发明创造名称：治疗外周血管病的方法和组合物
外观设计名称：
决定号：185163
决定日：2019-07-26
委内编号：1F249648
优先权日：2005-03-04
申请（专利）号：201410148016.7
申请日：2006-03-03
复审请求人：苏坎波公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：郑茹
合议组组长：刘桂英
参审员：于莉
国际分类号：A61K31/5575、A61P9/10、A61P9/02
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款
决定要点
：权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案。如果权利要求的概括包含了申请人推测的内容，其效果又难以预先确定和评价，则其概括超出了说明书公开的范围，所述权利要求得不到说明书的支持。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410148016.7，名称为“治疗外周血管病的方法和组合物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为苏坎波公司，申请日为2006年03月03日，优先权日为2005年03月04日，公开日为2014年07月16日。本申请是申请日为2006年03月03日，申请号为200680006989.0，发明名称为“治疗外周血管病的方法和组合物”的发明专利申请的分案申请。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年01月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定。驳回决定所依据的文本为：分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-36页（第1-264段）、说明书附图；2016年11月14日提交的权利要求第1-7项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物外周血管病的组合物的应用，其中该组合物含有有效数量的11-脱氧前列腺素化合物，
其中L是氧代；
A是-COOH或其可药用的盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
X1和X2是氟；
R1是不饱和的二价C6-10脂族烃；
R2是单键；和
R3是直链或支链C1-6烷基。
2. 权利要求1中所述的应用，其中所述11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-13,14-二氢-酮-前列腺素化合物。
3. 权利要求1中所述的应用，其中所述11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟前列腺素化合物。
4. 权利要求1中所述的应用，其中该外周血管病是外周动脉病。
5. 权利要求4中所述的应用，其中该外周动脉病是动脉硬化。
6. 下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物受损的外周血管壁的组合的应用，其中该组合物含有有效数量的11-脱氧前列腺素化合物，
其中L是氧代；
A是-COOH或其可药用的盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
X1和X2是氟；
R1是不饱和二价C6-10脂族烃；
R2是单键；和
R3是直链或支链C1-6烷基。
7. 下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物受损的外周血管内皮细胞的组合物的应用，其中该组合物含有有效数量的11-脱氧前列腺素化合物，
其中L是氧代；
A是-COOH或其可药用的盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
X1和X2是氟；
R1是不饱和二价C6-10脂族烃；
R2是单键；和
R3是直链或支链C1-6烷基。”
驳回决定认为：权利要求1中使用“式（III）代表的化合物”概括了一个较宽的保护范围，其中包括了大量结构和性质均可能不同的前列腺素类化合物。本领域公知，前列腺素类化合物的作用极为广泛复杂，不同类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用，例如，PGE使支气管扩张，而PGF却使支气管收缩。因此，前列腺素类化合物的药理作用广泛且构效关系密切，本领域技术人员难以根据其结构预期其活性，不同的前列腺素类化合物均需要通过实验来验证其活性。但是，在本申请说明书中，仅仅给出了“化合物A及其酯化合物B”的活性试验，证明了其用于治疗外周血管病的活性。本领域技术人员难于预见除化合物A和B外，其余属于通式（III）代表范围内的化合物也能用于治疗外周血管病。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。同理，权利要求2-7也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求2-3中限定的化合物不在权利要求1通式（III）化合物限定的范围之内，因而，上述权利要求的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。权利要求6中出现了“用于制造治疗哺乳动物受损的外周血管壁的组合”，语义不清楚，导致权利要求6也不符合专利法第26条第4款的规定。
