发明创造名称：一种制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法
外观设计名称：
决定号：185184
决定日：2019-07-26
委内编号：1F255800
优先权日：
申请（专利）号：201410500260.5
申请日：2014-09-26
复审请求人：浙江天瑞药业有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：郑茹
合议组组长：涂海华
参审员：康旭亮
国际分类号：A61K33/14、A61K9/08、A61K7/00、A61P31/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410500260.5，名称为“一种制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为浙江天瑞药业有限公司。本申请的申请日为2014年09月26日，公开日为2015年02月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月27日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：申请日提交的说明书摘要、说明书第1-6页（第1-76段）；2018年02月15日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于，包括步骤：
1）在浓配罐中加入配方注射用水总体积的25～35%的注射用水；
2）加入8～12重量份的氯化钠、8～12重量份的葡萄糖酸钠、6～9重量份的醋酸钠、0.6～0.9重量份的氯化钾、0.4～0.8重量份的氯化镁、0.4～0.6重量份的醋酸，搅拌13～17min；
3）加入针用活性炭，搅拌均匀后，吸附13～17min，经钛棒脱炭，滤至稀配罐，补加注射用水至全量；针用活性炭加入量为浓配罐中注射用水重量的0.08～0.12%。
4）调节pH至6.8～7.4之间，中间体检测合格后，末端经滤芯精滤，灌封，110～120℃水浴灭菌35～45min；
5）检漏、灯检、包装、入库，即得所述关节手术用平衡盐冲洗液。
2. 如权利要求1所述的制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于：选用10.52kg的氯化钠、10.04kg的葡萄糖酸钠、7.36kg的三水醋酸钠、0.74kg的氯化钾、0.6kg的六水氯化镁、0.5kg醋酸。
3. 如权利要求1所述的制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于：所述吸附在70～75℃下保温吸附。
4. 如权利要求1所述的制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于：所述钛棒为0.45μm钛棒。
5. 如权利要求1所述的制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于：所述调节pH采用0.1mol/L氢氧化钠溶液或盐酸溶液进行调节。
6. 如权利要求1所述的制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于：所述滤芯为0.22μm滤芯。”
驳回决定认为：对比文件1（CN102836171A，公开日期：2012年12月26日）公开了一种用于手术冲洗及腔镜冲洗的溶液及其制备方法：原料：氯化钠（NaCl）526g（约35.95%）、醋酸钠（C2H3NaO2?3H2O）368g（约25.15%）、葡萄糖酸钠（C6H11?NaO7）502g（约34.31%）、氯化钾（KCl）37g（约2.53%）与氯化镁（MgCl2?6H2O）30g（约2.05%）；制备方法：在浓配罐中加入20升的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置浓配罐中，待搅拌溶解后再投入0.1%（g/mL）的针用活性炭，煮沸15分钟，搅匀，静置吸附15分钟，冷却至60℃，经5μm钛棒脱炭循环15分钟，再经钛棒与0.45μm滤芯打入稀配罐；在稀配罐中补加注射用水至100升，搅拌循环15分钟，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.0，中间体检测合格后，将药液经0.45μm滤芯和0.22μm滤芯自身循环，灯检可见异物合格，灌装，116℃湿热灭菌40分钟，既得（参见实施例1）。