发明创造名称：治疗癌症的组合物及其制造方法
外观设计名称：
决定号：185289
决定日：2019-07-25
委内编号：1F255275
优先权日：2012-06-15
申请（专利）号：201380043472.9
申请日：2013-06-14
复审请求人：布里格姆及妇女医院股份有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：张朝磊
合议组组长：卞志家
参审员：郑茹
国际分类号：A61K47/28，A61K45/08，A61K31/015，A61K31/337，A61K31/355，A61K31/519，A61P35/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：在判断创造性时，首先要将权利要求所要求保护的技术方案与所确定的最接近的现有技术相比较，确定两者间的区别技术特征，进而考察对于所属领域技术人员来说，将该区别技术特征引入到所述最接近的现有技术中是否是显而易见的。如果对于所属领域技术人员来说不是显而易见的，且该区别技术特征的引入为权利要求的技术方案带来了预料不到的技术效果，则该权利要求具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380043472.9，名称为“治疗癌症的组合物及其制造方法”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为布里格姆及妇女医院股份有限公司。申请日为2013年06月14日，最早优先权日为2012年06月15日，公开日为2015年04月29日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月20日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-7、10-33、35-50不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为：2015年02月15日提交的说明书附图，说明书摘要，摘要附图，说明书第1-99、101-460段，2015年07月30日提交的说明书第100段，说明书核苷酸和氨基酸序列表，2018年01月15日提交的权利要求第1-50项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 包含缀合物的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物包含缀合至胆固醇的化疗试剂，其中，所述化疗试剂为PI3K抑制剂，所述PI3K抑制剂选自于由以下PI3K抑制剂所组成的组：
PI103、PI828、LY294002、渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素、IC486068、IC87114、GDC-0941、哌力福新、CAL101、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SF1126、INK1117、BKM120、IL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100-115、CAL263、GNE-447、CUDC-907以及AEZS-136；或者所述缀合物为式III：
2. 如权利要求1所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物是两亲物。
3. 如权利要求1或2所述的超分子纳米粒子，其中，所述PI3K抑制剂通过接头缀合至所述胆固醇。
4. 如权利要求3所述的超分子纳米粒子，其中，所述接头选自于由以下接头所组成的组：
-O-、-S-、-S-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1-、-SO-、-SO2-、-SO2NR1-、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂 环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基；其中，一个或多个亚甲基可被O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、可裂解连接基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环中断或终止，并且其中，R1是氢、酰基、脂肪族基团或取代的脂肪族基团。
5. 如权利要求4所述的超分子纳米粒子，其中，所述接头为C(O)、C(O)CH2CH2C(O)或C(O)NH(CH2)2NHC(O)(CH2)2C(O)。
6. 如权利要求1所述的超分子纳米粒子，其中，所述PI3K抑制剂选自于由以下PI3K抑制剂所组成的组：
PI103、PI828、LY294002以及渥曼青霉素。
7. 如权利要求6所述的超分子纳米粒子，其中，所述PI3K抑制剂选自于由PI103和PI828所组成的组。
8. 如权利要求6所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物为式I：
9. 如权利要求6所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物为式II：
10. 如权利要求1所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物为式III：
11. 包含权利要求1-10中任一项所述超分子纳米粒子的组合物。
12. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包含1wt％至99wt％的所述缀合物。
13. 如权利要求11或12所述的组合物，其中，除所述缀合物以外，所述组合物进一步包含脂质。
14. 如权利要求13所述的组合物，其中，所述组合物包含1wt％至99wt％的所述脂质。
15. 如权利要求13所述的组合物，其中，所述组合物以10:1至1:10的比例包含所述缀合物和所述脂质。
16. 如权利要求13所述的组合物，其中，所述脂质为缀合聚乙二醇(PEG)的脂质。
17. 如权利要求16所述的组合物，其中，所述缀合PEG的脂质选自于由以下缀合PEG的脂质所组成的组：
缀合PEG的二酰基甘油和二烷基甘油、缀合PEG的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸、缀合PEG的神经酰胺、缀合PEG的二烷基胺、缀合PEG的1,2- 二酰氧基丙烷-3-胺，以及它们的任意组合。