申请人苏坎波公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年04月20日向国家知识产权局提出了复审请求，未对申请文件进行修改。复审请求人认为：本申请说明书的实施例使用了用于治疗外周血管病的11-脱氧前列腺素化合物，其中所述化合物用式（III）所示，并且含有饱和的R1基团。说明书公开了式（III）的化合物，其中R1可以是饱和或不饱和的二价C6-10脂族烃。本领域技术人员了解双键通常比单键更稳定（请参见随本复审请求书一起提交的美国专利8,592,483的审查中提交的声明，表明化合物C相对于化合物A具有更高的代谢稳定性）。化合物C与化合物A的区别仅在于R1基团具有不饱和烃。化合物A在授权中国专利申请CN200680006989.0权利要求的范围内，证明其对于治疗外周血管病是有效的。因此，与化合物A的唯一区别为双键、且具有更高的代谢稳定性的化合物C对于治疗外周血管病也是有效的。美国专利局对于上述用于治疗外周血管病的化合物均授予了专利权（请参见所附的US8,143,316B2）。据此，本申请发明符合专利法第26条第4款的规定。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年05月02日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，本领域公知，前列腺素类化合物的作用极为广泛复杂，不同类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用。因此，前列腺素类化合物的药理作用广泛且构效关系密切，本领域技术人员难以根据其结构预期其活性，不同的前列腺素类化合物均需要通过实验来验证其活性。其次，在本申请说明书中，仅仅给出了“化合物A及其酯化合物B”的活性试验，证明了其用于治疗外周血管病的活性。本领域技术人员难于预见除化合物A和B外，其余属于通式（III）代表范围内的化合物也能用于治疗外周血管病。再者，权利要求2-3中限定的化合物不在权利要求1通式化合物的限定范围之内。因此，权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的规定。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月19日向复审请求人发出复审通知书，指出：“通式（III）代表的化合物”，特别是“R1是不饱和的二价C6-10脂族烃”概括了一个较宽的保护范围，即通式（III）代表的化合物中包含了大量R1中不饱和的双键或三键的数量以及位置均不确定的直链或支链C6-10脂族烃。本领域公知，前列腺素类化合物（PG）的作用极为复杂，按结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。各类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用，例如PGE使支气管扩张，而PGF却使支气管收缩（本申请说明书第2页最后两段至第3页第9行也认可了上述公知常识）。因此，前列腺素类化合物的药理作用广泛且构效关系密切，本领域技术人员难以根据其结构预期其活性，不同的前列腺素类化合物的具体活性均需要通过实验来验证。也就是说，权利要求1的通式（III）中包括了大量结构和性质均可能不同的前列腺素类化合物。但是在本申请说明书中，仅给出了化合物A（11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟-PGE1）及其酯化合物B（11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟-PGE1异丙酯）的活性试验数据，证明了这两种化合物具有治疗外周血管病的活性，而化合物A和B对应于通式（III）中R1取代基的位置均为饱和的二价C6脂族烃，本申请说明书中既没有记载R1为“不饱和的二价C6-10脂族烃”的化合物的制备例，也没有记载相关化合物的活性试验数据。一方面“不饱和的二价C6-10脂族烃”的化学结构种类繁多，另一方面饱和的二价C6脂族烃与不饱和的二价C6-10脂族烃在结构上存在较大差异，鉴于前列腺素类化合物存在较为复杂的构效关系，本领域技术人员难以基于化合物A和B的活性数据预期权利要求1中所述通式（III）代表的化合物也能够用于治疗外周血管病。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利第26条第4款的规定。同理，权利要求2-7也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