权利要求1与对比文件1相比，区别技术特征在于：本申请权利要求1的关节手术用平衡盐冲洗液中包含醋酸，并且具体的操作有所不同。基于上述区别技术特征其实际解决的技术问题是提供更多的制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法。对于上述区别技术特征，对比文件1公开了本发明提供的溶液优选用于内窥镜手术的冲洗液以及各种骨关节腔的冲洗液（参见说明书第2页），本领域已知关节腔属于关节的一种结构，故本领域技术人员可以预期对比文件1公开的溶液可以用于关节手术的冲洗液。并且，本领域常采用醋酸调节pH并提供醋酸根离子，本领域技术人员为了提供一定浓度的醋酸根离子并获得合适pH的溶液，可通过常规技术手段合理选择加入醋酸，并对醋酸的加入量进行调整和确定，而且对比文件1公开了加入0.1%的药用活性炭，氢氧化钠调节pH至6.9-7.4之间（参见说明书第2页），在此基础上，本领域技术人员可根据过滤效果、产品效果等通过常规技术手段对其余的针用活性炭的用量，如注射用水重量的0.08%、0.12%和pH，如6.8、7.4进行调整和确定。此外，水浴灭菌和湿热灭菌均为本领域常用的灭菌方法，且末端经滤芯精滤后的产品灌封后进行灭菌或灭菌后再封装均是本领域常用的方法，灭菌后的产品进行检漏、灯检、包装、入库也是本领域的常规操作。本领域技术人员可根据常规技术手段选择将精滤后的产品灌封后进行水浴灭菌，检漏、灯检、包装、入库。对于具体的操作条件通过常规技术手段可以调整和确定的。因此，在对比文件1的基础上结合本领域的常规技术手段得到权利要求1的技术方案是显而易见的，其不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款的规定。从属权利要求2-6进一步限定的附加技术特征为本领域的常规选择或常规技术手段或已被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2-6也不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
申请人浙江天瑞药业有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月11日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：化工领域本身是一门实验性科学，本申请技术方案通过反复实验得到组份配比达到“与细胞外液的pH一致，而组成与渗透压也与血浆相近，氯离子浓度在血浆的正常范围内，不会发生高氯性代谢酸中毒，同时不含乳酸盐，大量补充不致引起乳酸血症，且不含钙离子，相容性好”这本身就是一个创造性过程。没有任何证据能够证明本领域技术人员在关节手术用平衡盐冲洗液中加入醋酸调节pH值，并以解决葡萄糖酸根引起的酸中毒技术问题，本申请与对比文件1的醋酸根和葡萄糖酸根含量不同，本申请加入醋酸达到了醋酸根和葡萄糖酸根在体内代谢成碳酸氢盐，可以预防和治疗酸中毒的技术效果。因此权利要求1-6具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件1公开了与细胞外液相同或相近的pH，渗透压与血浆相近，氯离子浓度也在血浆的正常范围内，其也不含钙离子、乳酸盐，对比文件1公开的溶液同样能够达到与本申请相同的效果，如不产生高氯性代谢酸中毒、不引起乳酸败血症、不含钙离子、相容性好。对比文件1公开的溶液中包含醋酸根和葡萄酸根，且经计算葡萄糖酸钠和醋酸钠的用量均落入本申请范围内，其同样能够达到本申请所述的预防或治疗酸中毒的效果。而且电解质的生理作用已经众所周知，醋酸是碳酸氢根的代谢前体，醋酸迅速活化为乙酰辅酶A，并代谢为二氧化碳，碳酸氢根可调节pH，纠正酸血症，即醋酸是注射液中的常规添加物质，其可以用于调节pH，纠正酸血症，且其也可提供醋酸根离子，其达到防治酸中毒的效果也是可以预期的。而根据本申请的记载，不能得出仅由于加入醋酸而达到“预防和治疗酸中毒”的效果，本申请并没有产生预料不到的技术效果。