发明创造名称：用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体
外观设计名称：
决定号：184952
决定日：2019-07-26
委内编号：1F254813
优先权日：2008-10-17
申请（专利）号：201610094457.2
申请日：2009-10-16
复审请求人：医疗免疫有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：朱凌
合议组组长：朱宝华
参审员：占跃晨
国际分类号：C07D0519/00,C07D487/04,A61K31/5517,A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，在其相对已知化学产品产生预料不到的用途或效果的前提下，该化学产品具备创造性。在判断发明与现有技术相比是否具有预料不到的技术效果时，只要证明请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比具有预料不到的技术效果即可，不必要求与所有现有技术相比均具有预料不到的技术效果。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201610094457.2，名称为“用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体”的发明专利申请（下称本申请）。本申请为申请号200980141148.4、发明名称为“用于治疗增殖性疾病的非对称的吡咯并苯并二氮杂-二聚体”的分案申请。申请人为医疗免疫有限公司。本申请的申请日为2009年10月16日，优先权日为2008年10月17日，公开日为2016年07月06日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月09日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-18不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2016年02月19日提交的说明书摘要、说明书第1-567段；2017年6月2日提交的权利要求第1-20项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 式I化合物：
其中：
R2是式II：
其中A是C5-7芳基基团，X选自OH、SH、CO2H、COH、N＝C＝O、NHRN，其中RN选自H和C1-4烷基，和(OC2H4)mOCH3，其中m是1-3，且：
(i)Q1是单键，且Q2是选自单键和-Z-(CH2)n-，其中Z选自单键、O、S和NH，且n是1-3；或者
(ii)Q1是-CH＝CH-，且Q2是单键；
R12是C5-10芳基基团，其任选地被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、硝基、氰基、C1-7烷氧基、C5-20芳氧基、C3-20杂环基氧基、C1-7烷基、C3-7杂环基和二氧基-C1-3亚烷基，其中所述C1-7烷氧基可以被氨基取代，并且如果所述C3-7杂环基是C6含氮杂环基基团，则它可以被C1-4烷基取代；
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中R和R’独立地选自任选被取代的C1-12烷基、C3-20杂环基和C5-20芳基基团；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；
其中：
R10和R11在与它们所连接的氮和碳原子之间形成氮-碳双键；
R″是C3-12亚烷基基团，其链可以被一个或多个杂原子和/或芳香环所间断；
Y和Y’选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’选自分别与R6、R7和R9相同的基团，且R10’和R11’是与R10和R11相同的基团，其中如果R11和R11’是SOzM，M可以代表二价可药用阳离子，且
其中术语烷基包括烯基、炔基和环烷基，且术语芳基包括杂芳基。
2. 如任何权利要求1所述的化合物，其中R7选自H、OH和OR。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中R7是C1-4烷氧基基团。
4. 如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y和Y’是O。
5. 如上述权利要求任一项所述的化合物，其中R”是C3-7亚烷基。
6. 如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R9是H和/或R6选自H和卤素。
7. 如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中：
(a)A是苯基；和/或
(b)X选自OH、SH或NH2。
8. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Q1是单键，且Q2是单键或Q2是-Z-(CH2)n-，Z是O或S且n是1或2。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中R2是A-NH2。
10. 如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Q1是-CH＝CH-。
11. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R12基团被C1-7烷氧基取代，所述C1-7烷氧基本身被氨基取代。
12. 如权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R12是苯基，其具有在间位或对位的单个取代基。
13. 如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R6’、R7’、R9’、R10’、R11’和Y’分别与R6、R7、R9、R10、R11和Y相同。
14. 如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
15. 如权利要求1所述的化合物，其具有以下结构：
16. 如权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
17. 用于治疗增殖性疾病的如权利要求1-15中任一项所述的化合物。
18. 式III化合物：
其中：
R2、R12、R6、R9、R7、R”、Y、Y’、R6’、R7’、R9’如权利要求1-9中任一项所定义，且：
(a)R10选自2-三甲基硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)，且R11是O-ProtO，其中ProtO是叔丁基二甲基硅烷基(TBS)或四氢吡喃基(THP)；或
(b)R10选自甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，且R11是氧代基团；
其中R10’和R11’与R10和R11相同。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中R10是Troc和/或R11是OTBS。
20. 如权利要求18所述的化合物，其中R11是氧代且R10是SEM。
驳回决定认为：对比文件1（CN101171257A，公开日2008年04月30日）的实施例7公开了化合物32和ZC-207。权利要求1与对比文件1的化合物32、ZC-207的区别特征在于：R2上的取代基X不同，即权利要求1的式I化合物属于不完全对称的PBD二聚体，而对比文件1的化合物32、ZC-207则是完全对称的PBD二聚体。根据本申请说明书的记载，本申请所要解决的技术问题是提供在每个单体的C2位带有芳基基团的非对称的二聚PBD化合物，所述化合物可用于治疗增殖性疾病。在说明书实施例11中评价了本申请化合物的体外细胞毒性，结果显示：在K562试验中，化合物13具有30pM的IC50值，在A2780试验中，化合物11具有11.7pM的IC50值。对比文件1的说明书实施例9记载了所述化合物的体外细胞毒性试验，其中，在K562细胞系试验中，化合物32、33的IC50＜1nM，化合物ZC-207的IC50为0.0053μM。
对于本申请的化合物13而言，其与对比文件1的化合物ZC-207的区别在于：X、R″不同，其与化合物32的区别在于：R12、X、R″不同，其与化合物33的区别在于：X、R″、环B上10位氮的键合方式不同，即使申请人提交了可供直接比较的活性数据试图证明二者在活性、毒性上有差异，但本领域技术人员无法确定造成上述活性、毒性差异的原因仅是由X的不同所导致，即本领域技术人员无法确定权利要求1与对比文件1的化合物ZC-207、32、33的活性、毒性差异仅是由二者的区别特征带来的。权利要求1要求保护的技术方案相对于对比文件1的上述方案所实际解决的技术问题仅是如何找到一种可用于治疗增殖性疾病的替代化合物。对比文件1还公开了所述式I化合物中的R2、R2’为任选取代的C5-20芳基基团（所述芳基可选自苯、萘、蒽等），并进一步披露了该任选取代的基团可选自：OH、COH、NH2、SH、CO2H、醚、烷氧基等。一方面，对比文件1并没有要求R2和R2’必须完全相同，即对比文件1并未教导所述的PBD二聚体的各个基团必须是完全对称的；另一方面，对比文件1还给出了化合物ZC-207、32、33中的甲氧基、F原子可被OH、COH、NH2、SH、CO2H、醚、烷氧基等取代基替换的技术启示。对比文件1已披露了C11位（即R11、R11'）可以是氧保护基TBSO（参见实施例1中的化合物14、化合物25），在此技术启示下，为了寻求可供替代的化合物，本领域技术人员会想到将该氧保护基脱除、或将其替换为烷氧基从而得到R11、R11'为OH、ORA的PBD二聚体。对于权利要求1中R12、R″、R7、R7’的其它定义，对比文件1也给出了相应的技术启示；此外，对比文件1所未披露的权利要求1中R12、Q2的其它定义，也是本领域的常规取代基团。因此，对比文件1的基础上结合上述技术启示从而得到权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，且本申请并未提供证据证明权利要求1的技术方案相对于上述现有技术而言取得了预料不到的技术效果。权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人医疗免疫有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年06月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，将权利要求1请求保护的化合物限定为化合物11（SG3132）和化合物13（SG3136），删除了权利要求17，并对其他权利要求适应性修改。复审请求时提交的权利要求1如下：