针对复审通知书，复审请求人于 2019年04月03日提交了意见陈述书，同时提交了权利要求书的全文修改替换页（共3页7项），相比于驳回决定所针对的权利要求书，所作修改在于：将独立权利要求1、6和7中的R1进一步限定为具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃。复审请求人认为：本发明权利要求1化合物的R1是具有一个双键和/或三键的二价C6-10脂族烃，而化合物A和B的该位置基团是饱和的C6-10脂族烃。即，本发明权利要求1的化合物该处基团例如可以是-(CH2)4-8-(CH=CH)和/或(CH≡CH)-COOH基团，化合物A的此处位置是-(CH2)6-COOH基团。实际上，在药物化学领域，插烯规则是众所周知的对药物结构进行调整的规则之一。根据插烯规则，在具有双键或三键体系的分子中，功能性基团的影响通常可以沿着双键/三键的链传导。复审请求人提交了涉及“插烯规则”的下述两份证据：证据1：“The Principle of Vinylogy”, Reynold C. Fuson, Chemical Reviews, Vol. 16 No. 1, 第1页, 1935；证据2：“插烯规则及其应用”，张殷全，《大学化学》，第17卷 第2期，第55-59页，2002年4月30日。本领域技术人员据此可以毫无疑义地预期插入的双键和/或三键对于整个碳链来说起到传导作用，不会实质性地影响插入双键和/或三键之前的两端基团的相互作用。在判断权利要求书是否可以得到说明书的支持时，应当站在本领域技术人员的角度，从发明所公开的内容出发，来审视权利要求所涉及的发明是否可以同样地解决发明的技术问题、实现发明的技术效果。就本发明来说，发明已经合成出化合物A和化合物B，并对其生物活性进行了测定。另外，如上所述插烯规则在药物化学领域是已知的公知常识。因此，对于本领域技术人员来说，基于本发明的发明内容、特别是化合物A和化合物B所证实的活性，结合现有技术中已知的插烯规则，可以毫无疑义地确认本发明权利要求1的化合物可以同样地实现化合物A和化合物B的活性。据此，复审请求人认为经修改的权利要求1-7能够得到说明书的支持，符合专利法第26条第4款的规定。新修改的权利要求书如下：
“1. 下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物外周血管病的组合物的应用，其中该组合物含有有效量的11-脱氧前列腺素化合物，
其中L是氧代；
A是-COOH、其可药用的盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
X1和X2是氟；
R1是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃；
R2是单键；和
R3是直链或支链C1-6烷基。
2. 权利要求1中所述的应用，其中11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-13,14-二氢-酮-前列腺素化合物。
3. 权利要求1中所述的应用，其中11-脱氧前列腺素化合物是11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟前列腺素化合物。
4. 权利要求1中所述的应用，其中该外周血管病是外周动脉病。
5. 权利要求4中所述的应用，其中该外周血管病是动脉硬化。
6. 下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物的受损的外周血管壁的组合物的应用，其中该组合物含有有效量的11-脱氧前列腺素化合物，
其中L是氧代；
A是-COOH、其可药用的盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
X1和X2是氟；
R1是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃；
R2是单键；和
R3是直链或支链C1-6烷基。
7. 下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物受损的外周血管内皮细胞的组合物的应用，其中该组合物含有有效量的11-脱氧前列腺素化合物，
其中L是氧代；
A是-COOH、其可药用的盐、酯或酰胺；
B是-CH2-CH2-；
Z是
X1和X2是氟；
R1是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃；
R2是单键；和
R3是直链或支链C1-6烷基。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
1、审查文本的认定
复审请求人于2019年04月03日提交了权利要求书的全文修改替换页（共3页7项），相比于驳回决定所针对的权利要求书，所作修改在于：将独立权利要求1、6和7中的R1进一步限定为是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审请求审查决定所依据的文本为：分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-36页（第1-264段）、说明书附图；2019年04月03日提交的权利要求第1-7项。
2、关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，说明要求专利保护的范围。
根据该款规定，权利要求所要求保护的技术方案应当是所属技术领域的技术人员能够从说明书充分公开的内容中得到或概括得出的技术方案。如果权利要求的概括包含了申请人推测的内容，其效果又难以预先确定和评价，则其概括超出了说明书公开的范围，所述权利要求得不到说明书的支持。
