发明创造名称：皮炎的治疗
外观设计名称：
决定号：185150
决定日：2019-07-23
委内编号：1F253660
优先权日：2012-11-27
申请（专利）号：201380061856.3
申请日：2013-11-25
复审请求人：埃维克辛公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：修文
合议组组长：杜文华
参审员：吕青
国际分类号：A61K31/557,A61P17/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：对于已知物质的用途发明，如果现有技术中公开了该物质的某种性质或作用，该性质或作用与所述用途存在密切关联，据此得出发明所要保护的用途发明对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，则认为该物质的用途发明不具备创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201380061856.3，名称为“皮炎的治疗”的发明专利申请。申请人为埃维克辛公司。本申请的申请日为2013年11月25日，优先权日为2012年11月27日，公开日为2015年10月07日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年02月26日发出驳回决定，驳回了本发明专利申请，其理由是：权利要求1-17不具备专利法第22条第3款规定的创造性。驳回决定所依据的文本为2015年05月27日本申请进入中国国家阶段时提交的中文译文说明书第1-159段（第1-13页）、说明书摘要，2015年05月27日依照专利合作条约第28或41条修改所提交的说明书附图图1-图3（第1-2页），2017年04月13日提交的权利要求第1-17项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 一种具有通式(I)的化合物或者所述化合物的盐在用于治疗皮炎的药物的制备中的应用
R-L-CO-X (I)
其中，R为C10-24不饱和烃基基团，其选择性地被选自S、O、N、SO、SO2中的一个或多个杂原子或杂原子基团插入，所述烃基基团包括至少4个非共轭双键；
L为连接基团，其在R基团和羰基CO之间形成1至5个原子的桥，其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个杂原子；以及
X为吸电子基团。
2. 如权利要求1所述的应用，其中所述烃基基团R具有5至7个双键。
3. 如权利要求1所述的应用，其中在所述烃基基团R中没有双键与所述羰基基团共轭。
4. 如权利要求1所述的应用，其中在所述烃基基团R中所有双键均为顺式构型，或者其中在所述烃基基团中所有双键除了最接近所述羰基的双键外均为顺式构型。
5. 如权利要求1所述的应用，其中所述R基团包括17至19个碳原子。
6. 如权利要求1所述的应用，其中连接基团L包括-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-或-SO2-，它们可以任何(具有化学意义的)顺序相互连接形成所述连接基团。
7. 如权利要求1所述的应用，其中L的所述连接基团的骨架中包括至少一个选自O、S、N或SO的杂原子或者杂原子基团。
8. 如权利要求1所述的应用，其中L为NH2CH2、-NH(Me)CH2-、-SCH2-、-SOCH2-、2,4-噻吩和2,5-噻吩。
9. 如权利要求1所述的应用，其中X为O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal代表卤元素，例如氟、氯、溴或者碘。
10. 如权利要求1所述的应用，其中X为CHal3。
11. 如权利要求1所述的应用，其中所述具有通式(I)的化合物有以下化学式：
其中X如权利要求1所限定，例如CF3。
12. 如权利要求1所述的应用，其中所述化合物具有通式(I')
R-Y1-Y2-CO-X (I')
其中，R和X如上文所限定；
Y1选自O、S、NH、N(C1-6-烷基)、SO或SO2，以及
Y2为(CH2)n或CH(C1-6烷基)；或者
Y1和Y2一起形成5元杂环或6元杂环，可选择的为不饱和环或芳香环；或者
Y1形成5元杂环或6元杂环，可选择的为不饱和环或芳香环，以及Y2为(CH2)n；
其中n为1至3。
13. 如权利要求1所述的应用，其中通式为(I)的所述化合物是AVX001。
14. 如权利要求1所述的应用，其中所述皮炎为接触性皮炎或者特应性皮炎。