式I化合物：
……其中所述式I化合物选自以下结构：
复审请求人认为：（1）本申请权利要求1已限定为化合物11和化合物13，从对比文件1的教导出发，本领域技术人员并未获得任何动机来开发本发明的化合物，在对比文件1中，所有的具体化合物都是对称结构。对比文件1给出了极其泛泛的取代基教导，所涉及的取代基多达成千上万种，从中选择出合适的取代基是不可能完成的过度劳动。（2）复审请求人提供的实验数据应当予以考虑，这些数据可以证明，非对称化合物相对于最接近的现有技术产生了预料不到的技术效果。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月05日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对比文件给出了选择取代基的教导，即使其指示比较广泛，但本领域技术人员仍然容易从中进行选择，对取代基的选择对本领域技术人员是容易的，即使其选择非常多，因为本领域技术人员很容易从中随意选取一个。化合物的极性和亲脂性虽然与其基团有一定关系，但仅根据结构，其仍然难以确定。因此，复审请求人提交的极性和亲脂性数据，不能作为判断本申请是否具有创造性的依据。化合物13虽然与ZC-207相比效果要好，但因为对比文件1还包括了众多的实施例，本领域技术人员不能确定化合物13比所有对比文件1的化合物效果都好，进而无法确定化合物13的优异效果是其非对称结构引起的。而化合物11，复审请求人提交的数据表明其与对比文件1对称的二聚体ZC-207效果相当，这本身就说明其没有产生预料不到的技术效果，而极性和亲脂性一般与其抗癌活性并没有直接的关系。因此，坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年01月29日向复审请求人发出复审通知书，指出：复审请求人声称权利要求1请求保护的化合物为化合物11和化合物13，但是根据权利要求1中的化合物结构式，第一个化合物左侧氨基基团（-NH2）与苯环之间还有-CH2-连接基团，该结构式应对应于说明书中的化合物32，即权利要求1请求保护化合物32和13，权利要求2请求保护化合物11，根据本申请说明书的记载，本申请声称要解决的技术问题是提供在每个单体的C2位带有芳基基团的非对称的二聚PBD化合物，其中这些基团之一带有取代基，所述取代基被设计用作提供将化合物与其它部分相连接的锚，所述化合物可用于治疗增殖性疾病。在说明书实施例11中评价了本申请化合物的体外细胞毒性，结果显示：在K562试验中，化合物13具有30pM的IC50值，在A2780试验中，化合物11具有11.7pM的IC50值。对比文件1的实施例1公开了化合物ZC-207。对比文件1与本申请权利要求1请求保护的化合物32和权利要求2请求保护的化合物11而言，区别仅在于一侧的-CH2NH2或-NH2。
对比文件1还公开了所述式I化合物中的R2、R2’为任选取代的C5-20芳基基团（所述芳基可选自苯、萘、蒽等），并进一步披露了该任选取代的基团可选自：OH、COH、NH2、SH、CO2H、醚、烷氧基等。一方面，对比文件1并没有要求R2和R2’必须完全相同，即对比文件1并未教导所述的PBD二聚体的各个基团必须是完全对称的；另一方面，对比文件1还给出了化合物ZC-207等化合物中的甲氧基可被取代基替换的技术启示。本领域技术人员有动机对取代基的可选基团进行调整和改进。可见，本申请权利要求1请求保护的化合物32和权利要求2请求保护的化合物11相对于对比文件1是显而易见的，并不具有突出的实质性特点。
就权利要求1请求保护的化合物32而言，本申请并未提供用作提供将化合物32与其它部分相连接的锚或者所述化合物32可用于治疗增殖性疾病的任何证据。就权利要求2请求保护的化合物11而言，由于说明书中记载的对其测试的细胞系是A2780，与对比文件1并不相同，因此，无法将化合物11与对比文件1的活性测试结果进行直接比较。虽然复审请求人提交了本申请化合物SG3132（即化合物11）与化合物SG2202(即对比文件1中的化合物ZC-207)的对比实验数据，然而，本申请化合物11的上述技术效果并未记载于原申请文件中，原申请文件中也没有提到亲脂性和水溶性对活性的影响。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的，不能证明一个新的事实，因此，依据说明书实际记载的内容，不能证明本申请化合物11相对于对比文件1具有显著的进步。