18. 如权利要求17所述的组合物，其中，所述缀合PEG的脂质为1,2-二硬脂酰-sn-glycem-3-磷脂酰乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)。
19. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含磷脂。
20. 如权利要求19所述的组合物，其中，所述组合物包含1wt％至99wt％的磷脂。
21. 如权利要求19所述的组合物，其中，所述组合物以10:1至1:10的比例包含所述缀合物和所述磷脂。
22. 如权利要求19所述的组合物，其中，所述磷脂选自于：
磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷脂酰甘油，以及它们的任意组合。
23. 如权利要求22所述的组合物，其中，所述磷脂选自于由以下磷脂所组成的组：
磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、N-(2,3-二(9-(Z)-十八烯基氧基))-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、脑磷脂、心磷脂、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)，以及它们的任意组合。
24. 如权利要求22所述的组合物，其中，所述磷脂选自于由以下磷脂所组成的组：
β,γ-二棕榈酰-α-卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、硬脂酰棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二 肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)，以及它们的任意组合。
25. 如权利要求23所述的组合物，其中，所述磷脂酰胆碱为L-a-磷脂酰胆碱。
26. 如权利要求11所述的组合物，所述组合物进一步包含靶向试剂。
27. 如权利要求26所述的组合物，其中，所述靶向试剂选自于由以下靶向试剂所组成的组：
肽、蛋白质、酶、肽模拟物、糖蛋白、单克隆抗体或多克隆抗体及它们的部分和片段、凝集素、核苷、核苷酸、核苷类似物和核苷酸类似物、核酸、单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖、脂多糖、维生素、类固醇、激素、辅因子、受体以及受体配体。
28. 如权利要求27所述的组合物，其中，所述靶向试剂为iRGD。
29. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包含两种以上不同的如权利要求1-10中任一项所述的缀合物。
30. 如权利要求11所述的组合物，其中，除所述缀合物以外，所述组合物进一步包含抗癌剂。
31. 如权利要求30所述的组合物，其中，所述抗癌剂为：
铂化合物、紫杉醇、硼替佐米、伏立诺他、利妥昔单抗、替莫唑胺、雷帕霉素、烷化剂、环磷酰胺、烷基磺酸盐/酯、英丙舒凡、嗪消安、氮丙啶、乙烯亚胺、甲基蜜胺、acetogenin、念珠藻素、亚硝基脲、抗生素、 双膦酸盐/酯、多柔比星、丝裂霉素、抗代谢物、叶酸类似物、雄激素、抗肾上腺素、埃博霉素、类美登素、单端孢霉烯、长春花碱、异环磷酰胺、长春新碱、长春瑞滨、诺消灵、依达曲沙、氨基蝶呤、希罗达、伊班膦酸盐、拓扑异构酶抑制剂、类维生素A、考布他汀、亚叶酸、拉帕替尼以及厄洛替尼。
32. 如权利要求31所述的组合物，其中，所述抗生素为烯二炔类抗生素；所述抗代谢物为嘌呤类似物或嘧啶类似物；所述嘌呤类似物为6-硫鸟嘌呤；所述嘧啶类似物为吉西他滨或卡培他滨；所述拓扑异构酶抑制剂选自于由喜树碱、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素和米托蒽醌所组成的组；以及所述烷化剂为白消安或氮芥。
33. 如权利要求30所述的组合物，其中，所述抗癌剂为：
卡铂、巯基嘌呤或甲氨蝶呤。
34. 如权利要求31或32所述的组合物，其中，所述铂化合物为式(IV)的化合物：
35. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含中性脂质、阳离子脂质、阴离子脂质、两亲脂质、固醇或可编程的融合脂质。
36. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述组合物包含所述缀合物、缀合PEG的脂质以及磷脂。
37. 如权利要求36所述的组合物，其中，所述缀合PEG的脂质为DSPE-PEG2000，所述磷脂为磷脂酰胆碱。
38. 如权利要求36所述的组合物，其中，所述组合物以(10-0.1):(10-0.1):(10-0.1)的比例包含所述缀合物、所述缀合PEG的脂质以及所述磷脂。
39. 如权利要求38所述的组合物，其中，所述比例为1.4:1:3至10:5:1。
40. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述纳米粒子的直径为5nm至500nm。
41. 如权利要求11所述的组合物，其中，所述纳米粒子的直径小于200nm。
42. 一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-10中任一项所述的超分子纳米粒子或如权利要求11-41中任一项所述的组合物、并任选包含药学上可接受的载体。
43. 权利要求1-10中任一项所述的超分子纳米粒子或权利要求11-41中任一项所述的组合物在制造用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途。
44. 如权利要求43所述的用途，其中，所述癌症选自于由以下癌症所组成的组：
乳腺癌；胶质瘤；胃肠癌；前列腺癌；肺癌、肝细胞癌、睾丸癌； 膀胱癌；头颈癌；肺部癌症；胃-食管癌以及妇科癌症。
45. 如权利要求43所述的用途，其中，所述癌症选自于由以下癌症所组成的组：
卵巢癌；宫颈癌；或子宫内膜癌。
46. 如权利要求43-45中任一项所述的用途，其中，所述受试者已被确定为具有PI3K异常的肿瘤细胞。
47. 如权利要求43所述的用途，所述用途进一步包括向所述受试者共给予一种或多种另外的抗癌治疗。
48. 如权利要求47所述的用途，其中，所述另外的抗癌治疗选自于由以下治疗所组成的组：
手术、化学治疗、放射治疗、温热治疗、免疫治疗、激素治疗、激光治疗、抗血管生成治疗，以及它们的任意组合。
49. 如权利要求47所述的用途，其中，所述另外的抗癌治疗包括向所述受试者给予抗癌剂。