15. 如权利要求1所述的应用，其中所述皮炎是过敏性接触性皮炎。
16. 如权利要求1所述的应用，其中所述化合物为局部使用。
17. 如权利要求1所述的应用，其中X为CF3。”
驳回决定认为，权利要求1与对比文件3（CN1678323A，公开日为2005年10月05日）的区别在于本申请化合物用于皮炎，对比文件3为选择性IVa PLA酶抑制剂。对比文件4（CN102647984A，公开日为2012年08月22日）公开了对IVa PLA酶有抑制效果的化合物能够用于治疗炎性皮肤病，如过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎等。本领域技术人员结合对比文件3和对比文件4能够显而易见地得到权利要求1的技术方案，因此权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-17进一步限定的技术特征或是已被对比文件3、对比文件4公开，或是本领域常规技术，也不具备创造性。
申请人埃维克辛公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服,于2018年06月11日向专利复审委员会提出了复审请求，没有修改申请文件。复审请求人认为：（1）对比文件3公开的是多元不饱和酮治疗银屑病的用途，而银屑病和皮炎的症状和治疗不同，并提供了附件1-3加以证明，因此不能由对比文件3得出多元不饱和酮可以治疗皮炎的结论。（2）对比文件4涉及的化合物与对比文件3、本申请所述化合物完全无关，并且对比文件4没有强调皮炎治疗，因此对比文件3和对比文件4没有结合的启示。虽然对比文件3和对比文件4均涉及cPLA2抑制剂，但由于磷脂酶被广泛研究，出版物众多，本领域技术人员不可能预料到将对比文件4与提及cPLA2抑制剂的任何对比文件相结合。驳回决定将二者相结合为事后分析结论，也无法预期权利要求1化合物能够治疗皮炎。因此，本申请权利要求具备创造性。
复审请求人提交的附件如下：
附件1：“The genetics of psoriasis, psoriatic arthritis and atopic dermatitis”，Anne M.Bowcock等，Human Molecular Genetics，2004年第13卷，R43-R55页，英文，复印件共13页；
附件2：“Topical application of a vitamin D analogue exacerbates atopic dermatitis and induces the atopic dermatitis-like phenotype in stat6VT mice”，Matthew J Turner等，Pediatr Dermatol，2013年，30（5），英文，复印件共11页；
附件3：“Topical tacrolimus is not effective in chronic plaque psoriasis”，Ingrid M. Zonneveld等，Arch Dermatol，1998年，第134卷，英文，复印件共3页。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年06月15日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）对比文件3和对比文件4均为IVa PLA2抑制剂，因此本领域技术人员有动机将二者结合；（2）对比文件4公开了cPLA2酶抑制剂用于治疗炎症，例如过敏性皮炎、过敏性接触皮炎等，因此本领域技术人员结合对比文件3和对比文件4能够显而易见地得到本申请权利要求的技术方案。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2019年02月03日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件3的区别在于药物用途不同，权利要求1的用途为皮炎，对比文件3为具有抑制炎性反应的选择性IVa PLA2酶抑制剂。根据上述区别技术特征实际解决的技术问题可以确定权利要求1实质上提供了已知化合物新的制药用途。因此，判断本申请权利要求1是否具备创造性的关键就在于本领域技术人员是否有动机将对比文件3所述化合物用于治疗皮炎。首先，对比文件4公开了一种IVa PLA2抑制剂化合物，可用于治疗炎症性皮肤病如过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎等。其次，公知常识教导了IL-1、TNFα是造成特应性皮炎、接触性皮炎的细胞因子。在对比文件3的教导下，本领域技术人员结合对比文件4和/或公知常识均可显而易见地得到权利要求1的技术方案，权利要求1不具备专利法第22条第3款规定的创造性。权利要求2-17限定的特征已被对比文件公开或教导，或是本领域常规技术，也不具备创造性。
