发明创造名称：一种高纯度游离甘草酸的制备方法
外观设计名称：
决定号：185161
决定日：2019-07-25
委内编号：1F253032
优先权日：
申请（专利）号：201310684046.5
申请日：2013-12-12
复审请求人：杭州市西溪医院
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：解佳烨
合议组组长：刘桂明
参审员：赵贞贞
国际分类号：C07J63/00、C07H15/256、C07H1/00、A61P1/16
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，要求保护的技术方案不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201310684046.5，发明名称为“一种高纯度游离甘草酸的制备方法”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为杭州市西溪医院，申请日为2013年12月12日，公开日为2014年04月16日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年03月28日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为：2017年11月09日提交的说明书第1-5页；2017年12月27日提交的权利要求第1-4项、说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定指出：对比文件1（CN103159809 A，公开日2013年6月19日）公开了如下的方案“甘草粗粉用0.3%的氢氧化钠浸泡，合并浸泡液，浓缩，加硫酸至pH=2，离心，纯化水洗涤，烘干”（参见实施例1）。根据本领域的公知常识可以知道碱水浸泡后的提取液为甘草酸盐（参考《萜类天然产物的提取及生产工艺》，陈玉坤主编，北京：科学出版社，第446-449页，2009；尤其是第448页6-(1)），即对比文件1公开甘草酸盐直接加硫酸沉淀的甘草酸提取方案。二者相比，主要区别在于：权利要求1在10-70%的有机酸溶液中加适量无机酸，并限定有机酸和无机酸的具体种类，后处理固体采用过滤得到，对比文件1直接加无机酸，离心。根据本发明给出的熔点和旋光度、CH含量无法解释“高纯度”的具体水平。无法确定本发明通过权利要求1的方案得到何种纯度水平的甘草酸。因此，权利要求1相对于对比文件1实际解决的技术问题为：提供一种结晶甘草酸的替代方案。甘草酸也称甘草皂苷，其性质是本领域技术人员公知的内容，例如甘草酸常以盐形式存在甘草中，易溶于水，于水溶液中加稀酸即可析出游离甘草酸，这种沉淀又极易溶于稀氨水中，可作为甘草皂苷的提取方法（参考《日用化工辞典》，孙宝国主编，北京：化学工业出版社，第179-180页，20020531）。离心以及过滤是本领域技术人员根据体系的性质常规选择的两种惯用分离固液体系的手段。因此，在对比文件1的基础上，为了寻找更多类似的提取方案，本领域技术人员有动机对酸的种类、甘草酸的盐类进行扩展，例如拓展甲酸、乙酸等有机酸，钾盐、钠盐、镁盐等常规盐，从而得到权利要求1的方案是显而易见的，说明书也没有体现上述特定方案相对于现有技术带来何种预料不到的技术效果，因此，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。权利要求2-4是对盐的种类、酸的种类、具体条件的进一步限定，基于上述相同或相似理由，权利要求2-4也不具备创造性。
驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 一种游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：将甘草酸盐投于质量分数为10％～70％的有机酸溶液中，加适量无机酸水解剂，促使甘草酸盐分解，于母液中直接结晶析出游离甘草酸，过滤，水洗，抽干即得游离甘草酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸的一种，所述无机酸水解剂为盐酸、硫酸、硝酸的一种，。
2. 根据权利要求1所述的游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述甘草酸盐为甘草酸的铵盐、镁盐、钠盐、钾盐、锌盐的一种。
3. 根据权利要求1所述的游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述甘草酸盐与有机酸溶液的重量比为1:3～20。
