发明创造名称：N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物
外观设计名称：
决定号：185159
决定日：2019-07-25
委内编号：1F243898
优先权日：2011-09-26
申请（专利）号：201511005819.8
申请日：2012-09-26
复审请求人：艾库里斯有限责任两合公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：解佳烨
合议组组长：刘桂明
参审员：王少华
国际分类号：C07D417/12、A61P31/22
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于将已知化合物制备成盐、水合物和\/或晶体的技术方案来说，微观结构形态的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，如果一项发明是在已知化合物游离碱的基础上将其制备成盐的水合物的晶体,则其创造性审查的关键在于是否由此带来实际应用中的改善。如果现有技术中给出了解决该技术问题的启示，则该发明所要求保护的化合物的盐、水合物和\/或晶体不具有创造性，其与现有技术相同的用途也不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201511005819.8，名称为“N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为艾库里斯有限责任两合公司。本申请的申请日为2012年09月26日，优先权日为2011年09月26日，公开日为2016年05月04日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年10月16日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定 。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-32页、说明书附图，2017年7月28日提交的权利要求第1-6项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
1. 结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物是结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物的多晶型物，其特征为所述多晶型物的X射线衍射图包括6.5度、12.9度、16.8度、18.9度、19.3度、19.5度、20.0度、22.4度、22.5度、23.2度、23.8度、25.5度、25.9度、28.8度、30.5度、32.7度和35.7度的2-θ角值以及下述晶体结构参数：
2. 根据权利要求1的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其展示由图1D所描述的X射线衍射图。
3. 组合，所述组合为权利要求1或2所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物与乙酰水杨酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦和/或泛昔洛韦的组合。
4. 权利要求1、2或3所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其用于治疗和/或预防传染病和/或防止传染病传播。
5. 根据权利要求4所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其中所述传染病为疱疹单纯型病毒感染。
6. 药物组合物，含有权利要求1或2所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物以及至少一种药物学上可接受的载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂。
申请人艾库里斯有限责任两合公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年01月31日向国家知识产权局提出了复审请求，同时修改了权利要求书。复审请求人认为：（1）本申请修改后的权利要求涉及N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺一水合物的特定多晶型，对比文件1对如何制备该特定多晶型并未提供任何教导或技术启示。（2）通过使用XRPD测量显示对比文件1的片剂中的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺主要呈游离碱形式，从对比文件1实施例5中本领域技术人员无法预期会形成甲磺酸盐的一水合物。（3）复审请求人提供了对比实验证据证明本申请的多晶型物相对于对比文件1的游离碱具有改善的水溶解度和更低的毒性，对比文件1对此无技术启示。
复审请求时新修改的权利要求书如下：
1. 结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其中所述结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物是结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物的多晶型物，其特征为所述多晶型物的X射线衍射图包括6.5度、12.9度、16.8度、18.9度、19.3度、19.5度、20.0度、22.4度、22.5度、23.2度、23.8度、25.5度、25.9度、28.8度、30.5度、32.7度和35.7度的2-θ角值以及下述晶体结构参数： （图略）