因此，本申请权利要求1请求保护的化合物32和权利要求2请求保护的化合物11不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求3请求保护如权利要求1或2所述化合物在制备用于治疗增值性疾病的药物中的用途。对比文件1已经公开了该用途，因此权利要求3也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4要求保护式III化合物，经核实，该式III化合物为制备式I化合物的中间体。（1）对于技术方案（a）R10是Teoc、Fmoc或Troc，且R11是O-ProtO的技术方案，对比文件1的说明书实施例7公开了用于制备化合物32和33的中间体化合物31。权利要求4要求保护的式III化合物与该化合物31的区别特征在于：二者R2上的取代基X不同。由于本申请并未给出权利要求4相对于对比文件1解决了何种问题和/或实现了何种效果的可供比较的直接证据。在对比文件1公开了类似结构化合物的制备方法及其中间体的情况下，二者结构差别不大，也公开了对相关基团进行保护的技术启示，得到所述技术方案是显而易见的；（2）对于R10是MOM、BOM、或SEM等半缩醛胺氮保护基团，且R11是氧代时的技术方案（b），其与对比文件1的化合物31的区别特征在于：（1）R2上的取代基X不同；（2）R10、R10'、R11、R11'不同。对于区别特征（1），参见上述评述；对于区别特征（2），对比文件2（CN1735616A，公开日2006年02月15日）公开了一种制备PBD二聚体的中间体化合物：
可见，对于区别特征（2），对比文件2已给出了相应的技术启示。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2，根据最终产物结构得到权利要求4中技术方案（b），对于本领域技术人员而言是显而易见的。综上，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
从属权利要求5的附加技术特征已经被对比文件1公开，从属权利要求6的附加技术特征已经被对比文件2公开，在引用的权利要求不具备创造性情况下，权利要求5-6也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
针对上述复审通知书，复审请求人于2019年03月13日提交了意见陈述书，并修改了权利要求书，将权利要求1中的化合物限定为化合物13，删除权利要求2并对其他权利要求进行相应修改。复审请求人认为：修改后的权利要求已经克服了该问题。本申请的化合物13在同样的K562细胞实验中的药理活性（30 pM）远高于最接近的现有技术，即对比文件1的化合物ZC-207（5.3 4.9nM），超出两个数量级以上。很明显，这是本领域技术人员根据现有技术不可能预料的显著改进。由此可见，权利要求1的技术方案产生了预料不到的技术效果，本申请权利要求具有创造性。
修改后的权利要求记载如下：
1. 式I化合物：
其中：
……；
其中所述式I化合物选自以下结构：
2. 如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
3. 式III化合物：
其中：
R2、R12、R6、R9、R7、R”、Y、Y’、R6’、R7’、R9’如权利要求1所定义，且：
(a)R10选自2-三甲基硅烷基乙氧基羰基(Teoc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)，且R11是O-ProtO，其中ProtO是叔丁基二甲基硅烷基(TBS)或四氢吡喃基(THP)；或
(b)R10选自甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)，且R11是氧代基团；
其中R10’和R11’与R10和R11相同。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中R10是Troc和/或R11是OTBS。
5. 如权利要求3所述的化合物，其中R11是氧代且R10是SEM。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
经审查，复审请求人在复审阶段提交的权利要求书符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。本复审决定所依据的文本为：分案申请递交日2016年02月19日提交的说明书摘要、说明书第1-567段；2019年3月13日提交的权利要求第1-5项。
2、专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，在其相对已知化学产品产生预料不到的用途或效果的前提下，该化学产品具备创造性。
本申请请求保护式I化合物（具体参见案由部分）。权利要求1将化合物限定到了具体化合物13。
对比文件1涉及吡咯并苯并二氮杂，及其化合物在治疗增殖性疾病方法中的用途，实施例1公开了化合物ZC-207，结构如下：
