征，且对比文件1所公开的技术方案与该权利要求所要求保护的技术方案属于同一技术领域，并能产生相同的技术效果，权利要求1保护的技术方案不具备新颖性。患者类型及呼吸困难的评分标准、用药量、用药频率及给药速率等均未对所述的制药用途产生限定作用，因此权利要求2-10均不具备新颖性。类似地，权利要求11-21也不具备新颖性。
申请人凯西制药公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月02日向国家知识产权局提出了复审请求，未提交修改文本。复审请求人认为：本发明仅涉及氯维地平用于减轻一种具体症状（呼吸困难）的用途，但审查过程中将保护范围扩大到氯维地平用于治疗心力衰竭的用途；对比文件1并没有明确公开氯维地平能够减轻心力衰竭的呼吸困难；同时对比文件1并未公开氯维地平用于减轻初始基线收缩压为120mmHg至小于160mmHg的患者的呼吸困难的用途。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月13日依法受理了该复审请求，并将其转送至国家知识产权局原审查部门进行前置审查。
国家知识产权局原审查部门在前置审查意见书中认为，呼吸困难和高血压为急性心力衰竭的表现症状。同时本申请说明书提供了氯维地平改善与急性心力衰竭有关的血压管理；和氯维地平改善与急性心力衰竭有关的呼吸困难，从本申请实施例中本领域技术人员能够发现：本申请实质保护的氯维地平在治疗心力衰竭的药物中的用途，呼吸困难和高血压的个体差异并未导致所治疗的疾病的不同。对比文件1已经公开了一种检测氯维地平对在高血压性急性心力衰竭患者的安全性和有效性的方法，并给出实验结果，即对比文件1公开氯维地平治疗急性心力衰竭的用途，因此本申请保护的技术方案不具备新颖性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02月11日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1的区别在于急性心衰患者的初始基线收缩压范围。权利要求1实际解决的技术问题是拓展氯维地平治疗急性心力衰竭患者的呼吸困难和血压管理时，适用的患者范围。一方面，本领域技术人员能够预期采用对比文件1中的方法用于权利要求1中具有160端值附近的血压（例如159mmHg）的AHF患者能够获得与对比文件1中160mmHg血压的患者同样或相似的效果，考虑到测量误差，两者可以视为等同。另一方面对比文件1教导了氯维地平通过静脉注射给药，如果给药3分钟后血压未达到目标区，之后每三分钟双倍剂量滴定氯维地平，直至达到目标区，并且不低于预定目标区的下限，静脉注射速度根据需要增加或降低以保持血压至少30分钟至最多96小时。因此，在注射氯维地平的过程中，患者血压会从160mmHg以上下降到目标血压区（通常为90mmHg-120mmHg），显然120mmHg至小于160mmHg的患者也是能够接受氯维地平的使用，并且能够达到血压降低以及呼吸困难缓解的效果。因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的公知常识获得权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。患者类型及呼吸困难的评分标准、用药量、用药频率及给药速率等均已被对比文件1公开，因此权利要求2-10均不具备创造性。类似地，权利要求11-21也不具备创造性。
复审请求人于2019年05月22日提交了意见陈述书，提交了修改后的权利要求书(2页包括13项权利要求)。修改后的权利要求书如下：
“1. 氯维地平在制备用于减轻有需要的患者的呼吸困难的药物组合物中的用途，所述患者患有急性心力衰竭并且其初始基线收缩压为120mmHg至小于160mmHg，其中所述药物组合物为静脉输注剂，且所述静脉输注剂以2mg/h氯维地平的初始速率给药、以1mg/h至32mg/h氯维地平的速率持续给药30分钟至72小时。
2. 权利要求1的用途，其中使用100mm直观类比标度，所述患者的基线呼吸困难评分为至少50mm。
3. 权利要求1的用途，其中所述呼吸困难的减轻通过使用直观类比标度的呼吸困难评分的降低来测定。
4. 权利要求1的用途，其中所述静脉输注剂用于以2mg/h的所述初始速率给药至少90秒。
5. 权利要求4的用途，其中所述静脉输注剂用于以使所述患者的收缩压保持不低于110mmHg的速率给药。
6. 权利要求1的用途，其中所述药物组合物还控制、保持或降低所述患者的收缩压。
7. 氯维地平在制备用于减轻有需要的患者的呼吸困难的药物组合物中的用途，其中所述患者患有急性心力衰竭并且如通过所述患者的基线收缩压所测定初始为正常血压，其中所述药物组合物为静脉输注剂，且所述静脉输注剂以2mg/h氯维地平的初始速率给药、以1mg/h至32mg/h氯维地平的速率持续给药30分钟至72小时。
8. 权利要求7的用途，其中使用100mm直观类比标度，所述患 者的基线呼吸困难评分为至少50mm。
9. 权利要求7的用途，其中所述呼吸困难的减轻通过使用直观类比标度的呼吸困难评分的降低来测定。