2. 根据权利要求1的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物，其展示由图1D所描述的X射线衍射图。
3. 组合，所述组合为权利要求1或2所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物与乙酰水杨酸、三氟尿苷、碘苷、膦甲酸、西多福韦、更昔洛韦、阿昔洛韦、喷昔洛韦、伐昔洛韦和/或泛昔洛韦的组合。
4. 权利要求1、2或3所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物用于 制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗和/或预防疱疹单纯型病毒感染和/或防止疱疹单纯型病毒感染传播。
5. 药物组合物，含有权利要求1或2所述的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)-苯基]乙酰胺甲烷磺酸一水合物以及至少一种药物学上可接受的载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年02月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为：（1）尽管申请人在意见陈述中认为对比文件1实施例5得到的主要呈游离形式，但是，同一申请人在对比文件1的说明书文字描述中明确提到乙酰胺与加入的酸形成盐，尤其提到通过加入酸提高游离化合物的释放速率和存储稳定性（参见说明书第2-3页），因此，申请人的意见陈述与本人公开的对比文件1的描述相互矛盾，相应地本申请说明书中提供的水合物与游离化合物的对比实验数据不能证明本申请相对对比文件1取得了预料不到的技术效果；（2）就提复审时补交的对比实验数据，一方面，虽然申请人声称按照对比文件1实施例5制备得到“颗粒”，但是，对比文件1实施例5并没有详细的实验操作过程的描述，而补交实验数据中也没有具体详细描述如何得到所述“颗粒”；另一方面，本申请说明书中并没有任何文字描述或实验数据证明水合物具有改善的生物利用度，补交的实验证据证明的技术效果“水合物相对颗粒具有改善的生物利用度”不能从本申请的原始说明书中得到，因此，补交的实验数据超出了原始申请文件记载的范围，而我国属于先申请制国家，如果允许申请人引入原申请文件未公开的新的技术内容将会损害社会公众的利益，也有悖于先申请制的本意，因而，上述补交的实验证据，也不能单独作为考量本申请权利要求是否具备创造性的依据，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月06日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1-5不符合专利法第22条第3款的规定。理由如下：对比文件1（CN101151019A，公开日为2008年03月26日）公开了一种药物制剂，该药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物、一种或多种通用的药物赋形剂和乙酰胺比酸的化学计量比特别优选1比0.90至0.98的甲磺酸，其中乙酰胺和酸形成盐（参见对比文件1说明书第4页第5-11段）。说明书公开形成的盐特别优选N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或其水合物（参见说明书第3页第1-3段）。本申请权利要求1相对于对比文件1，区别仅在于：本申请权利要求1明确盐是一水合物的多晶型物，而对比文件1并未公开盐的水合物是一水合物，也未公开其晶体及其晶体参数。本申请实际解决的技术问题是寻找具有增加的长期稳定性，快速释放的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐的衍生物。对于上述区别来说，合议组查明，对比文件1公开了特别优选的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或水合物，并且对比文件1实施例2-5均公开了“微粉化的活性化合物”，对比文件1还公开了其中微粉化的活性化合物指微粉化的结晶活性化合物（参见对比文件1说明书第6页第2段），即对比文件1给出了将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐制备成水合物的晶体的启示，对于晶体形式及其参数的限定，其仅是晶体结构的表征，晶体微观结构形态的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，晶体的创造性评判根据晶体本身进行。对比文件1附图1清楚地显示了相对于不加酸的标准片剂来说，加入甲磺酸的片剂具有提高的释放速率。图2显示甲磺酸的摩尔比例越高则释放速率越快，说明书公开了最接近化学计量比例的最优选的比例是1比0.90至0.98。对比文件1附图3清楚地公开了利用甲磺酸用于生产片剂具有提高的存储稳定性，即对比文件1给出了解决本申请技术问题的成功预期。而且由于本申请说明书中仅提供了本申请化合物和游离碱之间的稳定性以及释放速率的对比结果，因而没有任何证据表明制备成一水合物及其晶体在稳定性以及释放速率方面取得了显著的进步。对于本领域技术人员来说，在对比文件1的基础上制备含有一个结晶水的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物晶体是显而易见的，因此，权利要求1相对于对比文件1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2对使用X-粉末衍射图对晶体结构进行具体限定，然而，晶体衍射图谱的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，晶体的创造性评判根据晶体本身进行。