50. 权利要求1-10中任一项所述的超分子纳米粒子或权利要求11-41中任一项所述的组合物在制造用于降低血糖水平的药物中的用途。”
驳回决定认为：对于缀合物为式III的技术方案1，对比文件1（CN1743337A，公开日期2006年03月08日）公开了一种紫杉醇衍生物及其药物组合物，紫杉醇衍生物结构式为在紫杉醇结构的羟基上连接有胆固醇，其由紫杉醇与氯甲酸胆固醇脂为原料直接反应制备而成，且还公开了该紫杉醇衍生物为活性成分的药物组合物，特别是一种脂质纳米粒制剂（相当于“超分子纳米粒子”）（参见摘要）。二者相比区别在于接头不同。该技术方案实际解决的技术问题是提供一种类似的紫杉醇和胆固醇相连的缀合物。 在对比文件1已经公开了接头为-CO-的基础上，本领域技术人员有动机对紫杉醇和胆固醇之间的连接臂进行调整，且该接头的选择替代是本领域技术人员容易做到的，本申请的说明书并未记载接头的选择取得了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1的技术方案1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
对于化疗试剂为PI3K抑制剂的技术方案2，对比文件3（US2006079538A1，公开日期2006年04月13日）公开了通过抑制血管再生来治疗癌症的方法，包括通过一个化疗试剂来选择性抑制PI3K[δ]的活性，该抑制剂可共价或非共价地连接到载体分子上，载体分子包括但不限于线性聚合物，支链共聚物，脂质，胆固醇基团，碳水化合物或低聚糖（参见摘要，权利要求1-2、15-17，说明书第[0134]段）。在此基础上，将PI3K抑制剂缀合至胆固醇是本领域技术人员容易做到的常规选择；PIlO3、PI828、LY294002、渥曼青霉素等均是常见的PI3K抑制剂。虽然申请人在说明书中证实了具有特定结构的式I和II化合物的纳米粒子比游离化合物具有更持续的抑制Akt磷酸化和肿瘤生长等优势，然而，本领域技术人员难以预期权利要求1概括的所有的PI3K抑制剂均能达到上述技术效果。因此，权利要求1的技术方案2不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
对于从属权利要求2，对比文件1已经公开了紫杉醇-胆固醇缀合物，对比文件3公开了将抑制剂可共价地连接到胆固醇基团上，而胆固醇本身就属于两亲性分子（可参见《药剂学》（第7版），崔福德，正文第403页最后1段，人民卫生出版社，公开日期2011年08月31日，下称公知证据1）。对于从属权利要求3，对比文件1相当于已经公开了抗癌药物紫杉醇与胆固醇的接头为-CO-，而化疗试剂通过接头缀合至胆固醇是本领域技术人员容易做到的，且效果可预料。对于从属权利要求4-5，对比文件1已经隐含公开了接头为-C（0）-，而C（O）CH2CH2C(O)等接头与-C（0）-类似，均是通过接头上的酯键使药物和胆固醇相连，本领域技术人员可以做出常规选择，且效果可预料。而对于具有烯基、炔基、芳基、杂环基、杂芳基等的接头，并未在说明书中验证技术效果，其相当于仅提出了一种技术设想。对于从属权利要求6-7，在对比文件3公开了可将PI3K[δ]抑制剂共价结合到胆固醇基团的基础上，PI103和PI828是本领域技术人员的常规选择。对于从属权利要求10的评述参见权利要求1。因此，从属权利要求2-7,10不具备创造性。
权利要求11请求保护包含权利要求1-10中任一项所述超分子纳米粒子的组合物。对比文件1公开了一种紫杉醇衍生物及其药物组合物，特别是一种脂质纳米粒制剂。对比文件3公开了使用包含至少一种PI3K[δ]选择性抑制剂的组合物来制备用于治疗血管再生的药物。因此，权利要求11不具备创造性。
对于从属权利要求12，对比文件1公开了紫杉醇-胆固醇在脂质纳米粒中的包封率>90%（参见说明书第7页第1段）。对于从属权利要求13,16-17,19，已被对比文件1公开（参见说明书第4页第2段至第5页第1段）或是本领域的常规选择。对于从属权利要求14-15，18，20-21，基于对比文件1公开的内容（参见说明书第5页第1段和第3段，第6页倒数第2段）是本领域技术人员的常规选择和容易做到的。对于从属权利要求22-29，已被对比文件1公开（参见说明书第4页第3段和第5页第2段）或是本领域的常规选择或是有动机容易做到。因此，从属权利要求12-29不具备创造性。
对于从属权利要求30，对比文件2（CN101878024A，公开日期2010年11月03日）公开了一种包含由紫杉烷的前药组成的纳米颗粒的药物组合物，前药是与本申请类似结构的紫杉烷通过接头连接于疏水部分形成的偶联物，疏水部分可以为胆固醇，其具体公开了组合物还可以包含附加的抗肿瘤剂，并列举了抗肿瘤剂的种类（参见权利要求1，说明书第[0022]-[0025]段）。而对比文件3也公开了可进一步包括给予一种或多种细胞毒性治疗剂，包括但不限于放疗、化疗试剂、抗血管生成剂等中的一种或多种（参见摘要），因此，在组合物中进一步包含抗癌剂是收到对比文件2-3的启示容易做到的。对于从属权利要求31-33，已被对比文件2公开或是本领域的常规选择。对于从属权利要求35-36，已被对比文件1和对比文件2所公开（参见对比文件1说明书第4页第2段至第5页第1段，对比文件2说明书第[0023]段）。对于权利要求37-39，是本领域技术人员基于对比文件1公开的内容（参见说明书第5页第1和3段，第6页倒数第2段）所容易做到的，且效果可预料。对于从属权利要求40-41，对比文件1公开了脂质纳米粒的粒径为130nm（参见摘要和实施例4），对比文件2公开了纳米颗粒的直径为7-28nm（参见摘要和说明书第[0067]段）。因此，从属权利要求30-33,35-41不具备创造性。
权利要求42请求保护一种药物组合物。对比文件1公开了一种药物组合物，通常含有安全有效量的紫杉醇-胆固醇以及药学上可接受的载体或赋形剂（参见说明书第4页第2段）。对比文件2公开了紫衫烷前药可以与如阿霉素等水溶性药剂的疏水前药类似物配制在一起，并且在注射后较长时间内双药纳米颗粒能保持血浆内两种药剂的注射药物（参见说明书第[0032]段）。可见，对比文件2公开了紫衫烷前药的注射剂，注射剂必然含有溶剂，溶剂是药学上可接受载体的下位概念。对比文件3公开了使用包含至少一种PI3K[δ]选择性抑制剂的组合物来制备用于治疗血管再生的药物。因此，权利要求42不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
对于权利要求43-49，由于对比文件1-2的活性成分均为紫杉醇，因此，本领域技术人员可以直接毫无疑义地确定，对比文件1和2中的纳米粒适用于乳腺癌、卵巢癌等癌症。且在对比文件3公开内容的基础上（参见摘要），另外的抗癌治疗选自手术等是本领域技术人员容易做出的常规选择。而受试者已被确定为具有PI3K异常的肿瘤细胞则是本领域技术人员容易想到的。因此，权利要求43-49不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
