发明创造名称：取代的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸(变体)和其酯，其制备方法和用途
外观设计名称：
决定号：184793
决定日：2019-07-24
委内编号：1F247157
优先权日：2013-02-27
申请（专利）号：201480010767.0
申请日：2014-02-26
复审请求人：R药物国际有限责任公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：王俊
合议组组长：欧存
参审员：徐赤
国际分类号：C07D307/22，C07D491/107，C07F7/08，C07F7/10
外观设计分类号：
法律依据：专利法第26条第4款，第22条第3款
决定要点：权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
全文：
本复审请求案涉及申请号为201480010767.0，名称为“取代的(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸(变体)和其酯，其制备方法和用途”的发明专利申请（下称本申请）。申请人为R药物国际有限责任公司（由“阿维昂科有限责任公司、安德烈·亚历山德罗维奇·伊瓦先科、尼古拉·菲利波维奇·萨夫丘克和亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科”变更而来）。本申请的申请日为2014年02月26日，优先权日为2013年02月27日，公开日为2015年10月28日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年12月11日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为申请人于2015年08月27日本申请进入中国国家阶段提交的原始国际申请中文译文的权利要求第1-4项，说明书第1-13页和说明书摘要（下称驳回文本）。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 通式1的化合物或其立体异构体,
其中:
R1＝C1-C4烷基；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3。
2. 根据权利要求1的化合物，其代表(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸丁酯1(3)，
1(2):R＝CH3,1(3):R＝C4H9。
3. 制备通式1.1的化合物或其立体异构体的方法，所述方法通过将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、3-氨基四氢呋喃-3-甲酸3.1或通式3.2的其酯或其立体异构体于DMF中的同时的相互作用来制备，其特征在于将碘化亚铜(I)、水和三乙胺同时加入至反应混合物中
其中:
R1＝H,C1-C4烷基；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3；
1(1):R1＝H,R2＝H
2:R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3，3.1:R1＝H.3.2:R1＝C1-C4烷基。
4. 制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1、A2和A3的方法,所述方法在于将根据权利要求3制备的通式1.1的化合物或其酯，或它们的立体异构体与4-异硫氰酸酯-2-三氟甲基苄腈B1相互作用,其中将试剂在二甲基亚砜和乙酸乙酯以1:2比例的混合物中在升高的温度下搅拌，
R1＝H,C1-C4烷基；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3
。”
驳回决定认为：将权利要求1的化合物与对比文件1（WO2012/011840A1，公开日为2012年01月26日）公开的化合物（参见对比文件1权利要求5、说明书第13页实施例1）相比，其区别技术特征在于：母核上取代基结构不同，如权利要求1母核上具有呋喃环，而对比文件1相应位置的R4和R5为H，对比文件1中W为甲酸，而权利要求相应位置为甲酸酯，即R1取代基类型不同。所以，基于上述区别技术特征，可以确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种替代的四氢呋喃-3-甲酸酯类化合物。对于上述区别技术特征，对比文件1对通式化合物4.2中的R4和R5还定义了“R4与R5可以与碳原子共同形成任意地被甲基取代的5员或6员包含一个氧原子或氮原子的饱和杂环基”(参见权利要求1)。可见对比文件1给出了R4和R5相应位置可以形成呋喃环的明确的技术启示，在此技术教导下，本领域技术人员完全有动机将R4和R5替换为呋喃环。而本领域技术人员也容易想到可将甲酸基制备成为相应的甲酸酯，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。对于R2的其他取代基类型也是本领域技术人员容易想到的常规替换。因此，在对比文件1的基础上，本领域技术人员结合本领域的常规技术手段，得到权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定化合物的具体构型以及酯基的具体类型是本领域技术人员通过常规实验的方法而容易确定和得到的，因此，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求3与对比文件1公开的内容（参见对比文件1权利要求5、说明书第13页实施例1）相比，其区别技术特征在于：1）反应产物结构不同；2）权利要求3公开的产物的具体制备方法，而对比文件1并未具体公开制备方法。所以基于上述区别技术特征，可以确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种通式1.1化合物的制备方法。