因而，基于上述理由，权利要求2相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求3要求保护组合物，该组合物为权利要求1、2的晶体与乙酰水杨酸、三氟尿苷等抗炎药物形成的组合，在疾病的治疗过程中，常常需要将针对相同适应症的不同药物组合使用，说明书也没有证据证明这样的组合具备怎样显著的协同作用，或者克服了本领域的技术偏见。因此，权利要求3相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求4要求保护权利要求1、2、3所述的结晶的制备药物的用途，对比文件1公开了类似物的药物制剂可以用于治疗单纯疱疹病毒引起的疾病（参见对比文件1权利要求11），因此，权利要求4相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求5要求保护含有权利要求1、2所述结晶的药物组合物，对比文件1公开了其活性化合物与药学可接受的载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂一起制备成药物组合物（参见对比文件1）。因而，在其中的活性成分不具备创造性的基础上，权利要求5相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年03月21日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：
1.对比文件1没有教授或暗示任何普利洛韦水合物形式的化学计量，没有提供任何教导使得本领域技术人员能够提供可用于制备药物组合物的任何纯的普利洛韦甲磺酸盐形式，对比文件1未能充分公开普利洛韦甲磺酸盐形式的制备，从而该形式无从充当与本申请普利洛韦甲磺酸盐一水合物进行比较的对应物。
2.对比文件1药物制剂的XRPD分析显示片剂中使用的普利洛韦主要保留为游离碱形式，对比文件1并未启示药物制剂，其包含具有一个结晶水的普利洛韦甲磺酸盐水合物，可以解决作为本发明基础的技术问题。对比文件1未能提供任何数据去将甲磺酸利尿嘧啶水合物形式与普利洛韦游离碱或普利洛韦甲磺酸盐进行比较。对比文件1完全没有教导或启示通过湿法制粒方法制备普利洛韦甲磺酸盐一水合物，也并未提供对药物产品的结晶水含量的任何分析。本领域技术人员无法预测包含具有一个结晶水的普利洛韦甲磺酸盐的药物制剂能否解决了作为本发明基础的技术问题。
3.对比文件1的教导没有提供任何启示，使得本领域技术人员在治疗人类疱疹病时为了提高药物制剂的释放速率和储存稳定性将普利洛韦与普利洛韦甲磺酸盐或其水合物互相替换。对比文件1不是用普利洛韦甲磺酸盐替代普利洛韦游离碱原料，而是在药物制剂生产过程中以特定定量比例加入甲磺酸，其为药物制剂增加了有益的额外成分。即对比文件1提供与甲磺酸组合的普利洛韦游离碱。对比文件1没有动机来用普利洛韦甲磺酸盐或其水合物替换其游离碱，并且因为普利洛韦游离碱和普利洛韦甲磺酸盐的混合物得到有利的释放速率和改善的储存稳定性，最接近的现有技术是在湿法制粒过程中形成的活性化合物和酸的组合制粒产物。所述最接近的现有技术即是对比文件1中的实施例5的颗粒。据此请求人认为结晶的普利洛韦单甲磺酸盐一水合物相对于对比文件1实施例5的造粒产品的优异生物利用度可以通过观察到的更高的AUC来证明。请求人进一步提供了文献（“Donald J.Birkett,Pharmacokinetics Made Easy(Revised),First published 1998,Revised Edition 2002,McGraw-Hill Australia Pty Ltd,North Ryde,Australia,p.3640”），以便提供充足的证据来证明所提交的本申请实施例8的药代动力学研究与药物的生物利用度的测量有关，并且所提交的生物利用度研究的实验数据适合于与本申请中所公开的实验结果进行比较,可以得出结论，本申请结晶单甲磺酸盐一水合物与其游离碱相比显示出增加的相对生物利用度。请求人提供了对比试验证明与对比文件1实施例5的颗粒相比，本申请产品毒性较小，药代动力学性能较高。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在提交复审无效宣告程序意见陈述书时提交未修改申请文件。因此，本复审决定依据的审查文本为：分案申请递交日提交的说明书摘要、说明书第1-32页、说明书附图第1-6页（图1-3），2018年1月31日提交的权利要求第1-5项。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
对于将已知化合物制备成盐、水合物和/或晶体的技术方案来说，微观结构形态的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，如果一项发明是在已知化合物游离碱的基础上将其制备成盐的水合物的晶体,则其创造性审查的关键在于是否由此带来实际应用中的改善。如果现有技术中给出了解决该技术问题的启示，则该发明所要求保护的化合物的盐、水合物和/或晶体不具有创造性，其与现有技术相同的用途也不具备创造性。
（1）具体到本申请，权利要求1要求保护结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸一水合物，该结晶是多晶型物。对比文件1（CN101151019A，公开日为2008年03月26日）公开了一种药物制剂，该药物制剂包含N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺或其水合物和/或溶剂合物、一种或多种通用的药物赋形剂和乙酰胺比酸的化学计量比特别优选1比0.90至0.98的甲磺酸，其中乙酰胺和酸形成盐（参见对比文件1说明书第4页第5-11段）。说明书公开形成的盐特别优选N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或其水合物（参见说明书第3页第1-3段）。
本申请权利要求1相对于对比文件1，区别仅在于：本申请权利要求1明确盐是一水合物的多晶型物，而对比文件1并未公开盐的水合物是一水合物，也未公开其晶体及其晶体参数。