权利要求50请求保护权利要求1-10中任一项所述的超分子纳米粒子或权利要求11-41中任一项所述的组合物在制造用于降低血糖水平的药物中的用途。对比文件4（“Phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit p85 suppresses insulin action via positive regulation of PTEN”,Cullen M.Taniguchi等，PNAS，第103卷，第32期，第12093-12097页，公开日期2006年08月08日）公开了以下内容：我们的数据表明PI3K的p85α调节亚基在胰岛素信号和葡萄糖稳态的生理调节方面具有独特的作用，这些机理提供了对能够打开二型糖尿病和病症的疾病发生机理的新视野的胰岛素和生长因子信号的内部负反馈（参见摘要，第12096页左栏最后一段）。可见，对比文件4已经公开了P13K信号与胰岛素和血糖之间具有一定的关系。因此，权利要求50限定的用途是本领域技术人员容易想到的。因此，权利要求50不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
申请人布里格姆及妇女医院股份有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年07月04日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）根据对比文件1说明书第4页和本发明图1C示出的超分子纳米粒子可知，二者结构上完全不同，且二者制备方法也完全不同，因此，不能认为本发明所述的超分子纳米粒子相当于对比文件1中的脂质纳米粒。（2）与传统的纳米制剂相比，本发明的超分子纳米粒子实现了预料不到的技术效果。根据本发明说明书的记载以及实验表明，本发明解决了纳米制剂受限制的包封效率、次优的释放动力学、不稳定性以及较低的临床转化率等问题。据此权利要求1-50具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月10日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）即便实施例中使用的具体原料种类和制备方法与对比文件1有所区别，但由于“超分子纳米粒子”在本领域没有明确的定义，且本申请权利要求1未对“超分子纳米粒子”的组成和制备方法进行限定，由于对比文件1中也含有磷脂DSPE以及PEG修饰的脂类分子，紫杉醇与胆固醇一起形成了两亲性缀合物，因此，本领域技术人员不能将对比文件1中的DSPE、PEG修饰的脂质分子以及紫杉醇-胆固醇缀合物形成的固体脂质纳米粒与本申请中超分子纳米粒子相区分开。（2）由于图8A与图1C中所用辅料种类和制备方法完全相同，区别仅在于主药存在形式不同，图1C中药物是与胆固醇形成两亲性缀合物，而图8C中药物是以原料药的形式呈现，结果表明，药物与胆固醇形成两亲性缀合物后能够自组装形成超分子纳米粒，且药物掺入率高，纳米粒子稳定性好，这进一步说明了由于对比文件1公开的主药是紫杉醇与胆固醇的两亲性缀合物，且纳米粒子形成过程中也含有磷脂DSPE以及PEG修饰的脂类分子，可见，进一步印证本领域技术人员不能将本申请中的“超分子纳米粒子”与对比文件1中的固体脂质纳米粒相区分开。此外，即便本申请证实了PI103-胆固醇缀合物形成的纳米粒子相较于原料药PI103纳米粒子具有更好的技术效果，本领域技术人员亦不能由此推及权利要求1中除PI103和PI828以外的其它PI3K抑制剂与胆固醇的缀合物形成的超分子纳米粒子均能取得更优的技术效果。因而坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019 年02月21日向复审请求人发出复审通知书，指出：对于权利要求1中缀合物为式III的技术方案。对比文件1公开了一种紫杉醇衍生物及其药物组合物，并具体公开了一种含有紫杉醇衍生物的脂质纳米粒的制备（参见说明书第2页第18行至第3页第1行，第6页第11-16行），即对比文件1公开了一种包含紫杉醇-胆固醇缀合物的脂质纳米粒，该脂质纳米粒也属于超分子纳米粒子的范畴，而权利要求1中的式III结构也是紫杉醇和胆固醇的缀合物。因此，二者区别在于：权利要求1限定了具体的缀合物结构，其中接头为C(O)NH(CH2)2NHC(O)(CH2)2C(O)，胆固醇通过该接头与紫杉醇的2’-羟基位相连接。权利要求1相对于对比文件1实际所要解决的技术问题是提供一种结构明确的紫杉醇-胆固醇缀合物。对比文件2公开了一种改良的紫杉烷递送系统，其将紫杉烷前药结合脂质材料制备成了纳米颗粒，其先将紫杉烷配制成通过乙醇酸连接疏水基团的前药，使紫杉烷疏水性更强从而与脂基递送系统的相容性更强，控制紫杉烷组合物的药代动力学提高疗效。并公开了具体的亲脂紫杉醇前药的合成，其中前药8即是紫杉醇-胆固醇的缀合物，其利用紫杉醇2’-和7’-羟基基团之间反应速率的差异，选择性制备2’-酰基紫杉醇衍生物（参见说明书第9-11段，第19段和第40-43段），而对比文件1制备的紫杉醇-胆固醇与紫杉醇相比，也是更容易以亲脂状态分散到脂质载体组分中，形成稳定的纳米粒，可以有更高的药物包封率和稳定性，抗肿瘤效果更好（参见说明书第6页第17行至第7页第7行）。因此，对比文件2将紫杉醇制备成紫杉醇-胆固醇缀合物的目的与对比文件1相同，本领域技术人员为获得一种结构明确的紫杉醇-胆固醇缀合物，容易受到对比文件2的启示利用紫杉醇2’-和7’-羟基基团之间反应速率的差异，选择性制备2’-酰基紫杉醇-胆固醇缀合物，至于权利要求1式III结构中的接头C(O)NH(CH2)2NHC(O)(CH2)2C(O)与对比文件2公开的乙醇酸接头均是常规的选择，本申请并未记载选择该接头相比其他接头需要克服何种技术难度或是取得了何种预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。对于从属权利要求2，式III结构中的胆固醇是本领域公知的两亲性分子（参见公知证据1），因而本领域技术人员可以预期该性质。对于从属权利要求10的评述同权利要求1的理由。权利要求11要求保护一种包含权利要求1-10所述超分子纳米粒子的组合物。对比文件1也公开了一种包含脂质纳米粒（即超分子纳米粒子）的静脉滴注组合物（参见说明书第7页第5-7行）。