对于上述区别技术特征：对于产物结构上的差异，参见对权利要求1的评述。即本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的常规技术手段是能够显而易见地得到权利要求3请求保护反应路线中的产物结构。而对于制备方法，对比文件2（WO2010/118354A1，公开日为2010年10月14日）同样公开了一种类似方法，具体为：，其中具体的反应条件为：芳基卤化物，与α-氨基酸旨在碳酸钾在DMF中进行反应，也公开了将碘化亚酮、三乙胺、和碳酸钾和水共同加入至反应混合物中（参见对比文件2说明书第29页方法7）。可见，对比文件2的反应类型以及反应路线其实质上是与权利要求3的制备方法式相同的。在此基础上，本领域技术人员有动机采用对比文件2公开的方法进行制备权利要求3中请求保护的产物。因此，权利要求3不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求4与对比文件1公开的内容（参见对比文件1说明书第7页，说明书第14页实施例3）相比，其区别技术特征在于：制备A1、A2和A3的方法不同。所以，基于上述区别技术特征，可以确定本申请实际解决的技术问题是：提供一种A1、A2和A3结构化合物的制备方法。对于上述区别技术特征：对比文件2同样公开了一种上述类似化合物的制备方法，具体为： ，并且公开了：使N-芳基-α氨基酸（1当量）与芳基硫代异氰酸酯（1当量）在DMSO或DMF或氯仿中在60-100℃反应。之后减压蒸汽溶剂后用硅胶柱层析进行纯化（参见说明书第26页）。可见，对比文件2公开的反应类型和反应路线与权利要求4请求保护的反应路线是相似的。在此基础上，本领域技术人员为了避免对比文件1公开的方法中实验操作复杂、成本高的缺点，有动机采用对比文件2公开的方法进行制备。而为了得到不同构型的产物而采用不同的构型的原料参与反应也是本领域技术人员能够显而易见地想到的。同时，对于反应溶剂的选择，也是本领域技术人员根据反应底物的不同，通过常规实验的筛选而容易进行替换和选择的。因此，权利要求4不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
申请人R药物国际有限责任公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年03月20日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了权利要求书的全文替换页（共2页3项），其中，相对于驳回决定所针对的文本，删除了权利要求1，将权利要求2的主题修改为“化合物：(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或其立体异构体”，并将R1限定为CH3，对权利要求3-4作相应的修改，并对权利要求的编号作了适应性的修改。复审请求人认为：（1）即使本领域技术人员将对比文件1和对比文件2组合，它们的组合也不能实现本申请中所述的预料不到的技术效果：使用本申请使得雄激素受体抑制剂A1、A2和A3的制备方法简化，极大提高了产物的产率，甚至可以达到70％，并免于使用手性色谱法。（2）对比文件2的通用方法7仅仅给出了对于其通式产物的合成的泛泛描述，对于Y1和Y2，对比文件2几乎列出了本领域中所有可能的有机基团。然而，对比文件2的实施例14、15、16和18是采用通用方法7的全部的实施例，它们对应的Y1和Y2，均为甲基，这与本申请的四氢呋喃基不同。因此，对比文件2完全没有给出任何提示或启示来实现本申请。复审请求时新修改的权利要求书如下：
“1. 化合物：(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或其立体异构体
1(2):R＝CH3。
2. 制备权利要求1所述的化合物或其立体异构体的方法，所述方法通过将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、3-氨基四氢呋喃-3-甲酸3.1或通式3.2的其酯的立体异构体于DMF中的同时的相互作用来制备，其特征在于将碘化亚铜(I)、水和三乙胺同时加入至反应混合物中
其中:
R1＝CH3；
R2＝H；
2:R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3，3.1:R1＝H.3.2:R1＝CH3。
3. 制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的立体异构体A2和A3的方法,所述方法在于将根据权利要求2制备的化合物或它的立体异构体与4-异硫氰酸酯-2-三氟甲基苄腈B1相互作用,其中将试剂在二甲基亚砜和乙酸乙酯以1:2比例的混合物中在升高的温度下搅拌，
R1＝H,CH3；
R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3
”
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年04月11日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中坚持驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月17日向复审请求人发出复审通知书，指出：（1）权利要求2限定的制备步骤与目标产物不对应，同时反应原料3.1化合物与通式2反应也不能直接制备得到权利要求1所述的化合物或其立体异构体，以及通式1.1化合物是多余的，由此造成权利要求2的保护范围不清楚，权利要求3中A1结构式的化合物是多余的，并且涉及的原料与通式1的原料不相同，由此导致权利要求3的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。（2）将权利要求1的技术方案与对比文件1公开的化合物4.1（1）进行比较，区别在于：①权利要求1化合物母核上为具有具体构型的四氢呋喃基，而对比文件1的化合物4.1（1）上的四氢呋喃基并未给出具体构型；②权利要求1化合物中与四氢呋喃基连接的基团为-COOCH3，而对比文件1的化合物4.1（1）中相应位置为CN。基于上述区别特征，本申请权利要求1实际要解决的技术问题是如何寻找制备化合物A2或A3新的中间体。对于上述区别特征①，对比文件1公开了化合物4.1（1）与4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈反应制备得到化合物1.2.3（1），在此基础上，为了制备得到具有手性结构的化合物A2或A3，本领域技术人员有动机选择相应的具体构型的手性化合物（R）-4.1或（S）-4.1与4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈反应以制备得到最终产物。对于区别特征②，首先，对比文件1公开了如下流程1（参见对比文件1说明书第8页流程1）：