根据本申请说明书的记载，本申请目标在于提供化合物N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3- 噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺和稳定盐的经改良的合成方法，所述化合物和稳定盐显示增加的长期稳定性和经改良的自药物制剂中的释放动力学，以及包括所述盐且具有经改良的释放动力学的药物制剂 (参见说明书第0004段)。本申请获得了一种明确化学计量的结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物显示增加的长期稳定性，尤其从药物组合物释放的理想或经改良的释放动力学，且因此允许制备长期稳定的药物组合物（参见说明书第0074段）。本申请说明书描述了与游离碱形式相比，结晶N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺一甲磺酸盐一水合物的长期稳定性较优越（参见说明书第0074段以及表2中解离稳定性和分解稳定性数据）。此外，从表1可以看出与游离碱形式或其他盐相比甲磺酸盐的水合物可在显著远高于100℃的温度下热稳定且多晶稳定（参见说明书第0081段）。表2还显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2- 吡啶基)苯基]乙酰胺的多种盐(盐酸盐(HCl)、甲磺酸盐(MsOH)、甲苯磺酸盐 (TsOH))和游离碱的物理-化学性质。结果显示仅本发明的一甲磺酸盐显示所需多晶稳定性和热稳定性，从而允许进行制造、加工和配制，尤其是以制药规模。本申请说明书实施例8记载了将游离碱形式与本申请的甲磺酸盐一水合物在大鼠毒性研究中的暴露进行比较，表明化合物的甲磺酸盐一水合物的Cmax与AUC(0-24)数值更高，表示存在更高暴露。在与施用游离碱后的暴露相比，在施用N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物后的暴露更高。
由此可以确定本申请实际解决的技术问题是寻找具有增加的长期稳定性，快速释放的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基 -2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐的衍生物。
对比文件1同样为了解决快速释放和储存稳定性问题，提供N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的药物制剂，该药物制剂包含活性化合物(I)、一种或多种通用的药物赋形剂和酸，其中乙酰胺和酸形成盐（参见对比文件1说明书第2页最后一段）。对比文件1发现从所述药物制剂可以产生具有充分的活性化合物(I)释放速率的片剂，并且其同时具有优异的储存稳定性，而且意外地发现活性化合物(I)的释放速率和储存稳定性取决于使用的酸以及所属酸的定量比例（参见对比文件1说明书第2页第6-7段）。其中所述活性化合物(I)包括N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺的全部修饰形式以及水合物和/或溶剂合物（参见对比文件1说明书第1页第5段）。对于活性化合物（I），对比文件1特别优选N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或水合物（参见对比文件1说明书第3页第三段），以及使用该药物生产片剂。可见，对比文件1已经公开了使用N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺与甲磺酸形成的盐。对于技术效果来说，对比文件1在实施例1中制备了N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺作为结晶活性化合物的标准片剂，该片剂中不包括酸。实施例2-5中分别制备了含有59％微粉化活性化合物和5％甲磺酸、含有59％微粉化活性化合物和10％甲磺酸、含有59％微粉化活性化合物和50％甲磺酸、以及含有56％微粉化活性化合物和95％甲磺酸的片剂。对比文件1图1中显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺和加入酸的片剂在37℃下，在0.1N盐酸中的释放速率相对于标准片剂提高。图2显示从含有不同摩尔甲磺酸的片剂中的释放比较，结果显示具有高摩尔甲磺酸的片剂具有更高的释放速率。图3中显示N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺使用甲磺酸制备的片剂具有提高的储存稳定性。
对于上述权利要求1与对比文件1的区别来说，合议组查明，对比文件1公开了特别优选的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或水合物，并且对比文件1实施例2-5均公开了“微粉化的活性化合物”，对比文件1还公开了其中微粉化的活性化合物指微粉化的结晶活性化合物（参见对比文件1说明书第6页第2段），即对比文件1给出了将N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐制备成水合物的晶体的启示，对于晶体形式及其参数的限定，其仅是晶体结构的表征，晶体微观结构形态的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，晶体的创造性评判根据晶体本身进行。对比文件1附图1清楚地显示了相对于不加酸的标准片剂来说，加入甲磺酸的片剂具有提高的释放速率。图2显示甲磺酸的摩尔比例越高则释放速率越快，说明书公开了最接近化学计量比例的最优选的比例是1比0.90至0.98。对比文件1附图3清楚地公开了利用甲磺酸用于生产片剂具有提高的存储稳定性，即对比文件1给出了解决本申请技术问题的成功预期。而且由于本申请说明书中仅提供了本申请化合物和游离碱之间的稳定性以及释放速率的对比结果，因而没有任何证据表明制备成一水合物及其晶体在稳定性以及释放速率方面取得了显著的进步。