4. 根据权利要求1所述的游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述有机酸溶液的反应温度20℃-80℃，时间1-24h。
申请人杭州市西溪医院（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年05月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书，相对于驳回文本，将权利要求1和2合并，并适应性地调整了编号。复审请求人认为：（1）对比文件1要解决的技术问题是如何提高甘草酸的纯度。其与本发明要解决的技术问题完全不同。对比文件1没有提出如何提高甘草酸结晶收率的技术问题，说明书实施例也没有关于甘草酸结晶收率的相关记载。现有技术中也没有给出有机酸和无机酸混合对甘草酸盐进行水解的任何启示，更没有提到关于如何提高甘草酸收率的技术问题。本发明甘草酸盐水解后直接在母液中结晶析出，不仅解决了游离甘草酸不易结晶的难题，而且后续仅通过简单水洗的方法就能够去除杂质，获得游离甘草酸产品，分离提纯过程工艺简单，能耗低，收率高。本申请提出了对酸解条件以及分离方法进行调整。这是本申请的发明点。用公知常识来评价本申请的发明点无法让申请人信服。（2）对于收率的比较,对比文件1实施例3和实施例4中没有用碱浸泡原料，因此并不是通过甘草酸盐制备甘草酸的方法，不能与本申请相比较说明收率问题。对于对比文件1的实施例1和2是对甘草的根或根茎进行处理，虽然无法计算得到从甘草酸盐到甘草酸的收率，但是从粗粉到甘草酸收率极低。因此，本申请的技术效果是不可预料的。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
1. 一种游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述制备方法包括以下步骤：将甘草酸盐投于质量分数为10％～70％的有机酸溶液中，加适量无机酸水解剂，促使甘草酸盐分解，于母液中直接结晶析出游离甘草酸，过滤，水洗，抽干即得游离甘草酸，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乙二酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸的一种，所述无机酸水解剂为盐酸、硫酸、硝酸的一种，所述甘草酸盐为甘草酸的铵盐、镁盐、钠盐、钾盐、锌盐的一种。
2. 根据权利要求1所述的游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述甘草酸盐与有机酸溶液的重量比为1:3～20。
3. 根据权利要求1所述的游离甘草酸的制备方法，其特征在于所述有机酸溶液的反应温度20℃-80℃，时间1-24h。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月07日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，1）本发明的发明构思即为甘草酸盐酸解制备相应的甘草酸。对比文件1公开了氢氧化钠处理的甘草根或根茎粗粉（即甘草酸盐）通过酸解制备得到甘草酸。由此可见，对比文件1已经教导了甘草酸盐可以通过酸解制备相应的甘草酸。
2）本发明限定的酸解条件和纯化条件不同于对比文件1，并声称得到高纯度游离甘草酸，然而说明书并未记载任何关于“高纯度”的纯度数据；由此，确定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种制备结晶甘草酸的替代方案。在对比文件1的基础上，为了寻找更多类似的提取方案，本领域技术人员有动机对酸的种类、甘草酸的盐类进行扩展，例如拓展甲酸、乙酸等有机酸，钾盐、钠盐、镁盐等常规盐，从而得到权利要求1的方案是显而易见的；对于后处理，离心以及过滤是本领域技术人员根据体系的性质常规选择的两种惯用分离固液体系的手段。说明书也没有体现上述特定方案相对于现有技术带来何种预料不到的技术效果。
3）虽然对比文件1采用强酸分解析出游离甘草酸，但是对于申请人所述的产品不稳定、滤过困难以及重结晶收率低的缺陷并没有任何的证据予以支持。基于对比文件1公开的甘草酸盐通过酸解制备得到甘草酸，出于优化反应条件的目的，本领域技术人员有动机对于具体的酸解条件进行选择调整，例如对于酸的种类和甘草酸盐的种类进行调整；以及后处理进行调整，获得本发明的技术方案是显而易见的。对于本发明的效果，虽然申请人声称获得高纯度的甘草酸，但是并未给出相关的纯度参数，从而无法认可该效果；对于本发明的收率，由于对比文件1实施例1-2皆是对甘草的根或根茎进行处理，其中所述反应中甘草酸盐的含量不同于本申请直接采用甘草酸盐，因而无法作为对比基础，本发明并未体现相对对比文件1工艺简单以及能耗低，因此，本发明的上述效果也是可以预期的。