复审请求人于2019年05月09日提交了意见陈述书和权利要求书替换页（共1页7项）。复审请求人认为：（1）之前提交的附件2证明了银屑病和皮炎是完全不同的疾病，适用于一种疾病的药物不一定适用于另一种疾病，因此对比文件3不能作为一个有力的起始文件来评估权利要求1的创造性。而对比文件4只简略地提及了权利要求1要求保护的疾病，修改后的权利要求1中所述“特应性皮炎”和“接触性皮炎”相对于对比文件4是特定明确的选择，且对比文件4公开的化合物与本发明完全不相关。因此结合对比文件3和对比文件4不能提供成功的预期。（2）本申请化合物通过显著抑制迟发型超敏反应介导的炎症通路，具有出人意料的抗炎效果。合议组关于其作用途径是相同的认定不正确。对cPLA2的抑制不能作为足够的基础去结合对比文件，这是对生化途径的过度简化。（3）修改后的权利要求范围与其已授权美国同族相似。综上，权利要求1具备创造性。同理，权利要求2-7也具备创造性。
修改后的权利要求为：
“1. 一种具有通式(I)的化合物或者所述化合物的盐在用于治疗接触性皮炎或者特应性皮炎的药物的制备中的应用，
所述具有通式(I)的化合物有以下化学式：
其中，
X为吸电子基团。
2. 如权利要求1所述的应用，其中X为O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal代表卤元素，例如氟、氯、溴或者碘。
3. 如权利要求1所述的应用，其中X为CHal3。
4. 如权利要求1所述的应用，其中通式为(I)的所述化合物是AVX001。
5. 如权利要求1所述的应用，其中所述皮炎是过敏性接触性皮炎。
6. 如权利要求1所述的应用，其中所述化合物为局部使用。
7. 如权利要求1所述的应用，其中X为CF3。”
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在2019年05月09日答复复审通知书时提交了修改的权利要求书全文（共1页7项），修改后的权利要求书相对于驳回决定针对的权利要求书，所作修改之处在于：将原权利要求11、14的技术特征限定入权利要求1中，删除原权利要求2-8、11-12、14，相应修改权利要求编号。经审查，所作修改符合专利法第33条和专利法实施细则第61条第1款的规定。故本复审决定所依据的审查文本是：2015年05月27日本申请进入中国国家阶段时提交的中文译文说明书第1-159段（第1-13页）、说明书摘要，2015年05月27日依照专利合作条约第28或41条修改所提交的说明书附图图1-图3（第1-2页），2019年05月09日提交的权利要求第1-7项。
关于专利法第22条第3款
创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，对于已知物质的用途发明，如果现有技术中公开了该物质的某种性质或作用，该性质或作用与所述用途存在密切关联，据此得出发明所要保护的用途发明对所属技术领域的技术人员来说是显而易见的，则认为该物质的用途发明不具备创造性。
权利要求1请求保护一种具有通式(I)的化合物或者所述化合物的盐在用于治疗接触性皮炎或者特应性皮炎的药物的制备中的应用。对比文件3公开了通式(I)化合物R-CO-X，具体地，化合物为、、、等（参见权利要求1-13，说明书第6页）。所述化合物为IVa PLA2酶抑制剂，可以降低花生酸的生成。对比文件1还公开了以促炎细胞因子IL-1β或TNFα刺激HaCaT细胞，以确定抑制IVa PLA2是否具有生物学结果。结果显示，在抑制剂AKH217（即本申请化合物AVX001）存在条件下，IL-1β刺激的荧光素酶的表达被抑制达81%，TNFα刺激的NF-kB激活被抑制达91%，证实了所述化合物可用于抑制炎性反应（参见说明书第2页第9、18-19行，第8-9页）。本申请权利要求1与对比文件3相比，化合物相同，区别在于药物用途不同，权利要求1的用途为治疗接触性皮炎或者特应性皮炎，对比文件3为具有抑制炎性反应的选择性IVa PLA2酶抑制剂。根据上述区别技术特征实际解决的技术问题可以确定权利要求1实质上提供了已知化合物新的制药用途。因此，判断本申请权利要求1是否具备创造性的关键就在于本领域技术人员是否有动机将对比文件3所述化合物用于治疗接触性皮炎或者特应性皮炎。
