发明创造名称：用TMC278预防HIV感染
外观设计名称：
决定号：184976
决定日：2019-07-25
委内编号：1F239321
优先权日：2005-04-04
申请（专利）号：201410057428.X
申请日：2006-04-04
复审请求人：爱尔兰詹森科学公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：肖晶
合议组组长：董丽雯
参审员：董海鹏
国际分类号：A61K31/505,A61P31/18
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，该发明是显而易见的，不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410057428.X，名称为“用TMC278预防HIV感染”的发明专利申请。申请人为爱尔兰詹森科学公司。本申请的申请日为2006年04月04日，优先权日为2005年04月04日，公开日为2014年06月18日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年08月09日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：相对于对比文件1（CN 1541215A，公开日为2004年10月27日）和/或对比文件2（WO 2005021001A1，公开日为2005年03月10日），权利要求1-19不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年02月20日提交的说明书摘要、说明书第1-76段，2017年02月28日提交的权利要求第1-28项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 含有有效量TMC278和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，所述载体包括无菌水，其中所述制剂还包含表面活性剂，其中制剂以一个星期至三个月的时间间隔间断给药，所述制剂肌肉内给药，其中给予的TMC278的剂量在0.5 mg/天至50 mg/天的基础上计算。
2．根据权利要求1的应用，其中制剂每两星期给药一次。
3．根据权利要求1的应用，其中制剂以3、4、5或6星期的时间间隔给予。
4．根据权利要求1的应用，其中药物以1、2或3个月的时间间隔给予。
5．根据权利要求1的应用，其中制剂每个月给药一次。
6．根据权利要求1的应用，其中药物每2个月给药一次。
7．根据权利要求1的应用，其中药物每3个月给药一次。
8．根据权利要求1的应用，其中给予的TMC278的剂量在1 mg/天至10 mg/天的基础上计算。
9．根据权利要求4至7中任一项的应用，其中给予的TMC278的每月剂量为15mg至1500mg。
10．根据权利要求9的应用，其中给予的TMC278的每月剂量为30mg至300mg。
11．根据权利要求10的应用，其中给予的TMC278的每月剂量为60mg至150mg。
12．根据权利要求11的应用，其中给予的TMC278的每月剂量为150mg。
13．根据权利要求1至7中任一项的应用，其中所述制剂是注射溶液。
14．根据权利要求1的应用，其中选择肠胃外制剂中的TMC278的有效量以使得TMC278的血浆浓度在延长的时间内保持在最高血浆水平和最低血浆水平之间的水平，所述最高血浆水平是导致明显副作用的血浆水平，所述最低血浆水平是使得HIV抑制剂提供对HIV感染的有效预防的最低血浆水平。
15．根据权利要求14的应用，其中血浆水平保持在等于或大于15纳克/毫升的水平。
16．根据权利要求1的应用，其中TMC278为其E-异构体形式。
17．根据权利要求14的应用，其中血浆水平保持在等于或大于20纳克/毫升的水平。
18. 一种肠胃外制剂，含有有效量TMC278和载体，用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染，所述载体包括无菌水，其中所述制剂还包含表面活性剂，其中制剂以一个星期至三个月的时间间隔间断给药，所述制剂肌肉内给药，其中给予的TMC278的剂量在0.5 mg/天至50 mg/天的基础上计算。
19. 根据权利要求18的肠胃外制剂，所述制剂每两星期给药一次，或者以3、4、5或6星期的时间间隔给予，或者以1、2或3个月的时间间隔给予。