4）本申请说明书实施例1-2中记载了物料用量，其中对于酸的用量质量和物质的量不一致，存在矛盾，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月13日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-3不符合专利法第22条第3款的规定。理由是：本申请权利要求1与对比文件1相比，区别在于：本申请权利要求1在无机酸水解甘草酸盐之前将原料与10-70%的有机酸混合，产物在母液（主要是有机酸）中直接结晶获得，对比文件1直接加无机酸水解甘草酸盐获得游离甘草酸之后，离心，使用有机酸冰乙酸重结晶。本申请利用无机酸将甘草酸盐水解，有机酸溶液则是用作母液在获得游离甘草酸后因为其对游离甘草酸溶解度低的特性将游离甘草酸析出。即有机酸溶液是游离甘草酸的不良溶剂。本申请说明书中实施例1-2给出了产品的收率和比旋光度数据，经过计算，实施例1,2的摩尔计算得率分别为57.7%和62.9%（假设产物纯度为100%，计算式以实施例1为例：56g/（0.119×游离甘草酸的摩尔质量））。因此本申请实际解决的技术问题是寻找一种由甘草酸的盐类产品直接析晶制取高收率游离甘草酸的方法，进一步地是寻找直接析晶的母液溶剂体系。对比文件1公开了使用冰乙酸为游离甘草酸的重结晶溶剂。对于本领域技术人员来说，即对比文件1给出了使用冰乙酸可以析出游离甘草酸晶体，其可以作为析出游离甘草酸的母液的启示，因此为了获得能够直接析出游离甘草酸晶体的母液体系，本领域技术人员根据对比文件1的启示将冰乙酸作为母液从而获得权利要求1的技术方案是显而易见的。并且对比文件1也公开了使用氢氧化钠，氢氧化钾处理甘草粗品从而得到甘草酸钠或甘草酸钾，对于权利要求1限定的甘草酸盐的种类都具有被稀酸处理析出游离甘草酸的性质，因此这些盐的限定是显而易见的。对于有机酸的限定来说，对比文件1公开了冰乙酸（无水乙酸）能够用作析晶母液，即对比文件1公开了能够结晶游离甘草酸的有机酸均可作为母液的启示，因此对于与乙酸对于游离甘草酸溶解性质相似的甲酸，丙酸，丁酸，乙二酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸的替换来说也是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。权利要求2-3对物料比及反应时间做了进一步限定，基于上述相同或相似理由，权利要求2-3也不具备创造性。
复审请求人于2019年03月27日、2019年03月28日两次提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）将有机酸和无机酸结合的目的并非简化工艺，而是为了解决甘草酸结晶收率低的问题，本发明以温和的酸化水解法，用有机酸和无机酸组成混酸对甘草酸盐进行水解，在分解甘草酸盐的同时使游离甘草酸于母液中直接结晶析出，解决了游离甘草酸不易结晶的难题，提高了甘草酸结晶的收率。对比文件1没有给出要解决游离甘草酸不易结晶的技术问题，因此，本领域技术人员没有动机对对比文件1的酸解进行调整。（2）虽然对比文件1公开了用硫酸酸解，也公开了用冰乙酸重结晶甘草酸，但是将硫酸和冰乙酸合并在一起是否能够很好的对甘草酸盐进行酸解以及是否能够达到好的结晶效果是不可预料的，现有技术也没有给出启示。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提出复审请求时提交了修改文件，经审查，所述修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审通知书依据的审查文本为：2017年11月09日提交的说明书第1-5页；2017年12月27日提交的说明书摘要，2018年05月31日提交的权利要求第1-3项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
当要求保护的技术方案相对于最接近的现有技术存在区别技术特征，且现有技术存在将上述区别技术特征应用到该最接近现有技术中以解决其存在的技术问题的启示时，要求保护的技术方案不具备创造性。