对于从属权利要求12-29，对比文件1公开了PEG修饰的脂质分子PEG-DSPE，磷脂中的磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、蛋黄卵磷脂、DSPC、DPPC、DPPG，靶向试剂叶酸（属于维生素类）（参见说明书第4页第6行至第5页第8行），而权利要求限定的其他脂质、磷脂和靶向剂也均是本领域常用的，选择两种以上缀合物也是常规选择，至于各组分的含量和比例，则是本领域技术人员在对比文件1公开的含量基础上通过常规实验可以获得的，且本申请并未证明该比例和含量使得组合物取得了何种预料不到的技术效果。对于从属权利要求30-33，对比文件2公开了紫杉烷前药结合脂质材料制成的纳米颗粒，还可以包含附加的抗肿瘤剂，例如蒽环类抗生素如柔红霉素和阿霉素，含铂药物如卡铂和顺铂，包含依立替康及其类似物的家族，氟嘧啶类，以及各种其他常用药剂例如甲氨蝶呤（参见说明书第31段），至于权利要求中例举的其他抗癌剂也均是与对比文件2公开的抗癌剂近似的或是常见的抗癌剂，本领域技术人员根据实际治疗对象和病情的需要能够做出选择。对于从属权利要求35-41，对比文件1公开了含有缀合物、缀合PEG的脂质PEG-DSPE、磷脂酰胆碱DSPC，且其制备的脂质纳米粒的粒径为130 nm（参见实施例3），而在脂质纳米粒制备过程中加入中性脂质、阳离子脂质等脂质是本领域的常规选择，缀合PEG脂质中PEG的分子量、组合物中各组成的比例，则是本领域技术人员通过常规实验可以获得的。权利要求42要求保护一种药物组合物，评述理由参见权利要求11。权利要求43要求保护制药用途。对比文件1公开了紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、卡泊氏肉瘤、肠癌和白血病等有明显的疗效，且制成紫杉醇-胆固醇的脂质纳米粒后抗肿瘤效果更好（参见说明书第1页第10-11行，第7页第5-7行），因而，超分子纳米粒子和组合物具有治疗癌症的作用是本领域技术人员可以预期到的。对于从属权利要求44-45、47-49，基于对比文件1公开的紫杉醇的疗效，以及本领域已知的紫杉醇治疗癌症的用途，可以预期含有紫杉醇的超分子纳米粒子和组合物能够治疗权利要求44-45限定的癌症种类，且对比文件2也公开了在紫杉醇的基础上给予附加的抗肿瘤剂，其属于化学治疗的方式，而手术、放射治疗等也是常用的治疗癌症的手段和方式。因此，权利要求2,10-33,35-45,47-49也不具备创造性。
对于权利要求1中缀合物包含PI3K抑制剂，且为渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素、IC486068、IC87114、GDC-0941、哌力福新、CAL101、PX-866、IPI-145、BAY 80-6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SF1126、INK1117、BKM120、IL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100-115、CAL263、GNE-447、CUDC-907以及AEZS-136的技术方案。对比文件3公开了一种抑制血管再生的方法，通过抑制血管再生来治疗癌症，包括通过一个化疗试剂来选择性抑制PI3K[δ]的活性，本发明公开的抑制剂可共价或非共价地连接到载体分子上，载体分子包括但不限于线性聚合物，支链共聚物，脂质，胆固醇基团，碳水化合物或低聚糖（参见说明书摘要，权利要求1-2、15-17，说明书第134段）。二者区别在于：权利要求1选择了具体的PI3K抑制剂和具体的载体胆固醇进行缀合制成了超分子纳米粒子。权利要求1相对于对比文件3实际所要解决的技术问题是提供一种具体的PI3K抑制剂胆固醇缀合物超分子纳米粒子。然而渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素、IC486068等均是目前已知的PI3K抑制剂，其中既有非选择性PI3K抑制剂渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素，也有选择性PI3K抑制剂TG100-115等，且各PI3K抑制剂结构不同，本领域技术人员容易受到对比文件3采用PI3K选择性抑制剂作为活性成分的启示进行常规选择，并且本申请也没有制备出上述PI3K抑制剂缀合胆固醇的缀合物。此外，对比文件1公开了一种包含紫杉醇-胆固醇缀合物的脂质纳米粒，该脂质纳米粒是一种超分子纳米粒子，其制备的紫杉醇-胆固醇与紫杉醇相比，更容易以亲脂状态分散到脂质载体组分中，形成稳定的纳米粒，可以有更高的药物包封率和稳定性，抗肿瘤效果更好。因而本领域技术人员为提供一种具体的PI3K抑制剂胆固醇缀合物超分子纳米粒子，容易受到对比文件1给出的技术启示，从载体分子中选择胆固醇与渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素、IC486068等PI3K抑制剂形成缀合物，并制成脂质纳米粒发挥PI3K抑制剂胆固醇缀合物相对于单独PI3K抑制剂更加稳定和提高疗效的优势。因此，权利要求1不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。对于从属权利要求2，胆固醇是本领域公知的两亲性分子（参见公知证据1），因而本领域技术人员可以预期该性质。对于从属权利要求3-6，对比文件2明确公开了紫杉醇通过乙醇酸接头与胆固醇缀合，本领域技术人员容易受到启示将PI3K抑制剂通过接头缀合至胆固醇，而权利要求4-5限定的接头均是常见的接头，渥曼青霉素也是常规选择。而权利要求11-42的评述理由同缀合物为式III技术方案的评述。权利要求43要求保护制药用途。对比文件3公开了PI3K[δ]选择性抑制剂抑制血管再生来治疗癌症（参见说明书摘要，权利要求1-2、15-17），因而，该制药用途是本领域技术人员可以预期到的。对于从属权利要求44-49，基于对比文件3公开的PI3K[δ]选择性抑制剂通过抑制血管再生治疗癌症，以及本领域已知的PI3K抑制剂治疗癌症的用途，可以预期含有PI3K抑制剂的超分子纳米粒子和组合物能够治疗权利要求44-46限定的癌症种类，而权利要求47-49的评述同缀合物为式III技术方案的评述理由。权利要求50要求保护降低血糖水平的制药用途。对比文件4公开了PI3K信号与胰岛素和血糖之间具有一定的关系（参见摘要，第12096页左栏最后一段），因而该用途是本领域技术人员容易想到并验证得到的。因此，权利要求2-6,11-33,35-50不具备创造性。
复审请求人于2019 年04 月08 日提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书全文替换页（共8页47项）。与驳回决定所针对的权利要求相比，修改在于：将权利要求1中缀合物为式III的技术方案删除，对于化疗试剂为PI3K抑制剂的技术方案，仅保留PI103和PI828。删除权利要求6-7,10，相应地调整了其余权利要求的引用关系。修改后的权利要求书如下：