，
对比文件2公开了一种上述类似的反应：
，并且公开了反应工艺及原料和产物定义（参见对比文件2说明书第26-27页通用方法1）。由对比文件1和对比文件2公开的内容可以看出， W为CN的化合物4.1或W为羧基的化合物4.2或N-芳基-α氨基酸酯均可以与硫代异氰酸酯进行成环反应得到4-氧代-2硫代-咪唑类化合物，而且对比文件2也给出了R3基团可以为甲基，即酯基为甲酸甲酯基的启示。因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1的化合物是显而易见的，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
将权利要求2的技术方案与对比文件2公开的内容（参见对比文件2说明书第29页通用方法7）进行比较，区别在于：对比文件2并未给出本申请权利要求2的反应原料和反应产物的具体结构。基于上述区别特征，本申请权利要求2实际解决的技术问题是如何制备得到(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或其立体异构体。对于上述区别特征，基于评述权利要求1的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求2要求保护的反应路线中的反应产物是显而易见的。因此，在本领域技术人员能够显而易见地想到权利要求2中要求保护的产物结构的基础上，本领域技术人员有动机选择相应的反应原料并采用对比文件2公开的方法进行制备。因此，权利要求2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
（3）对于复审请求人在提出复审请求时提交的意见陈述，合议组认为：（1）在本申请说明书实施例4方法C中，在制备A1、A2、A3时，之所以不采用手性柱色谱拆分，是其采用具有手性结构的原料参与反应或者产物不需要进行手性拆分。而采用手性原料参与反应，以制备相应手性结构的产物是本领域技术人员容易想到的惯用手段。（2）首先，对比文件2公开了通用方法7涉及的具体反应条件，虽然本申请的四氢呋喃环与甲基存在区别，但对比文件2公开了其方法适用于Y1和Y2连接形成杂环时，因此，在本领域技术人员能够显而易见地想到权利要求2中要求保护的产物结构的基础上，本领域技术人员有动机选择相应的反应原料并采用对比文件2公开的方法进行制备。因此，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。
复审请求人于2019年03月18日提交了意见陈述书，同时提交了修改后的权利要求书（共2页3项）和说明书（共13页），其中，删除权利要求2中通式1.1化合物和通式3.1化合物的结构式，将权利要求2中的“3-氨基四氢呋喃-3-甲酸3.1或通式3.2的其酯”修改为“通式3.2的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸的甲酯”，删除权利要求3中的通式A1化合物和通式1化合物的结构式，将说明书第13页的“式1的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基甲基)四氢呋喃-3-甲酸”修改为“式1的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸”。
复审请求人认为：（1）在权利要求2的方法中，步骤“将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、通式3.2的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸的甲酯的立体异构体于DMF中的同时的相互作用”是该方法的核心，但是不排除其他常规操作如脱保护步骤，因此，使用R2限定为CH2OCH2CH2Si(CH3)3的通式2化合物作为反应原料不会引起权利要求2不清楚。（2）对比文件2的通用方法1仅仅给出了对于其通式产物的合成的一般描述，对于Y1和Y2，对比文件2几乎列出了本领域中所有可能的有机基团。然而，对比文件2的实施例1、2和3是采用通用方法1的全部的实施例，它们对应的Y1和Y2，均为甲基，这与本申请的四氢呋喃基不同。因此，对比文件2完全没有给出任何提示或启示来实现本申请。因此，权利要求1-2具备创造性。
复审请求人新修改的权利要求书如下：
“1. 化合物：(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或其立体异构体
1(2):R＝CH3。
2. 制备权利要求1所述的化合物或其立体异构体的方法，所述方法通过将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、通式3.2的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸的甲酯的立体异构体于DMF中的同时的相互作用来制备，其特征在于将碘化亚铜(I)、水和三乙胺同时加入至反应混合物中
2:R2＝H,CH2OCH2CH2Si(CH3)3，3.2:R1＝CH3。
3. 制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺的立体异构体A2和A3的方法,所述方法在于将根据权利要求2制备的化合物或它的立体异构 体与4-异硫氰酸酯-2-三氟甲基苄腈B1相互作用,其中将试剂在二甲基亚砜和乙酸乙酯以1:2比例的混合物中在升高的温度下搅拌，