对于本领域技术人员来说，在对比文件1的基础上制备含有一个结晶水的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物晶体是显而易见的，因此，权利要求1相对于对比文件1不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2对使用X-粉末衍射图对晶体结构进行具体限定，然而，晶体衍射图谱的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，晶体的创造性评判根据晶体本身进行。因而，基于上述理由，权利要求2相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3要求保护组合物，该组合物为权利要求1、2的晶体与乙酰水杨酸、三氟尿苷等抗炎药物形成的组合，在疾病的治疗过程中，常常需要将针对相同适应症的不同药物组合使用，说明书也没有证据证明这样的组合具备怎样显著的协同作用，或者克服了本领域的技术偏见。因此，权利要求3相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4要求保护权利要求1、2、3所述的结晶的制备药物的用途，对比文件1公开了类似物的药物制剂可以用于治疗单纯疱疹病毒引起的疾病（参见对比文件1权利要求11），因此，权利要求4相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求5要求保护含有权利要求1、2所述结晶的药物组合物，对比文件1公开了其活性化合物与药学可接受的载体、赋形剂、溶剂和/或稀释剂一起制备成药物组合物（参见对比文件1实施例2-8）。因而，在其中的活性成分不具备创造性的基础上，权利要求5相对于对比文件1也不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
合议组认为：（1）对比文件1虽然没有充分公开普利洛韦甲磺酸盐的制备，但对比文件1说明书公开形成的盐特别优选N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或其水合物（参见说明书第3页第1-3段）。即明确公开了甲磺酸盐的技术方案，虽然没有充分公开其制备方法，但这并不是该化合物作为最接近现有技术的先决条件。对于将已知化合物制备成盐、水合物和/或晶体的技术方案来说，微观结构形态的不可预期性不等同于产品的非显而易见性，产品的评判根据产品本身进行。本申请多晶型化合物创造性的关键在于是否由此带来实际应用中的改善。而对比文件1公开了一种药物制剂，该制剂活性成分最优选为甲磺酸盐或其水合物，而对比文件1附图1清楚地显示了相对于不加酸的标准片剂来说，加入甲磺酸的片剂具有提高的释放速率。图2显示甲磺酸的摩尔比例越高则释放速率越快，说明书公开了最接近化学计量比例的最优选的比例是1比0.90至0.98。对比文件1附图3清楚地公开了利用甲磺酸用于生产片剂具有提高的存储稳定性，即对比文件1给出了解决本申请技术问题的成功预期。对于制备成含一个结晶水的技术启示来说，对比文件1已经公开了甲磺酸盐或其水合物，获得其一水合物是显而易见的，并且由于本申请说明书中仅提供了本申请化合物和游离碱之间的稳定性以及释放速率的对比结果，因而没有任何证据表明制备成一水合物及其晶体在稳定性以及释放速率方面取得了显著的进步。对于本领域技术人员来说，在对比文件1的基础上制备含有一个结晶水的N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐一水合物晶体是显而易见的。
（2）请求人认为对比文件1明显的是不用普利洛韦甲磺酸盐替代游离碱，而是通过加入甲磺酸这种额外成分。然而对比文件1并未排除成盐的技术方案，相反对比文件1具体公开了其中乙酰胺和酸形成盐（参见对比文件1说明书第4页第5-11段）。说明书公开形成的盐特别优选N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或其水合物（参见说明书第3页第1-3段）。即对比文件1明确启示了用普利洛韦甲磺酸盐的水合物替换游离碱。即最接近的现有技术不是请求人认为的在湿法制粒过程中形成的活性化合物和酸的组合制粒产物，而应当是N-[5-(氨基磺酰基)-4-甲基-1,3噻唑-2-基]-N-甲基-2-[4-(2-吡啶基)苯基]乙酰胺甲磺酸盐或其水合物。因此请求人关于最接近现有技术，也就是对比试验的基础的意见陈述不能被接受。因此基于上述理由，对于本申请权利要求1而言，最接近的现有技术公开的技术内容为化合物的甲磺酸盐而并非游离碱，因此，尽管申请人提供了本申请说明书实施例公开的技术信息，证明了该化合物甲磺酸盐一水合物多晶型比游离碱具有改善的水溶解度、更低的毒性和药物抗性，但是，并无任何证据表明该化合物的甲磺酸盐一水合物结晶与该化合物的甲磺酸盐具有更好的技术效果。根据对比文件1说明书第11页第一段和第三段公开的技术内容可知：该化合物利用甲磺酸生产药物制剂的片剂具有提高的释放效果和提高的储存稳定性。且该实验证据用于对比的技术方案仍然是甲磺酸盐一水合物晶体和游离碱之间的生物利用度效果，对比实验并非在本申请权利要求的技术方案与其最接近的现有技术之间进行，不能证明本申请权利要求的技术方案相对于现有技术具备创造性。
综上，复审请求人关于本申请具备创造性的理由不具备说服力，合议组不予支持。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年10月16日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服,根据专利法第41条第2款的规定,请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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