“1. 包含缀合物的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物包含缀合至胆固醇的化疗试剂，其中，所述化疗试剂为PI3K抑制剂，所述PI3K抑制剂选自于由PI103和PI828所组成的组。
2. 如权利要求1所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物是两亲物。
3. 如权利要求1或2所述的超分子纳米粒子，其中，所述PI3K抑制剂通过接头缀合至所述胆固醇。
4. 如权利要求3所述的超分子纳米粒子，其中，所述接头选自于由以下接头所组成的组：
-O-、-S-、-S-S-、-NR1-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)NR1-、-SO-、-SO2-、-SO2NR1-、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环基炔基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烯基、烷基芳基烷基、烷基芳基烯基、烷基芳基炔基、烯基芳基烷基、烯基芳基烯基、烯基芳基炔基、炔基芳基烷基、炔基芳基烯基、炔基芳基炔基、烷基杂芳基烷基、烷基杂芳基烯基、烷基杂芳基炔基、烯基杂芳基烷基、烯基杂芳基烯基、烯基杂芳基炔基、炔基杂芳基烷基、炔基杂芳基烯基、炔基杂芳基炔基、烷基杂环基烷基、烷基杂环基烯基、烷基杂环基炔基、烯基杂环基烷基、烯基杂环基烯基、烯基杂环基炔基、炔基杂环基烷基、炔基杂环基烯基、炔基杂环基炔基、烷基芳基、烯基芳基、炔基芳基、烷基杂芳基、烯基杂芳基、炔基杂芳基；其中，一个或多个亚甲基可被O、S、S(O)、SO2、N(R1)2、C(O)、C(O)O、C(O)NR1、可裂解连接基团、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环中断或终止，并且其中，R1是氢、酰基、脂肪族基团或取代的脂肪族基团。
5. 如权利要求4所述的超分子纳米粒子，其中，所述接头为C(O)、C(O)CH2CH2C(O)或C(O)NH(CH2)2NHC(O)(CH2)2C(O)。
6. 如权利要求1所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物为式I：
7. 如权利要求1所述的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物为式II：
8. 包含权利要求1-7中任一项所述超分子纳米粒子的组合物。
9. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物包含1wt％至99wt％的所述缀合物。
10. 如权利要求8或9所述的组合物，其中，除所述缀合物以外，所述组合物进一步包含脂质。
11. 如权利要求10所述的组合物，其中，所述组合物包含1wt％至99wt％的所述脂质。
12. 如权利要求10所述的组合物，其中，所述组合物以10:1至1:10的比例包含所述缀合物和所述脂质。
13. 如权利要求10所述的组合物，其中，所述脂质为缀合聚乙二醇(PEG)的脂质。
14. 如权利要求13所述的组合物，其中，所述缀合PEG的脂质选自于由以下缀合PEG的脂质所组成的组：
缀合PEG的二酰基甘油和二烷基甘油、缀合PEG的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸、缀合PEG的神经酰胺、缀合PEG的二烷基胺、缀合PEG的1,2-二酰氧基丙烷-3-胺，以及它们的任意组合。
15. 如权利要求14所述的组合物，其中，所述缀合PEG的脂质为1,2-二硬脂酰-sn-glycem-3-磷脂酰乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000](DSPE-PEG2000)。
16. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含磷脂。
17. 如权利要求16所述的组合物，其中，所述组合物包含1wt％至99wt％的磷脂。
18. 如权利要求16所述的组合物，其中，所述组合物以10:1至1:10的比例包含所述缀合物和所述磷脂。
19. 如权利要求16所述的组合物，其中，所述磷脂选自于：
磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、磷脂酰甘油，以及它们的任意组合。
20. 如权利要求19所述的组合物，其中，所述磷脂选自于由以下磷脂所组成的组：
磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、磷脂酸、N-(2,3-二(9-(Z)-十八烯基氧基))-丙-1-基-N,N,N-三甲基氯化铵、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、脑磷脂、心磷脂、脑苷脂、双十六烷基磷酸酯、二油酰磷脂酰乙醇胺4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸酯(DOPE-mal)，以及它们的任意组合。
21. 如权利要求19所述的组合物，其中，所述磷脂选自于由以下磷脂所组成的组：
β,γ-二棕榈酰-α-卵磷脂、溶血卵磷脂、溶血磷脂酰乙醇胺、硬脂酰棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰磷脂酰胆碱(POPC)、蛋磷脂酰胆碱(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、棕榈酰油酰磷脂酰乙醇胺(POPE)，以及它们的任意组合。
22. 如权利要求20所述的组合物，其中，所述磷脂酰胆碱为L-a-磷脂酰胆碱。
23. 如权利要求8所述的组合物，所述组合物进一步包含靶向试剂。
24. 如权利要求23所述的组合物，其中，所述靶向试剂选自于由以下靶向试剂所组成的组：
肽、蛋白质、酶、肽模拟物、糖蛋白、单克隆抗体或多克隆抗体及它们的部分和片段、凝集素、核苷、核苷酸、核苷类似物和核苷酸类似物、核酸、单糖、二糖、三糖、寡糖、多糖、脂多糖、维生素、类固醇、激素、辅因子、受体以及受体配体。
25. 如权利要求24所述的组合物，其中，所述靶向试剂为iRGD。
26. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物包含两种以上不同的如权利要求1-7中任一项所述的缀合物。