对比文件1化合物ZC-207与本申请权利要求1请求保护的化合物13相比，区别在于：R”处代表的基团不同，本申请化合物13为亚戊基，ZC-207为亚丙基，此外，本申请化合物13一侧苯环上的取代基为-NH2，ZC-207为甲氧基。在此基础上，可以认定本申请权利要求1化合物13与对比文件1化合物ZC-207属于在结构上接近的化合物。
合议组认为：
根据原申请文件的记载：一些吡咯并苯并二氮杂化合物(PBD)能够识别DNA的特定序列并与之结合；优选的序列是PuGPu。第一种PBD抗肿瘤抗生素，即氨茴霉素，它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使得它们可用作抗肿瘤剂。现有技术还公开了一些二聚PBD化合物，例如WO 2005/085251中公开了带有C2 芳基取代基的二聚PBD化合物，例如SG2202(ZC-207)：
这些化合物已经显示是高度有效的细胞毒药物。本申请旨在提供在每个单体的C2位带有芳基基团的非对称的二聚 PBD化合物，其中这些基团之一带有取代基，所述取代基被设计用做提供将化合物与其它部分相连接的锚（参见说明书第3-6、10、15段）。
此外，合议组进一步查明，本申请说明书实施例11记载了体外细胞毒性测定的K562试验，并具体记载了其实验方法，最后根据每个曲线根据将最终光密度降低至对照值的50％的所需剂量来读取IC50值。实验结果表明，化合物13具有30pM的IC50值（参见说明书480-482段）。
经查明，对比文件1上述最接近的化合物ZC-207也记载于现有技术WO2005/085251A中，其中说明书也记载了K562试验测定的体外细胞毒性实验结果，结果表明，化合物ZC-207的IC50值为5.3±4.9nM左右（0.0053±0.0049 uM）。复审请求人在实审阶段答复第一次审查意见通知书提交了如下补充实验数据:
因此可以认为：就针对体外细胞毒性测定活性而言，本申请化合物13相对于现有技术化合物ZC-207而言具有数百倍的提高。综上，权利要求1请求保护的化合物13，其实际解决的技术问题是提供了具有较高体外细胞毒性测定活性的化合物。判断权利要求1请求保护的化合物是否具备创造性，关键在于考察现有技术是否存在引入上述区别特征以获得体外细胞毒性测试结果大幅提高的化合物的技术启示。
对此，合议组认为，从本申请说明书记载化合物13的IC50值来看，相比现有技术化合物ZC-207在体外细胞毒性测定方面有数百倍的提高，本领域技术人员仅仅通过对比文件1或者必要时结合本领域公知常识，并不能合理预期到必然存在这样的结果，并且上述体外细胞毒性提高的程度亦是本领域技术人员由对比文件1或者必要时结合本领域公知常识所不能预料到的。对于上述区别特征，如前所述，尽管对比文件1在对所述通式结构中的基团定义部分披露了X、R″的取代基范围，但是对比文件1仅仅是泛泛地介绍了基团的选择，并没有明确教导对取代基进行适当改变之后，必然会导致所得到的化合物在体外细胞毒性测试上具有大幅提高，虽然本申请权利要求1请求保护的化合物13是在对对比文件1公开化合物的基础上进行了结构上细微的改进，但是却取得了本领域技术人员预料不到的技术效果。因此，基于现有证据，权利要求1相对于对比文件1具有创造性，符合专利法第22条第3款的规定。
由于权利要求1化合物具备创造性，其从属权利要求2以及制备权利要求1化合物的中间体权利要求3-5也具备创造性。
驳回决定认为：本申请的化合物13与对比文件1的化合物ZC-207的区别在于：X、R″不同。即使申请人提交了可供直接比较的活性数据试图证明二者在活性、毒性上有差异，但本领域技术人员无法确定造成上述活性、毒性差异的原因仅是由X的不同所导致，即本领域技术人员无法确定权利要求1与对比文件1的化合物ZC-207、32、33的活性、毒性差异仅是由二者的区别特征带来的。前置审查意见认为：化合物13虽然与ZC-207相比效果要好，但因为对比文件1还包括了众多的实施例，本领域技术人员不能确定化合物13比所有对比文件1的化合物效果都好，进而无法确定化合物13的优异效果是其非对称结构引起的。
对此，合议组认为：
应当从整体上考虑本申请化合物13相对于对比文件1的化合物ZC-207的效果，前文已经论述了本申请化合物13相对于现有技术化合物ZC-207而言活性具有了大幅的提高。不同于一般组合物判断技术效果时可以预期每个组分所起的作用，化合物的效果通常难以判断是由单个基团导致或产生的，而一般认为是整体结构带来的，因此在此情况下，应当认可该技术效果是由化合物整体结构带来的。此外，创造性评价所基于的最接近的现有技术应当是与要求保护的发明最密切相关的一个技术方案，因此在判断发明与现有技术相比是否具有预料不到的技术效果时，只要证明请求保护的技术方案与最接近的现有技术相比具有预料不到的技术效果即可，不必要求与所有现有技术相比均具有预料不到的技术效果。
基于以上事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年03月09日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审决定文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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