具体到本案，权利要求1请求保护下式（III）所示的11-脱氧前列腺素化合物用于制造治疗哺乳动物外周血管病的组合物的应用，其中该组合物含有有效数量的11-脱氧前列腺素化合物，其中L是氧代；A是-COOH或其可药用的盐、酯或酰胺；B是-CH2-CH2-；Z是；X1和X2是氟；R1是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃；R2是单键；和R3是直链或支链C1-6烷基。然而，“通式（III）代表的化合物”，特别是“R1是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃”概括了一个较宽的保护范围，即通式（III）代表的化合物中包含了R1中不饱和的双键或三键的位置不确定的大量直链或支链C6-10脂族烃。本领域公知，前列腺素类化合物（PG）的作用极为复杂，按结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型。各类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用，例如PGE使支气管扩张，而PGF却使支气管收缩（本申请说明书第2页最后两段至第3页第9行也认可了上述公知常识）。因此，前列腺素类化合物的药理作用广泛且构效关系密切，本领域技术人员难以根据其结构预期其活性，不同的前列腺素类化合物的具体活性均需要通过实验来验证。也就是说，权利要求1的通式（III）中包括了大量结构和性质均可能不同的前列腺素类化合物。但是在本申请说明书中，仅给出了化合物A（11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟-PGE1）及其酯化合物B（11-脱氧-13,14-二氢-15-酮-16,16-二氟-PGE1异丙酯）的活性试验数据，证明了这两种化合物具有治疗外周血管病的活性，而化合物A和B对应于通式（III）中R1取代基的位置均为饱和的二价C6脂族烃，本申请说明书中既没有记载R1为“具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃”的化合物的制备例，也没有记载相关化合物的活性试验数据。一方面“具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃”的化学结构种类繁多，另一方面饱和的二价C6脂族烃与具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃在结构上存在较大差异，鉴于前列腺素类化合物存在较为复杂的构效关系，本领域技术人员难以基于化合物A和B的活性数据预期权利要求1中所述通式（III）代表的化合物也能够用于治疗外周血管病。因此，权利要求1得不到说明书的支持，不符合专利第26条第4款的规定。
同理，权利要求2-7也得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
3、对复审请求人意见陈述的答复
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：首先，针对“插烯规则”，除了复审请求人结合证据1-2陈述的内容以外，证据2中还指出可以用现代电子效应理论将插烯规则表示为：母体化合物：（设E2的电负性大于E1），插烯化合物（一个乙烯单元）：，当-C1=C2-单元插入到A与E1之间后，与E1=E2形成了共轭体系。根据共轭效应的极性交替分布原理，E1上的被连在A上的碳原子C1所获取，因而C1表现出与E1相似的功能。这样，在插烯前后A总是与一个带的原子相连，因此A的功能也可以保持不变，这就是插烯规则的本质（参见第55页“1插烯规则的提出”部分）。可见，“插烯规则”也需要满足诸如形成“共轭体系”等一些条件后，才不会实质性地影响两端基团的相互作用，而不是在任意位置插入双键和/或三键后都会对整个碳链起到传导作用。并且，证据1中所举的例子巴豆酸乙酯中的甲基的性质在某些方面如同其直接连在乙酸乙酯的酯基团上一样，以及证据2中所举的例子磺胺药22与磺胺药23具有相似的药理活性，从化学结构上可以看出，这些例子均符合插烯规则中所需要的形成“共轭体系”的要求。然而，本申请权利要求1对于通式（III）中R1的限定包含了R1中不饱和的双键或三键的位置不确定的大量直链或支链C6-10脂族烃。在这些情况下是否均能够形成适宜的“共轭体系”，进而符合“插烯规则”的要求均是本领域技术人员难以预期的，这样就更加难以预期“R1是具有一个双键和/或三键的不饱和的二价C6-10脂族烃”的式（III）化合物与相应的饱和化合物之间具有类似的药理活性。其次，尽管证据2中提出的等排性规则是药物设计中的经典规则，但这只是插烯规则在药物设计领域中的推论，即可以采用这种方式去设计活性相同或相似的药物，但并没有证据表明具有电子等排体的药物之间一定具有相同或相似的活性。实质上，药物的构效关系受到多种因素的影响，结合具体的评述意见可知，前列腺素类化合物（PG）的作用极为复杂。各类型的前列腺素对不同的细胞可产生完全不同的作用。因此，前列腺素类化合物的药理作用广泛且构效关系密切，本领域技术人员难以根据其结构预期其活性，不同的前列腺素类化合物的具体活性均需要通过实验来验证。综上所述，复审请求人认为本申请全部权利要求能够得到说明书支持的主张不成立。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年01月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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