”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在答复复审通知书时提交了修改后的权利要求书（共2页3项）和说明书（共13页），经审查，该修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。因此，本复审请求审查决定所依据的文本为复审请求人于2019年03月18日提交的权利要求第1-3项，说明书第1-13页，于2015年08月27日本申请进入中国国家阶段提交的原始国际申请中文译文的说明书摘要。
关于专利法第26条第4款
专利法第26条第4款规定，权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。
权利要求2要求保护一种制备权利要求1所述的化合物或其立体异构体的方法（详见案由部分）。复审请求人认为：“在权利要求2的方法中，步骤‘将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、通式3.2的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸的甲酯的立体异构体于DMF中的同时的相互作用’是该方法的核心，不排除其他常规操作如脱保护步骤，因此，使用R2限定为CH2OCH2CH2Si(CH3)3的通式2化合物作为反应原料不会引起权利要求2不清楚。”但合议组认为，根据权利要求2的撰写方式：“所述方法通过将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺、K2CO3、通式3.2的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸的甲酯的立体异构体于DMF中的同时的相互作用来制备”可以看出，将该方法解读为“包含”核心步骤，不排除其他步骤包括脱保护步骤是不合适，而应理解为将通式2的4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺和通式3.2的3-氨基四氢呋喃-3-甲酸的甲酯反应直接制备得到权利要求1所述的化合物或其立体异构体，由此可见，当权利要求2的反应原料通式2化合物中的R2限定为CH2OCH2CH2Si(CH3)3时，其与原料3.1化合物或3.2化合物反应并不能直接制备得到权利要求1所述的化合物或其立体异构体，由此导致其制备步骤与目标产物不对应，因此，权利要求2的保护范围不清楚，不符合专利法第26条第4款的规定。
关于专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
就本案而言，权利要求1要求保护“化合物：(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或其立体异构体
1(2):R＝CH3。”
对比文件1涉及一种雄激素抗体抑制剂，并且公开了使用化合物4.1与4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈反应制备得到化合物1.2.3（1）（参见对比文件1说明书第7页化合物1.2.3（1），第8页流程1，第14-15页实施例3）。由此可见，对比文件1实质上公开了使用化合物（下称化合物4.1（1））与4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈反应制备得到化合物1.2.3（1）。
将权利要求1的技术方案与对比文件1公开的上述化合物4.1（1）进行比较，区别在于：①权利要求1化合物母核上为具有具体构型的四氢呋喃基，而对比文件1的化合物4.1（1）上的四氢呋喃基并未给出具体构型；②权利要求1化合物中与四氢呋喃基连接的基团为-COOCH3，而对比文件1的化合物4.1（1）中相应位置为CN。
根据本申请说明书的记载，“本发明涉及新型化合物–在雄激素受体抑制剂的合成中的中间产物，所述雄激素受体抑制剂作为抗癌药物受到关注（参见本申请说明书第1页第1段）” “近期已经制备了有效的雄激素受体抑制剂，其代表有4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1和其(R)-A2和(S)-A3立体异构体[俄罗斯专利 2434851,公开日2011.11.27；WO 2012/011840,公开日2012.01.26]。
4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1的合成通过以下进行：根据方案1，将4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈B1与4-(3-氰基-四氢呋喃-3-基氨基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺B2在二甲基甲酰胺中在微波炉中 在100℃相互作用12小时。反应的产物A1通过高压液相色谱从反应混合物中分离，并使用高压液相色谱法(Chiralpak HD-H 25x1cm (Chiral Technologies Inc.，USA))将其分成立体异构体A2和A3。
方案1
通过高压液相色谱法（包括使用手性色谱柱）将最终产物A1和其光学异构体A2和A3分离，使得它们制备的方法更加困难和昂贵。因此，寻找用于雄激素受体抑制剂A1、A2和A3合成的新型中间体为一项实际的任务（参见本申请说明书第4页第1段-第5页第2段）。”“使用本发明使得雄激素受体抑制剂A1、A2和A3的制备方法简化，提高产物的产率至70％并免于使用手性色谱法（参见本申请说明书第7页第3段）。”