首先，对比文件4公开了一种式I化合物，该化合物是IVa PLA2抑制剂，因此可用于治疗炎症性皮肤病如过敏性皮炎、过敏性接触性皮炎、脂溢性皮炎等（参见说明书第[0018]-[0067]、[0149]-[0155]段）。虽然对比文件3和对比文件4的化合物不同，但均为IVa PLA2抑制剂，这就为结合对比文件3和对比文件4提供了技术启示，本领域技术人员在对比文件4的教导下，有动机将同为IVa PLA2抑制剂的对比文件3化合物用于治疗过敏性接触性皮炎等。
其次，本领域公知IL-1、TNFα是造成特应性皮炎、接触性皮炎的细胞因子（参见公知常识性证据1：《特应性皮炎》，李邻峰主编，北京大学医学出版社，2006年6月，第47-49页；公知常识性证据2：《现代实用皮肤病学》，李伯埙主编，世界图书出版西安公司，2007年1月，第345页），PLA2对于过敏性皮炎的发生起一定作用， cPLA2抑制剂可以治疗过敏性皮炎、抑制大鼠耳肿胀和花生四烯酸的产生。因此，在对比文件3教导了所述化合物为IVa PLA2酶抑制剂，可以降低花生酸的生成，能够抑制IL-1β和TNFα并且本领域公知IL-1、TNFα是造成特应性皮炎、接触性皮炎的细胞因子的情况下，本领域技术人员可容易地想到该化合物可用于治疗特应性皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎等疾病，其效果通过常规实验手段可以得到验证。
综上所述，在对比文件3的教导下，本领域技术人员结合对比文件4和/或公知常识均可显而易见地得到权利要求1的技术方案，其效果可以预期。因此权利要求1不具有突出的实质性特点，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2-7进一步限定了化合物结构、皮炎种类和化合物为局部使用，基于上文的评述，对比文件3已公开了化合物结构，对比文件4教导了与对比文件3化合物具有相同药理活性的化合物能够治疗过敏性接触性皮炎，公知常识教导了对比文件3化合物的药物机理与特应性皮炎、接触性皮炎相关，因此本领域技术人员有动机将所述化合物用于治疗特应性皮炎、过敏性接触性皮炎等，而皮炎治疗药物采用局部使用手段是本领域的常规操作。因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2-7也是显而易见的，不具备创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为：（1）对比文件3公开了与本申请相同的化合物及作为IVa PLA2酶抑制剂的药理活性，对比文件4公开了具有相同药理活性的化合物能够治疗过敏性接触性皮炎。二者具有相同的药理活性，为本领域技术人员将对比文件3和对比文件4结合提供了启示。本领域技术人员将二者结合后，很自然会想到将对比文件3所述化合物用于治疗过敏性接触性皮炎，即显而易见地得到本申请权利要求的技术方案。虽然附件2证明了适用于一种疾病的药物不一定适用于另一种疾病，但没有证明适用于一种疾病的药物肯定不能适用于另一种疾病，现有技术也不存在相反教导阻碍将某已知活性药物用于治疗另一种疾病。相反，在药学领域，同一种药物能够治疗多种类型的疾病很常见，例如地塞米松可用于治疗结缔组织病、支气管哮喘、溃疡性结肠炎、急性白血病等，红霉素可用于治疗扁桃体炎、猩红热、上呼吸道感染、肺炎等。（2）关于复审请求人对于药物作用机理的争辩，首先，本申请权利要求没有限定药物作用机理。即便在权利要求中限定了作用机理，在疾病类型明确的情况下，机理的限定不能改变疾病类型。其次，本申请说明书实施例1采用小鼠耳水肿模型证明化合物AVX001抑制迟发型超敏反应，这一点由对比文件3结合对比文件4或者对比文件3结合公知常识都可推导出对比文件3所述化合物能够治疗接触性皮炎的结论；实施例2证明化合物AVX001降低PGE2浓度，抑制IVa型PLA2酶，这一点已被对比文件3公开。本领域公知过敏性接触性皮炎（对比文件4所公开疾病）为迟发型变态反应（即迟发型超敏反应），因此无论是本申请说明书记载的药物机理还是复审请求人所述“抑制迟发型超敏反应介导的炎症通路”的机理均未出人意料，其抗炎效果也未超出本领域技术人员预期。（3）美国同族授权已知晓，不足以改变本复审决定的审查结论。综上，复审请求人的意见陈述不具有说服力，本申请权利要求不具备创造性。
基于上述事实和理由，合议组作出如下审查决定。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年02月26日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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