10. 权利要求7的用途，其中所述患者的初始基线收缩压为120mmHg至140mmHg。
11. 权利要求7的用途，其中所述静脉输注剂用于以2mg/h的所述初始速率给药至少90秒。
12. 权利要求11的用途，其中所述静脉输注剂用于以使所述患者的收缩压保持不低于110mmHg的速率给药。
13. 权利要求7的用途，其中所述药物组合物还控制、保持或降低所述患者的收缩压。”
复审请求人认为：1.对比文件1的内容在2008年至2014年期间发生了变化，在本申请优先权日之前的最后一个版本(2012年06月06日版本)不包含任何与呼吸困难基线变化相关的数据，因此对比文件1没有报告任何证据来表明氯维地平可以治疗或缓解呼吸困难，仅是在入选标准中提及呼吸困难。2.对比文件1没有教导在初始基线收缩压介于约120mmHg和小于160mmHg之间的患者中的应用，也没有教导在最初血压正常的患者中的应用，对比文件1专门针对患有高血压的患者，并将高血压定义为收缩压是160mmHg或更高，因此本领域技术人员不会考虑将氯维地平给予本申请所述的患者群体。合议组没有引用任何证据支持本领域技术人员将使用氯维地平降低最初小于160mmHg的SBP的观点。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了权利要求书全文修改替换页（2页包括13项权利要求）。所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所针对的文本为：复审请求人于2019年05月22日提交的权利要求第1-13项，于2015年06月25日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件中文译文的说明书第1-133段，说明书摘要、摘要附图和说明书附图1-3页。
关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征时，应判断现有技术是否给出将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术中以解决其存在的技术问题的启示，如果存在这种启示，则要求保护的技术方案不具备创造性。
就本申请而言，权利要求1请求保护氯维地平在制备用于减轻有需要的患者的呼吸困难的药物组合物中的用途（具体参见案由部分）。
在本申请的说明书中记载：本发明涉及例如氯维地平的短效二氢吡啶化合物在患有或易患AHF的患者中用于控制、保持或降低血压以及用于治疗、预防或减轻例如呼吸困难的症状的用途，患者的SBP可为约160mmHg或更高，约140mmHg至约160mmHg，或者为约120mmHg至约140mmHg。说明书提供了实施例1：氯维地平改善与急性心力衰竭有关的血压管理，其中研究对象是SBP≥160mmHg，呼吸困难评分≥50并且具有肺充血的AHF患者。结果显示与用SOC治疗的患者相比，用氯维地平治疗的患者能够更可靠地达到目标血压范围。实施例2：氯维地平改善与急性心力衰竭有关的呼吸困难，所述效果仍针对实施例1中所述患者进行，即研究对象是SBP≥160mmHg，呼吸困难评分≥50并且具有肺充血的AHF患者。研究显示，伴随血压降低有明显的呼吸困难改善。与SOC疗法相比，氯维地平实现对患有心力衰竭的患者的呼吸困难的更快速和更明显的改善。实施例3：氯维地平可改善SBP低于160mmHg的急性心力衰竭患者的呼吸困难。研究对象是患有AHF、SBP≥120mmHg并且具有中度到严重的呼吸困难的患者。所述实施例提供了研究的方案、方法，未提供相应的实验结果。因此，本申请实际解决了改善患有AHF且SBP≥120mmHg患者的血压和呼吸困难的问题，采用的技术手段是使用氯维地平。
对比文件1公开了一种检测氯维地平对在高血压性急性心力衰竭患者的安全性和有效性的方法，使用氯维地平可注射乳剂，研究了初始基线收缩压≥160mmHg并且呼吸困难值至少5（10cmVAS）的患者，测定呼吸困难基线变化（参见对比文件1 Purpose、Arms and Interventions，Secondary Outcome Measures的Change From Baseline in the Dyspnea），虽然没有提供具体的测定结果，但很显然与初始基线收缩压一样，呼吸困难也是使用氯维地平的测试对象的主要且重要研究指标。本领域公知，呼吸困难是急性心衰的首要临床症状，对本领域技术人员而言，对比文件1的教导足以使本领域技术人员知晓可以用氯维地平治疗急性心衰的呼吸困难，并进行验证。因此对比文件1实质上公开了使用氯维地平来治疗急性心力衰竭患者的血压管理和呼吸困难。需要强调的是本领域技术人员能够从对比文件1中获取氯维地平可用于急性心衰患者的信息。此外，本领域公知，氯维地平是选择性钙拮抗药，可用于高血压和心绞痛（ 参见《汉英化学药名词汇》2007年，赵克健编，p147）。