27. 如权利要求8所述的组合物，其中，除所述缀合物以外，所述组合物进一步包含抗癌剂。
28. 如权利要求27所述的组合物，其中，所述抗癌剂为：
铂化合物、紫杉醇、硼替佐米、伏立诺他、利妥昔单抗、替莫唑胺、雷帕霉素、烷化剂、环磷酰胺、烷基磺酸盐/酯、英丙舒凡、嗪消安、氮丙啶、乙烯亚胺、甲基蜜胺、acetogenin、念珠藻素、亚硝基脲、抗生素、双膦酸盐/酯、多柔比星、丝裂霉素、抗代谢物、叶酸类似物、雄激素、抗肾上腺素、埃博霉素、类美登素、单端孢霉烯、长春花碱、异环磷酰胺、长春新碱、长春瑞滨、诺消灵、依达曲沙、氨基蝶呤、希罗达、伊班膦酸盐、拓扑异构酶抑制剂、类维生素A、考布他汀、亚叶酸、拉帕替尼以及厄洛替尼。
29. 如权利要求28所述的组合物，其中，所述抗生素为烯二炔类抗生素；所述抗代谢物为嘌呤类似物或嘧啶类似物；所述嘌呤类似物为6-硫鸟嘌呤；所述嘧啶类似物为吉西他滨或卡培他滨；所述拓扑异构酶抑制剂选自于由喜树碱、伊立替康、依托泊苷、替尼泊苷、柔红霉素和米托蒽醌所组成的组；以及所述烷化剂为白消安或氮芥。
30. 如权利要求27所述的组合物，其中，所述抗癌剂为：
卡铂、巯基嘌呤或甲氨蝶呤。
31. 如权利要求28或29所述的组合物，其中，所述铂化合物为式(IV)的化合物：
32. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物进一步包含中性脂质、阳离子脂质、阴离子脂质、两亲脂质、固醇或可编程的融合脂质。
33. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述组合物包含所述缀合物、缀合PEG的脂质以及磷脂。
34. 如权利要求33所述的组合物，其中，所述缀合PEG的脂质为DSPE-PEG2000，所述磷脂为磷脂酰胆碱。
35. 如权利要求33所述的组合物，其中，所述组合物以(10-0.1):(10-0.1):(10-0.1)的比例包含所述缀合物、所述缀合PEG的脂质以及所述磷脂。
36. 如权利要求35所述的组合物，其中，所述比例为1.4:1:3至 10:5:1。
37. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述纳米粒子的直径为5nm至500nm。
38. 如权利要求8所述的组合物，其中，所述纳米粒子的直径小于200nm。
39. 一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-7中任一项所述的超分子纳米粒子或如权利要求8-38中任一项所述的组合物、并任选包含药学上可接受的载体。
40. 权利要求1-7中任一项所述的超分子纳米粒子或权利要求8-38中任一项所述的组合物在制造用于治疗受试者中的癌症的药物中的用途。
41. 如权利要求40所述的用途，其中，所述癌症选自于由以下癌症所组成的组：
乳腺癌；胶质瘤；胃肠癌；前列腺癌；肺癌、肝细胞癌、睾丸癌；膀胱癌；头颈癌；肺部癌症；胃-食管癌以及妇科癌症。
42. 如权利要求40所述的用途，其中，所述癌症选自于由以下癌症所组成的组：
卵巢癌；宫颈癌；或子宫内膜癌。
43. 如权利要求40-42中任一项所述的用途，其中，所述受试者已被确定为具有PI3K异常的肿瘤细胞。
44. 如权利要求40所述的用途，所述用途进一步包括向所述受试者共给予一种或多种另外的抗癌治疗。
45. 如权利要求44所述的用途，其中，所述另外的抗癌治疗选自于由以下治疗所组成的组：
手术、化学治疗、放射治疗、温热治疗、免疫治疗、激素治疗、激光治疗、抗血管生成治疗，以及它们的任意组合。
46. 如权利要求44所述的用途，其中，所述另外的抗癌治疗包括向所述受试者给予抗癌剂。
47. 权利要求1-7中任一项所述的超分子纳米粒子或权利要求8-38中任一项所述的组合物在制造用于降低血糖水平的药物中的用途。 ”
复审请求人认为：首先，对比文件1-3并未公开或者教导包含胆固醇和与其缀合的选自PIl03和／或PI828的PI3K抑制剂的缀合物，以及包含所述缀合物的超分子纳米粒子（SNP）。其次，本申请实施例明确证实了包含具有PIl03和／或PI828的缀合物的SNP实现了预料不到的技术效果。具体而言，本申请的SNP具有较高的掺入效率、优异的稳定性和独特的生物学特性（例如，对Akt磷酸化和肿瘤生长的持续抑制），从而促进临床转化（具体请参见说明书第[0283］、[0290]、[0293]、[0295]、[0301]-[0302]段等以及图1G和图2H-2K的记载）。因此，修改后的权利要求1请求保护的技术方案相对于对比文件和本领域公知常识的结合而言是非显而易见的，并实现了预料不到的技术效果，因而具备创造性。基于上述同样的理由，权利要求2-47也具备创造性。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年04月08日提交了权利要求书全文替换页（共8页47项），与驳回决定所针对的权利要求相比，修改在于：将权利要求1中缀合物为式III的技术方案删除，对于化疗试剂为PI3K抑制剂的技术方案，仅保留PI103和PI828。删除权利要求6-7,10，相应地调整了其余权利要求的引用关系。经审查，上述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定所依据的审查文本为：2015年02月15日进入中国国家阶段时提交的国际申请文件的中文译文，包括说明书第1-30页和第32-102页、说明书附图、说明书摘要和摘要附图；2015年07月30日提交的说明书第31页，说明书核苷酸和氨基酸序列表；2019年04月08日提交的权利要求第1-47项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，在判断创造性时，首先要将权利要求所要求保护的技术方案与所确定的最接近的现有技术相比较，确定两者间的区别技术特征，进而考察对于所属领域技术人员来说，将该区别技术特征引入到所述最接近的现有技术中是否是显而易见的。如果对于所属领域技术人员来说不是显而易见的，且该区别技术特征的引入为权利要求的技术方案带来了预料不到的技术效果，则该权利要求具备创造性。
具体到本申请，权利要求1要求保护包含缀合物的超分子纳米粒子，其中，所述缀合物包含缀合至胆固醇的化疗试剂，其中，所述化疗试剂为PI3K抑制剂，所述PI3K抑制剂选自于由PI103和PI828所组成的组。