20. 根据权利要求19的肠胃外制剂，所述制剂每个月给药一次。
21. 根据权利要求19的肠胃外制剂，所述制剂每2个月给药一次。
22. 根据权利要求19的肠胃外制剂，所述制剂每3个月给药一次。
23. 根据权利要求18的肠胃外制剂，其中给予的TMC278的剂量在1 mg/天至10 mg/天的基础上计算。
24. 根据权利要求20-22中任一项的肠胃外制剂，其中，给予的TMC278的每月剂量为15mg至1500mg。
25. 根据权利要求24的肠胃外制剂，其中，给予的TMC278的每月剂量为30mg至300mg。
26. 根据权利要求25的肠胃外制剂，其中，给予的TMC278的每月剂量为60mg至150mg。
27. 根据权利要求26的肠胃外制剂，其中，给予的TMC278的每月剂量为150mg。
28. 根据权利要求18的肠胃外制剂，其中TMC278为其E-异构体形式。”
申请人（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年11月24日向国家知识产权局提出了复审请求，没有修改权利要求，提交附件1（欧洲专利局审查文件T1673/11，英文复印件，共20页）。复审请求人认为：⑴制备药物的过程应延及包装药物和制备药物说明书的程序，药物的给药频率必须与该药物用于治疗、预防或诊断的具体疾病一起记载在药物的包装上或说明书上，因此给药频率影响了制备药物的过程，药物的包装或说明书应被视为药物的一部分。附件1表明，“瑞士型”权利要求的目的是在制剂本身相同的情况下保护第二医药用途，该新用途通常记载在包装或说明书中，而他人不得将该新用途记载在其产品的包装或说明书中。制剂本身不会被孤立地批准上市，而是伴随着用途、给药频率、剂量一起批准。即便医生违背标签说明，医生不会去决定药品的标签、包装或说明书的内容，这是由药品开发和生产者决定的。⑵对比文件1和对比文件2都没有公开或暗示上述给药频率特征“以一个星期至三个月的时间间隔间断给药”，并且本申请的给药方式有助于提高患者的顺应性，这些有利效果也不是显而易见的。
经形式审查合格，国家知识产权局于2017年12月21日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018 年09 月13 日向复审请求人发出复审通知书，指出：相对于对比文件1和/或对比文件2，权利要求1-28不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2018 年12 月28 日提交了意见陈述书，但未修改申请文件。复审请求人认为：（1）说明书记载给药后72小时和312小时之间血浆浓度保持相当恒定或略微升高，证明了肌肉内给予TMC278 可以维持长时间的药物水平，尽管血浆水平有波动，但没有改变血浆水平能够长时间被检测到的观测结果。（2）抗HIV药物的作用与获得该药物的血浆水平、获得与该药物的接触有关。现有技术中描述了TMC278 可用于预防或治疗HIV，因此本发明在一次IM给药后获得长时间的血浆药物接触，可合理地推出可以实现长期预防作用。通过改变给药剂量也可以改变血浆药物暴露，因此发现通过IM给药，可以实现长时间血浆药物暴露无法由现有技术预料到。（3）对比文件2虽然公开了肠胃外制剂，但公开的是每日给药一次，对比文件1没有明确公开将TMC278用于长期预防和肌内给药，因此二者均没有相关技术启示。
合议组于2019年05月15日发出第二次审查意见通知书，指出：对比文件2公开了一种药物组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的TMC278或其立体异构体形式、其药学上可接受的盐。权利要求1中限定了“制剂以一个星期至三个月的时间间隔间断给药”、“其中给予的TMC278的剂量在0.5mg/天至50mg/天的基础上计算”，这些给药频率和给药剂量属于在实施制药方法并获得药物后，将药物施用于人体的具体用药方法，与制药过程不具有直接、必然的关联性，无法体现与对比文件2药物组合物制药用途之间的区别特征。尽管权利要求1中还限定了“长期”预防，但是“长期”是对给药效果的描述，基于本领域技术人员的通常理解，这样的效果不能排除在制药用途本身不变的情况下，仅通过给药方式，例如给药频率、给药剂量的变化来实现，而在对比文件2已经公开类似制药用途的情况下，其客观上同样可以实现上述效果，“长期”的限定仍无法体现权利要求所述制药用途与对比文件2已公开的制药用途相比有何实质性区别。