权利要求1中“所述静脉输注剂以2mg/h氯维地平的初始速率给药、以1mg/h至32mg/h氯维地平的速率持续给药30分钟至72小时”的技术特征仅仅体现在用药过程中，不对制药过程具有限定作用。而且该特征也已在对比文件1中被公开（参见对比文件1 Arms and Interventions）。因此，权利要求1与对比文件1的区别在于急性心衰患者的初始基线收缩压范围。对比文件1的研究对象是初始基线收缩压≥160mmHg，而权利要求1要求的是120mmHg至小于160mmHg。因此权利要求1实际解决的技术问题是拓展氯维地平治疗急性心力衰竭患者的呼吸困难和血压管理时，适用的患者范围。
一方面，本领域技术人员能够预期采用对比文件1中的方法用于权利要求1中具有160端值附近的血压（例如159mmHg）的AHF患者能够获得与对比文件1中160mmHg血压的患者同样或相似的效果，考虑到测量误差，两者可以视为等同。
另一方面，对比文件1并没有认为适用患者的血压不能低于160mmHg，相反，对比文件1教导了氯维地平通过静脉注射给药，如果给药3分钟后血压未达到目标区，之后每三分钟双倍剂量滴定氯维地平，直至达到目标区（参见对比文件1 Arms and Interventions部分）。因此，在注射氯维地平的过程中，患者血压会从160mmHg以上下降到目标血压区，在此过程中必然会经过120-160mmHg区间，显然120mmHg至小于160mmHg的患者也是能够接受氯维地平的使用。
因此，在对比文件1的基础上，结合本领域的公知常识获得权利要求1的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求2-3对权利要求1做了进一步限定，限定了患者类型及呼吸困难的评分标准。所述附加技术特征已被对比文件1公开（参见对比文件1 Secondary outcome Measures部分，以及Criteria：inclusion criteria部分），在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求2-3也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4-5限定了所述的药物组合物给药速率。所述附加技术特征不对制药过程具有限定作用，同时已被对比文件1公开（见上述引用部分），或者是本领域技术人员基于对比文件1的教导显而易见的选择，不会使技术方案因此对现有技术做出贡献。在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求4-5也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6限定了所述药物组合物还控制、保持或降低所述患者的收缩压。对比文件1已公开了给患者使用氯维地平直到达到正常的收缩压目标区。因此，在权利要求1不具备创造性的前提下，权利要求6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求7请求保护氯维地平在制备用于减轻有需要的患者的呼吸困难的药物组合物中的用途。本申请说明书对于正常血压的定义为120-140mmHg（见说明书第2页[0011]段）。因此，基于与权利要求1的评述同样的对比文件1的事实和理由，权利要求7不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。同样的，权利要求10也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
基于与对权利要求2-6的评述同样的对比文件事实和理由，权利要求8-9、11-13也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
（二）关于申请人的意见陈述。
复审请求人在答复复审通知书时提交的关于创造性的意见陈述详见案由部分。对此，合议组认为：
经核实，对比文件1的内容虽然有变化，但在2008年12月03日公开的版本中已经提供了测试对象的呼吸指数，以及氯维地平测试急性心衰并高血压患者的呼吸困难的方法，虽然在该版本中没有提供具体的测定结果，本领域公知，呼吸困难是急性心衰的首要临床症状，对本领域技术人员而言，对比文件1的教导足以使本领域技术人员知晓可以用氯维地平治疗急性心衰的呼吸困难，并进行验证。
对比文件1教导了氯维地平通过静脉注射给药，如果给药3分钟后血压未达到目标区，之后每三分钟双倍剂量滴定氯维地平，直至达到目标区。因此，在注射氯维地平的过程中，患者血压会从160mmHg以上下降到目标血压区，在此过程中必然会经过120-160mmHg区间，显然120mmHg至小于160mmHg的患者也是能够接受氯维地平的使用的，而且在120-160mmHg区间仍然会继续给药，直至达到目标血压，这说明在120-160mmHg的患者仍然需要和可以使用氯维地平来降低血压。
在上述事实和理由的基础上，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月06日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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