综上，申请人所申诉的理由仍不足以克服其问题，同时也未给出有力的证据，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月30日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：（1）权利要求1中还含有醋酸，且权利要求1的配方中各成分的重量份范围与对比文件1不同；（2）权利要求1中在浓配罐中加入的注射用水的总体积与对比文件1不同，权利要求1的步骤2）中明确了搅拌时间，权利要求1中采用的是水浴灭菌，而对比文件1中是湿热灭菌，权利要求1的步骤5）进一步限定了检漏、灯检、包装和入库的步骤。基于上述区别技术特征本申请实际解决的技术问题为如何提供一种能够预防和治疗酸中毒的可以用于内窥镜手术以及各种骨关节腔的冲洗液。对于区别特征（1），本领域技术人员知晓，对比文件1中所述复方电解质冲洗液中葡萄糖酸根和醋酸根能够在体内氧化后最终代谢为二氧化碳和水，可以作为水、电解质的补充源和碱化剂（参见公知常识性证据1：“新编药物大全”，傅宏义 主编，中国医药科技出版社，2010年02月第3版，第787页），并且醋酸是碳酸氢根的代谢前体，醋酸迅速活化为乙酰辅酶A，并代谢为二氧化碳，碳酸氢根可调节pH，纠正酸血症（参见公知常识性证据2：“当代麻醉学”，杭南燕 等主编，上海科学技术出版社，2013年08月第2版，第942-943页）。因此，为了防止手术中较短时间内应用大量液体灌洗，导致患者关节腔内环境的改变，并且预防或治疗患者可能由此出现的代谢性酸中毒，本领域技术人员容易想到在冲洗液中进一步加入一定量的醋酸，因为醋酸不但能够提供用于纠正酸中毒的醋酸根离子，还不会引入可能导致患者电解质紊乱的其他离子（例如Na 等），其技术效果是本领域技术人员能够预期的。醋酸以及冲洗液中其他各成分的用量范围是本领域技术人员基于关节用冲洗液的渗透压、电解质含量等需要满足的要求，能够根据实际需要在一定范围内进行选择和调整的。在本申请说明书的效果实验部分也没有记载加入醋酸以及采用特定用量范围的各成分具有何种预料不到的技术效果。对于区别特征（2），在浓配罐中加入注射用水的体积和步骤2）中的搅拌时间均是本领域技术人员在制剂过程中能够根据实际需要确定的，在对比文件1公开了湿热灭菌的基础上，本领域技术人员容易想到使用其具体的操作形式水浴灭菌，“检漏、灯检、包装、入库”也均为制剂领域的常规操作。由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段从而获得权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。从属权利要求2-6进一步限定的附加技术特征为本领域的常规选择或常规技术手段或已被对比文件1所公开。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对复审通知书，复审请求人于2019年03月05日提交了意见陈述书，未对申请文件进行修改。复审请求人在此次意见陈述书中提出的具体理由与其提出复审请求时的理由基本相同，即复审请求人认为，现有技术中没有给出将醋酸加入对比文件1得到本申请方案材料配比的技术启示。化工领域本身是一门实验性科学，本申请技术方案通过反复实验得到组份配比达到“与细胞外液的pH一致，而组成与渗透压也与血浆相近，氯离子浓度在血浆的正常范围内，不会发生高氯性代谢酸中毒，同时不含乳酸盐，大量补充不致引起乳酸血症，且不含钙离子，相容性好”这本身就是一个创造性过程。没有任何证据能够证明本领域技术人员在关节手术用平衡盐冲洗液中加入醋酸调节pH值，并以解决葡萄糖酸根引起的酸中毒技术问题，本申请与对比文件1的醋酸根和葡萄糖酸根含量不同，本申请加入醋酸达到了醋酸根和葡萄糖酸根在体内代谢成碳酸氢盐，可以预防和治疗酸中毒的技术效果。据此，复审请求人认为权利要求1-6具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人没有修改申请文件。本复审请求审查决定所依据的文本与驳回决定所依据的文本相同，即申请日2014年09月26日提交的说明书摘要、说明书第1-6页（第1-76段）；2018年02月15日提交的权利要求第1-6项。
2、关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别技术特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别技术特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术存在这种启示，并且所获得的发明的技术效果是可以预料的，则该发明不具备创造性。