因此，权利要求1与对比文件2公开的技术内容相比，区别特征为：对比文件2仅公开了载体，而权利要求1限定了载体包括无菌水，并限定制剂还包含表面活性剂。对比文件2其他部分公开了其药物组合物可以被配制成肠道外注射剂，制备注射剂时可以使用聚乙二醇、二甲基乙酰胺等表面活性剂（参见《药剂学》，人民卫生出版社，崔德福主编，1980年5月第1版）。因此，本领域技术人员能够想到使用无菌水为载体并加入用于助溶的表面活性剂,从而得到权利要求1的技术方案。权利要求1相比于对比文件2和本领域常规知识的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-28相比于对比文件2和本领域常规知识的结合也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
复审请求人于2019年06月28日提交了意见陈述书，并修改了权利要求书，将权利要求1中“有效量”修改为“一定剂量”，并将“其中给予的TMC278的剂量在0.5mg/天至50mg/天的基础上计算”修改为“所述剂量在0.5mg/天至50mg/天的基础上计算” ，其余权利要求未进行修改。修改后的权利要求1如下：
“1. 含有一定剂量TMC278和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，所述剂量在0.5 mg/天至50 mg/天的基础上计算，所述载体包括无菌水，其中所述制剂还包含表面活性剂，其中制剂以一个星期至三个月的时间间隔间断给药，所述制剂肌肉内给药。”
复审请求人坚持在前意见，修改用于表明所述剂量是用于制备药物制剂的一部分，并认为：⑴权利要求1和18都限定了长期预防，从对比文件2不能推断出药物必然产生了长期预防HIV感染的效果。坚持认为权利要求中“长期”、“所述剂量在0.5 mg/天至50 mg/天的基础上计算”、“制剂以一个星期至三个月的时间间隔间断给药”对于权利要求主题具有限定作用。⑵剂量不是在实施制药方法之后才使用的，在制备药物时使用，构成了制剂的一部分。剂量决定了给药频率，给药频率标注在药品包装和说明书上。因此与对比文件2相区别。⑶本申请解决的技术问题是长期预防HIV感染，提高了个体的依从性。目前未有低频率给药的小分子HIV药物上市，表明本申请不是常规技术手段所能得到。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
（一）审查文本的认定
复审请求人在答复第二次复审通知书时提交了权利要求书全文替换页，经审查，修改符合专利法第33条和实施细则第61条第1款的规定。因此本决定针对的文本为：分案申请递交日2014年02月20日提交的说明书摘要、说明书第1-76段，2019年06月28日提交的权利要求第1-28项。
（二）关于专利法第22条第3款
创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
评价一项发明是否具备创造性时，应将其与最接近的现有技术比较以确定区别特征和实际解决的技术问题，然后考察现有技术整体上是否给出了将上述区别特征应用到该最接近的现有技术以解决其存在的技术问题的启示，如果现有技术中存在这种启示，该发明是显而易见的，不具备创造性。
1. 权利要求1请求保护含有一定剂量TMC278和载体的肠胃外制剂在制备用于在处于HIV感染危险的个体中长期预防HIV感染的药物中的应用，具体内容详见案由部分。
对比文件2公开了一种药物组合物，含有药学上可接受的载体和作为活性成分的TMC278或其立体异构体形式、其药学上可接受的盐，在每日一次的剂量下，含有TMC278的制剂是治疗有效的HIV抑制剂；TMC278的剂量可以是10mg-800mg、优选50mg-400mg、更优选50-300mg、更优选100-300mg、特别是10mg-500mg；本发明药物组合物可以是胃肠外注射的剂型，可通过肌肉内给药，被用来预防HIV通过性交或伴侣间的相关亲密接触而传染或传播（参见对比文件2摘要，第14页第2-3行，第15页第28-33行，第5页第19-32行，第17页第4-19行，第19页第26-39行）。