具体到本申请，（1）权利要求1要求保护一种高纯度游离甘草酸的制备方法，对比文件1公开了如下的方案“将甘草的根或根茎粉碎成粗粉，取100kg分别加其3倍量、2倍量的0.3%的氢氧化钠各浸泡12h，合并浸泡液，浓缩回收至波美度为15-20，加98%硫酸调pH=2，静止离心得甘草酸一次粗品28.5kg，在40～50℃温度下用纯化水洗脱，静止离心，烘干得甘草酸二次粗品25.4kg，冰乙酸重结晶得甘草酸精品23.8kg，其纯度为99.8%。”（参见对比文件1的实施例1）。根据本领域的公知常识可以知道碱水浸泡后的提取液为甘草酸盐（参考《萜类天然产物的提取及生产工艺》，陈玉坤主编，北京：科学出版社，第446-449页，2009；尤其是第448页6-(1)），即对比文件1公开甘草酸盐直接加硫酸沉淀的甘草酸提取方案，并且对比文件1公开了使用冰乙酸这种有机酸作为游离甘草酸的重结晶溶剂。
本申请权利要求1与对比文件1相比，区别在于：本申请权利要求1在无机酸水解甘草酸盐之前将原料与10-70%的有机酸混合，产物在母液（主要是有机酸）中直接结晶获得，对比文件1直接加无机酸水解甘草酸盐获得游离甘草酸之后，离心，使用有机酸冰乙酸重结晶。
本申请为了解决常法析出的游离甘草酸并不稳定，滤过困难，勉强以离心法收集沉淀，重结晶收率很低的技术问题，利用“甘草酸盐属羧酸盐，具有盐类的一般通性，遇强酸时被分解而析出游离甘草酸”的特性。提供一种应用混酸水解制取高纯度游离甘草酸的方法。将甘草酸盐投于质量分数为10%～70%的有机酸溶液中，加适量无机酸水解剂，促使甘草酸盐分解，于母液中直接结晶析出游离甘草酸，过滤，水洗，抽干即得高纯度游离甘草酸。（参见本申请说明书第1-2页）。可见本申请利用无机酸将甘草酸盐水解，有机酸溶液则是用作母液在获得游离甘草酸后因为其对游离甘草酸溶解度低的特性将游离甘草酸析出。即有机酸溶液是游离甘草酸的不良溶剂。
本申请说明书中实施例1-2给出了产品的收率和比旋光度数据，经过计算，实施例1,2的摩尔计算得率分别为57.7%和62.9%（假设产物纯度为100%，计算式以实施例1为例：56g/（0.119×游离甘草酸的摩尔质量））。因此本申请实际解决的技术问题是寻找一种由甘草酸的盐类产品直接析晶制取高收率游离甘草酸的方法，进一步地是寻找直接析晶的母液溶剂体系。
甘草酸也称甘草皂苷，其性质是本领域技术人员公知的内容，例如甘草酸常以盐形式存在甘草中，易溶于水，于水溶液中加稀酸即可析出游离甘草酸，这种沉淀又极易溶于稀氨水中，可作为甘草皂苷的提取方法（参考《日用化工辞典》，孙宝国主编，北京：化学工业出版社，第179-180页，20020531）。
对比文件1公开了使用冰乙酸为游离甘草酸的重结晶溶剂。对于本领域技术人员来说，即对比文件1给出了使用冰乙酸可以析出游离甘草酸晶体，其可以作为析出游离甘草酸的母液的启示，因此为了获得能够直接析出游离甘草酸晶体的母液体系，本领域技术人员根据对比文件1的启示将冰乙酸作为母液从而获得权利要求1的技术方案是显而易见的。并且对比文件1也公开了使用氢氧化钠，氢氧化钾处理甘草粗品从而得到甘草酸钠或甘草酸钾，对于权利要求1限定的甘草酸盐的种类都具有被稀酸处理析出游离甘草酸的性质，因此这些盐的限定是显而易见的。对于有机酸的限定来说，对比文件1公开了冰乙酸（无水乙酸）能够用作析晶母液，即对比文件1公开了能够结晶游离甘草酸的有机酸均可作为母液的启示，因此对于与乙酸对于游离甘草酸溶解性质相似的甲酸，丙酸，丁酸，乙二酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸的替换来说也是显而易见的，权利要求1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。
（2）权利要求2-3对物料比及反应时间做了进一步限定，基于上述相同或相似理由，权利要求2-3也不具备创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：对比文件1虽然没有直接给出要解决游离甘草酸不易结晶的技术问题，但是正如决定的理由部分所述，对比文件1给出了使用冰乙酸可以析出游离甘草酸晶体，其可以作为析出游离甘草酸的母液的启示，对于本领域技术人员来说，结合对比文件1给出的启示，寻找直接析出游离甘草酸的母液体系，从而获得使用乙酸为代表的有机酸为母液进行结晶即得到权利要求1的技术方案是显而易见的。
综上所述，复审请求人的意见不具有说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年03月28日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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