对比文件1公开了一种紫杉醇衍生物及其药物组合物，并具体公开了一种含有紫杉醇衍生物的脂质纳米粒的制备：辅料分子如DSPC、三油酸甘油酯、胆固醇油酸酯、PEG-胆固醇等溶解在有机溶剂中，混合，随后蒸发去除溶剂形成的脂类混合物，以乙醇和叔丁醇的混合溶剂溶解脂类混合物，加入紫杉醇-胆固醇的叔丁醇溶液，该紫杉醇衍生物与脂质纳米粒的质量比为1:15-25，药物辅料混合溶液注入生理盐水，形成混悬液，透滤浓缩，得到脂质纳米粒。紫杉醇衍生物——紫杉醇-胆固醇用紫杉醇与氯甲酸胆固醇脂脂反应制备（参见说明书第2页第18行至第3页第1行，第6页第11-16行）。对比文件1制备的紫杉醇-胆固醇与紫杉醇相比，也是更容易以亲脂状态分散到脂质载体组分中，形成稳定的纳米粒，可以有更高的药物包封率和稳定性，抗肿瘤效果更好（参见说明书第6页第17行至第7页第7行）。
对比文件2公开了一种改良的紫杉烷递送系统，其将紫杉烷前药结合脂质材料制备成了纳米颗粒，其先将紫杉烷配制成通过乙醇酸连接疏水基团的前药，使紫杉烷疏水性更强从而与脂基递送系统的相容性更强，控制紫杉烷组合物的药代动力学提高疗效。并公开了具体的亲脂紫杉醇前药的合成，其中前药8即是紫杉醇-胆固醇的缀合物，其利用紫杉醇2’-和7’-羟基基团之间反应速率的差异，选择性制备2’-酰基紫杉醇衍生物（参见说明书第9-11段，第19段和第40-43段）。
对比文件3公开了一种抑制血管再生的方法，通过抑制血管再生来治疗癌症，包括通过一个化疗试剂来选择性抑制PI3K[δ]的活性，本发明公开的抑制剂可共价或非共价地连接到载体分子上，载体分子包括但不限于线性聚合物，支链共聚物，脂质，胆固醇基团，碳水化合物或低聚糖（参见说明书摘要，权利要求1-2、15-17，说明书第134段）。
A．对于缀合物为式III的技术方案：
驳回决定和前置审查意见认为：在对比文件1已经公开了接头为-CO-的基础上，本领域技术人员有动机对紫杉醇和胆固醇之间的连接臂进行调整，且该接头的选择替代是本领域技术人员容易做到的，本申请的说明书并未记载接头的选择取得了何种预料不到的技术效果。
复审通知书认为：对比文件2将紫杉醇制备成紫杉醇-胆固醇缀合物的目的与对比文件1相同，本领域技术人员为获得一种结构明确的紫杉醇-胆固醇缀合物，容易受到对比文件2的启示利用紫杉醇2’-和7’-羟基基团之间反应速率的差异，选择性制备2’-酰基紫杉醇-胆固醇缀合物，至于式III结构中的接头与对比文件2公开的接头均是常规选择，本申请并未记载选择该接头相比其他接头需要克服何种技术难度或是取得了何种预料不到的技术效果。
对此，合议组认为：目前权利要求已经删除了缀合物为式III的技术方案，因此，关于驳回、前置和复审通知书所指出的该技术方案相对于对比文件1和对比文件2不具备创造性的缺陷已经克服。
B．对于缀合物包含PI3K抑制剂的技术方案
驳回决定和前置审查意见认为：在对比文件3公开内容的基础上，将PI3K抑制剂缀合至胆固醇是本领域技术人员容易做到的常规选择；PIlO3、PI828、LY294002、渥曼青霉素等均是常见的PI3K抑制剂。虽然申请人在说明书中证实了具有特定结构的式I和式II的化合物的纳米粒子比游离化合物具有更持续的抑制的Akt磷酸化和肿瘤生长等优势，然而，本领域技术人员难以预期权利要求1除PI103和PI828以外的其它PI3K抑制剂与胆固醇的缀合物形成的超分子纳米粒子均能取得更优的技术效果。
复审通知书认为：本领域技术人员容易受到对比文件3采用PI3K选择性抑制剂作为活性成分的启示进行PI3K抑制剂的常规选择，且容易受到对比文件1给出的紫杉醇-胆固醇具有更高包封率、稳定性，抗肿瘤效果的技术启示，从载体分子中选择胆固醇与渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素、IC486068等PI3K抑制剂形成缀合物。对于PI3K抑制剂的具体种类，本申请也仅是验证了PIl03和PI828的效果，对于渥曼青霉素、脱甲氧绿胶霉素、IC486068、IC87ll4、GDC-0941、哌力福新、CAL101、PX-866、IPI-145、BAY80-6946、BEZ235、P6503、TGR1202、SFll26、INKlll7、BKM120、IL147、XL765、Palomid529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、TG100-115、CAL263、CNE-447、CUDC-907以及AEZS-136并未进行制备和效果验证，且结构上与PIl03和PI828存在较大差别，因而无法认可上述PI3K抑制剂能够取得相同的技术效果。
对此，合议组认为：首先，目前权利要求1仅保留了本申请制备成功并验证了效果的PI103和PI828与胆固醇形成的缀合物的技术方案，删除了驳回决定、前置审查意见和复审通知书中认为的难以预期的权利要求1除PI103和PI828以外的其它PI3K抑制剂与胆固醇的缀合物形成的超分子纳米粒子的技术方案。其次，对比文件3涉及的是一种抑制血管再生的方法，其仅是泛泛提到化疗试剂选择性抑制PI3K[δ]的活性，在可连接的众多载体分子中提到了胆固醇。该对比文件3解决的技术问题是通过选择性抑制PI3K[δ]的活性来提供一种抑制血管再生的方法，与本申请所要解决的克服化疗试剂包封率低、次优的释放动力学、不稳定和较低的临床转化率的技术问题不同，且没有公开具体的PI3K抑制剂PI103和PI828，也没有给出选择胆固醇作为连接载体的动机和启示。此外，虽然对比文件1公开的包含紫杉醇-胆固醇缀合物的脂质纳米粒，取得了更高的药物包封率、稳定性、和抗肿瘤效果。且对比文件2也公开了紫杉醇-胆固醇的缀合物，但对比文件1和2公开的药物种类和结构均不同，没有给出将PI103和PI828与胆固醇进行缀合的技术启示。本申请说明书中进行了PI103-胆固醇缀合物和PI828-胆固醇缀合物的合成和核磁表征，以及包含上述两种缀合物的纳米粒子的制备及其释放动力学、表征、掺入效率、稳定性和药效分析等的实验考察，相比于单独的PI103和PI828，获得了更好的掺入效率、制剂稳定性、持续的抑制Akt磷酸化和肿瘤生长的技术效果（参见说明书第289-338段，附图1-9）。从而解决了纳米制剂包封效率低、次优的释放动力学、不稳定性以及较低的临床转化率等技术问题取得了预料不到的技术效果。
综上，修改后的权利要求1克服了驳回决定和前置审查意见指出的权利要求不具备创造性的缺陷，也克服了复审通知书所指出的权利要求不具备创造性的缺陷。基于同样的理由，权利要求2-47也克服了驳回决定和前置审查意见以及复审通知书所指出的权利要求不具备创造性的缺陷。
基于上述事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
撤销国家知识产权局于2018年03 月20 日对本申请作出的驳回决定。由国家知识产权局原审查部门在复审请求审查决定所针对的审查文本的基础上对本发明专利申请继续进行审查。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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