首先，尽管请求人试图通过以剂量为基础计算的方式对药物制剂中TMC278的含量进行限定，但是这样的方式仅明确了药物含量的计算基础，对于药物中TMC278的具体含量仍未明确，鉴于对比文件2公开了在每日一次的剂量下剂量为50mg的具体点值，即公开了权利要求所述相关剂量，且对比文件2还公开了含有TMC278的制剂是治疗有效的HIV抑制剂，因此权利要求中含有“一定剂量”并不能将其与对比文件2所述组合物中TMC278的含量相区别。其次，权利要求1中还限定了“制剂以一个星期至三个月的时间间隔间断给药”,然而，上述给药频率无论是否存在于说明书上，其实质内容仍属于在实施制药方法并获得药物后，将药物施用于人体的具体用药方法，与制药过程不具有直接、必然的关联性，无法体现与对比文件2药物组合物制药用途之间的区别。最后，尽管权利要求1中还限定了“长期”预防，但是“长期”是对给药效果的描述，基于本领域技术人员的通常理解，这样的效果不能排除在制药用途本身不变的情况下，仅通过给药方式，例如给药频率、给药剂量的变化来实现，而在对比文件2已经公开类似制药用途的情况下，其客观上同样可以实现上述效果，“长期”的限定仍无法体现权利要求所述制药用途与对比文件2已公开的制药用途相比有何实质性区别。因此，权利要求1与对比文件2公开的技术内容相比，区别特征为：对比文件2仅公开了载体，而权利要求1限定了载体包括无菌水，并限定制剂还包含表面活性剂。
虽然说明书实施例中记载了TMC278的血浆动力学和生物利用率，如前所述，权利要求1中所述“长期”不能体现权利要求1所述技术方案与对比文件2在效果方面的实质性差异，因此权利要求1实际解决的技术问题是制备一种TMC胃肠外制剂，同样用于预防HIV感染。
对比文件2其他部分公开了其药物组合物可以被配制成肠道外注射剂。对于胃肠外给药的注射剂，载体通常包含无菌水和用于助溶的成分（参见对比文件2说明书第16页第37行至第17页第19行），并且制备注射剂时可以使用聚乙二醇、二甲基乙酰胺等表面活性剂（参见《药剂学》，人民卫生出版社，崔德福主编，1980年5月第1版，第61页）。因此，本领域技术人员在对比文件2公开内容的教导下结合上述公知常识，能够想到使用无菌水为载体并加入用于助溶的表面活性剂,从而得到权利要求1的技术方案。故权利要求1相比于对比文件2和本领域常规知识的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
2.从属权利要求2-12进一步限定的给药频率、给药剂量属于给药特征，未体现对制药用途的实质性影响。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求2-12不具备创造性。
3.从属权利要求13进一步限定了所述制剂是注射溶液，由于对比文件2公开了注射剂、注射给药（参见对比文件2说明书第16页第37行至第17页第19行），本领域技术人员容易想到将其制成注射溶液。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求13也不具备创造性。
4. 从属权利要求14、15、17限定了血浆水平，仍属于给药效果的描述，本领域技术人员可以根据给药剂量、给药频率等给药方式的调整得到需要的血浆水平，对制药用途无实质性影响。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求14、15、17不具备创造性。
5. 从属权利要求16所限定的TMC278的 E-异构体的形式已经被对比文件2公开（参见对比文件2说明书第5页第21行、权利要求6以及说明书实施例3）。因此，在其引用的权利要求不具备创造性时，权利要求16不具备创造性。
6.独立权利要求18请求保护一种肠胃外制剂，其与对比文件2之间的区别特征与权利要求1与对比文件2之间的区别特征相同，实际解决的技术问题是提供一种与现有技术具有类似效果的胃肠外制剂。因此基于与评述权利要求1类似的理由，权利要求18相比于对比文件2与本领域常规知识的结合亦不具有创造性。
7.从属权利要求19-27的附加技术特征是对给药频率、给药剂量的限定，而这些属于给药特征，未体现对制剂结构和/或组成的实质性影响。从属权利要求28限定了TMC278的异构体形式，如前所述该特征已被对比文件2公开（出处同前）。因此，在其引用的权利要求不具有创造性的基础上，权利要求19-28也不具有创造性。
基于以上事实和理由，合议组作出如下决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年08月09日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定,请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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