具体到本申请，权利要求1请求保护一种制备关节手术用平衡盐冲洗液的方法，其特征在于，包括步骤：1）在浓配罐中加入配方注射用水总体积的25-35％的注射用水；2）加入8-12重量份的氯化钠、8-12重量份的葡萄糖酸钠、6-9重量份的醋酸钠、0.6-0.9重量份的氯化钾、0.4-0.8重量份的氯化镁、0.4-0.6重量份的醋酸，搅拌13-17min；3）加入针用活性炭，搅拌均匀后，吸附13-17min，经钛棒脱炭，滤至稀配罐，补加注射用水至全量；针用活性炭加入量为浓配罐中注射用水重量的0.08-0.12%；4）调节pH至6.8-7.4之间，中间体检测合格后，末端经滤芯精滤，灌封，110-120℃水浴灭菌35-45min；5）检漏、灯检、包装、入库，即得所述关节手术用平衡盐冲洗液。该权利要求采用了开放式的撰写方式（“包括……”），即意味着所述制备方法中还可以含有权利要求1中未提及的步骤。对比文件1公开了一种可以用于内窥镜手术以及各种骨关节腔的冲洗液，原料：氯化钠（NaCl）526g、醋酸钠（C2H3NaO2?3H2O）368g、葡萄糖酸钠（C6H11?NaO7）502g、氯化钾（KCl）37g与氯化镁（MgCl2?6H2O）30g（相当于公开了“关节手术用平衡盐冲洗液”）；制备方法：在浓配罐中加入20升的注射用水，称取处方量的氯化钠、葡萄糖酸钠、醋酸钠、氯化钾和氯化镁置浓配罐中，待搅拌溶解后再投入0.1%（g/mL）的针用活性炭（因为1 mL水约等于1 g，所以本领域技术人员能够确定对比文件1中加入的针用活性炭的用量范围应落入了权利要求1中所述的“针用活性炭加入量为浓配罐中注射用水重量的0.08-0.12%”范围内），煮沸15分钟，搅匀，静置吸附15分钟，冷却至60℃，经5μm钛棒脱炭循环15分钟，再经钛棒与0.45μm滤芯打入稀配罐；在稀配罐中补加注射用水至100升，搅拌循环15分钟，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至7.0，中间体检测合格后，将药液经0.45μm滤芯和0.22μm滤芯自身循环，灯检可见异物合格，灌装，116℃湿热灭菌40分钟，既得（参见说明书第0017段和实施例1）。权利要求1请求保护的技术方案与对比文件1公开的内容相比，区别在于：（1）权利要求1中还含有醋酸，且权利要求1的配方中各成分的重量份范围与对比文件1不同；（2）权利要求1中在浓配罐中加入的注射用水的总体积与对比文件1不同，权利要求1的步骤2）中明确了搅拌时间，权利要求1中采用的是水浴灭菌，而对比文件1中是湿热灭菌，权利要求1的步骤5）进一步限定了检漏、灯检、包装和入库的步骤。基于上述区别技术特征本申请实际解决的技术问题为如何提供一种能够预防和治疗酸中毒的可以用于内窥镜手术以及各种骨关节腔的冲洗液。
对于区别特征（1），本领域技术人员知晓，对比文件1中所述复方电解质冲洗液中葡萄糖酸根和醋酸根能够在体内氧化后最终代谢为二氧化碳和水，可以作为水、电解质的补充源和碱化剂（参见公知常识性证据1第787页），并且醋酸是碳酸氢根的代谢前体，醋酸迅速活化为乙酰辅酶A，并代谢为二氧化碳，碳酸氢根可调节pH，纠正酸血症（参见公知常识性证据2第942-943页）。因此，为了防止手术中较短时间内应用大量液体灌洗，导致患者关节腔内环境的改变，并且预防或治疗患者可能由此出现的代谢性酸中毒，本领域技术人员容易想到在冲洗液中进一步加入一定量的醋酸，因为醋酸不但能够提供用于纠正酸中毒的醋酸根离子，还不会引入可能导致患者电解质紊乱的其他离子（例如Na 等），其技术效果是本领域技术人员能够预期的。醋酸以及冲洗液中其他各成分的用量范围是本领域技术人员基于关节用冲洗液的渗透压、电解质含量等需要满足的要求，能够根据实际需要在一定范围内进行选择和调整的。在本申请说明书的效果实验部分也没有记载加入醋酸以及采用特定用量范围的各成分具有何种预料不到的技术效果。
对于区别特征（2），在浓配罐中加入注射用水的体积和步骤2）中的搅拌时间均是本领域技术人员在制剂过程中能够根据实际需要确定的，在对比文件1公开了湿热灭菌的基础上，本领域技术人员容易想到使用其具体的操作形式水浴灭菌，“检漏、灯检、包装、入库”也均为制剂领域的常规操作。