本申请说明书实施例2记载了(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)的制备方法，实施例4的方法C记载了(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)和4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈B1在252μl(1当量)的DMSO和692μl(2当量)的乙酸乙酯的混合物中在85℃一起搅拌48小时。反应结束后(LCMS和TLC 检验)将溶剂真空蒸发。将残余物经受二氧化硅快速-色谱法。将氯仿用作洗脱剂。将Rf＝0.6的级分收集（在氯仿-甲醇60:1的系统中进行 TLC），将溶剂真空蒸发，将残余物从乙醇中结晶。产生产物A2，其具有产率60-70％和99.5％的基础物质。以类似的方法，从相应的式1的(S)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸开始，制备4-[(S)-3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A3，产率60-65％。以类似的方法，从相应的式1的3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基甲基)四氢呋喃-3-甲酸开始，制备4-[3-(3-三氟甲基-4-氰基苯基)-4-氧代-2-硫代-7-氧杂-1,3-二氮杂螺[4.4]壬-1-基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺A1， 产率60-65％（参见本申请说明书实施例2，4）。
由本申请说明书记载的内容可知，本申请权利要求1的化合物1（2）及其立体异构体是制备化合物A2、A3的中间体。由此可见，本申请权利要求1实际要解决的技术问题是如何寻找制备化合物A2或A3新的中间体。
对于上述区别特征①，首先，对比文件1除了公开了化合物1.2.3（1）（即本申请的化合物A1）外，还公开了化合物（R）-1.2.3（1）（即为本申请的化合物A2）和（S）-1.2.3（1）（即为本申请的化合物A3）（参见对比文件1说明书第7页）。对于本领域技术人员来说，采用手性原料参与反应，以制备相应手性结构的产物是本领域技术人员容易想到的惯用手段，因此，在对比文件1公开了化合物4.1（1）与4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈反应制备得到化合物1.2.3（1）的基础上，为了制备得到具有手性结构的化合物A2或A3，本领域技术人员有动机选择相应的具体构型的手性化合物（R）-4.1或（S）-4.1与4-硫代异氰酸酯-2-(三氟甲基)苄腈反应以制备得到最终产物。
对于区别特征②，首先，对比文件1公开了如下流程1（参见对比文件1说明书第8页流程1）：
，
对比文件2也公开了一种上述类似的反应：
，并且公开了：使N-芳基-α氨基酸酯（1当量）与芳基硫代异氰酸酯（1当量）在DMSO或DMF或氯仿中在60-100℃反应。之后减压蒸汽溶剂后用硅胶柱层析进行纯化，其中R3为烷基，例如乙基或甲基（参见对比文件2说明书第26-27页通用方法1）。由对比文件1和对比文件2公开的内容可以看出， W为CN的化合物4.1或W为羧基的化合物4.2或N-芳基-α氨基酸酯均可以与硫代异氰酸酯进行成环反应得到4-氧代-2硫代-咪唑类化合物，而且对比文件2也给出了R3基团可以为甲基，即酯基为甲酸甲酯基的启示。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1的化合物是显而易见的，而且其用于制备A2或A3的用途也是可以预期的。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2要求保护制备权利要求1所述的化合物或其立体异构体的方法（详见案由部分）。
对比文件2公开了一种类似方法，具体为：，其中具体的反应条件为：芳基卤化物，α-氨基酸，CuI，三乙胺（催化量）和K2CO3溶解在DMF和水（4：1）中进行反应（参见对比文件2说明书第29页通用方法7）。
将权利要求2中R2=H的技术方案与对比文件2公开的内容进行比较，区别在于：对比文件2并未给出本申请权利要求2的反应原料和反应产物的具体结构。基于上述区别特征，本申请权利要求2实际解决的技术问题是如何制备得到(R)-3-(4-甲基氨基甲酰基-3-氟苯基氨基)四氢呋喃-3-甲酸甲酯1(2)或其立体异构体。
对于上述区别特征，基于评述权利要求1的理由，本领域技术人员在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求2要求保护的反应路线中的反应产物是显而易见的。因此，在本领域技术人员能够显而易见地想到权利要求2中要求保护的产物结构的基础上，本领域技术人员有动机选择相应的反应原料并采用对比文件2公开的方法进行制备。
因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求2的技术方案是显而易见的。因此，权利要求2不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对于复审请求人在答复复审通知书时的意见陈述（详见案由部分），合议组认为：首先，对比文件2公开了通用方法1涉及的具体反应条件，虽然本申请的四氢呋喃环与甲基存在区别，但对比文件2公开了Y1和Y2连接可以形成杂环（参见对比文件2权利要求1），也就是说，对比文件2实质上已经公开了该方法适用于Y1和Y2连接形成杂环的情况，因此，在本领域技术人员能够显而易见地想到权利要求2中要求保护的产物结构的基础上，本领域技术人员有动机选择相应的反应原料并采用对比文件2公开的方法进行制备。因此，对于复审请求人的意见陈述，合议组不予支持。权利要求1-2不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
根据上述事实、理由和证据，合议组作出如下复审请求审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年12月11日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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