由此可见，在对比文件1的基础上结合本领域的公知常识和常规技术手段从而获得权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1请求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步。因此，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求2进一步限定了配方中各成分的用量。经计算，该权利要求中的氯化钠、葡萄糖酸钠、三水醋酸钠、氯化钾、六水氯化镁的用量均是在对比文件1中实施例1所述各成分用量的基础上进行等比例放大的结果（扩大20倍），且结合对权利要求1的评述可知，醋酸的用量是本领域技术人员能够根据临床上的实际需要通过有限的试验确定的。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求3进一步限定了保温吸附的温度。在对比文件1公开了“煮沸15分钟，搅匀，静置吸附15分钟，冷却至60℃”的基础上（参见实施例1），本领域技术人员容易想到在高于60℃的“70-75℃”下保温吸附。从属权利要求4进一步限定了钛棒尺寸，然而其为本领域技术人员能够根据实际需要确定的。从属权利要求5进一步限定了pH调节剂的种类，其中“0.1mol/L氢氧化钠”已被对比文件1所公开（参见实施例1），而“0.1mol/L盐酸溶液”也是本领域常用的调节pH的溶液。从属权利要求6进一步限定了滤芯的种类，然而该附加技术特征已被对比文件1所公开（参见实施例1）。因此，在其引用的权利要求1不具有创造性的情况下，权利要求3-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
3、对复审请求人意见陈述的答复
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：首先，对比文件1在实施例1中公开了一种用于手术冲洗及腔镜冲洗的溶液及其制备方法：其包括氯化钠、醋酸钠、葡萄糖酸钠、氯化钾与氯化镁，pH为7.0，经计算，溶液中氯离子浓度约为98 mmol/L，并且其在说明书第2页中公开了溶液中渗透压为280-300 mOsmol/kg，用0.1mol/L氢氧化钠调节pH至6.9-7.4，即对比文件1公开了与细胞外液相同或相近的pH，渗透压与血浆相近，氯离子浓度也在血浆的正常范围内，其也不含钙离子、乳酸盐，对比文件1公开的溶液同样能够达到与本申请相同的效果，如不产生高氯性代谢酸中毒、不引起乳酸败血症、不含钙离子、相容性好。因此，看不出本申请所述冲洗液中各成分的特定配比为本申请带来了何种预料不到的技术效果。其次，结合本决定理由的正文部分的评述可知，本领域技术人员知晓，对比文件1中所述复方电解质冲洗液中葡萄糖酸根和醋酸根能够在体内氧化后最终代谢为二氧化碳和水，可以作为水、电解质的补充源和碱化剂（参见公知常识性证据1第787页）。复审请求人此前所提交的现有技术证据也认为“醋酸林格液含碳酸氢盐前体物质，如醋酸根和葡萄糖酸根，其浓度为正常血浆值的2倍，可保证有效的更强的代谢性抗酸作用，更有利于预防和治疗酸中毒”。可见，在所述复方电解质溶液中实质上发挥预防或治疗代谢性酸中毒作用的成分是“醋酸根”和“葡萄糖酸根”。并且，本领域技术人员还知晓，醋酸是碳酸氢根的代谢前体，醋酸迅速活化为乙酰辅酶A，并代谢为二氧化碳，碳酸氢根可调节pH，纠正酸血症（参见公知常识性证据2第942-943页）。也就是说，现有技术中教导了可以通过在电解质溶液中加入醋酸纠正酸中毒。因此，为了防止手术中较短时间内应用大量液体灌洗，导致患者关节腔内环境的改变，并且预防或治疗患者可能由此出现的代谢性酸中毒，本领域技术人员容易想到在冲洗液中进一步加入一定量的醋酸，因为醋酸不但能够提供用于纠正酸中毒的醋酸根离子，还不会引入可能导致患者电解质紊乱的其他离子（例如Na 等），其技术效果是本领域技术人员能够预期的。在本申请说明书的效果实验部分也没有记载加入醋酸作为冲洗液中醋酸根的供体具有何种预料不到的技术效果。综上所述，复审请求人认为本申请全部权利要求具备创造性的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月27日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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