发明创造名称：钾ATP通道开放剂的药物制剂及其应用
外观设计名称：
决定号：184475
决定日：2019-07-23
委内编号：1F255707
优先权日：2004-08-25
申请（专利）号：201510404296.8
申请日：2005-08-25
复审请求人：伊森舍丽斯有限公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：涂海华
合议组组长：吕茂平
参审员：刘艳芳
国际分类号：A61K9/22，A61K9/52，A61K31/549，A61P3/10，A61P3/04，A61P3/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点
：如果发明与现有技术存在区别特征，发明实际解决的技术问题取决于区别特征所能达到的技术效果，再从现有技术整体上判断是否存在某种技术启示以解决其存在的技术问题。如果现有技术存在这种技术启示，则发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点。
全文：
本复审请求涉及申请号为201510404296.8，名称为“钾ATP通道开放剂的药物制剂及其应用”的发明专利申请（下称本申请）。本申请的申请人为伊森舍丽斯有限公司，申请日为2005年08月25日，最早优先权日为2004年08月25日，公开日为2015年10月07日，本申请是申请号200580035520.5的分案申请，分案申请递交日为2015年07月10日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2018年04月03日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-35不符合专利法22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2015年07月10日提交的说明书摘要，说明书第1-69页（第1-483段），2017年08月15日提交的权利要求1-35项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1.包括二氮嗪的用于治疗具有普拉德-威利综合征的个体的药物制剂，其中所述药物制剂是用于口服给药的控制释放制剂。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其用于单次给药，含有10至100mg的二氮嗪。
3. 根据权利要求1所述的药物制剂，其用于单次给药，含有100至200mg的二氮嗪。
4. 根据权利要求1所述的药物制剂，其用于单次给药，含有200至300mg的二氮嗪。
5. 根据权利要求1所述的药物制剂，其用于单次给药，含有300至500mg的二氮嗪。
6. 根据权利要求1所述的药物制剂，其用于单次给药，含有500至2000mg的二氮嗪。
7. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其通过至少一种下述方法得到：
(a)粒度细化，包括粉碎、喷雾干燥或其他微粉化技术； (b)使用离子交换树脂； (c)使用包合络合物；
(d)将二氮嗪与包括低粘度羟丙甲纤维素、低粘度甲基纤维素在内的增溶剂或类似功能的辅料或其组合物进行压实； (e)在配制制剂前，缔合二氮嗪与盐； (f)使用二氮嗪的固态分散体； (g)使用自乳化系统；
(h)向所述制剂中加入一种或多种表面活性剂；或 (i)使用纳米粒。
8. 根据权利要求7所述的药物制剂，其中所述成分选自：
(a)pH敏感性聚合物或共聚物，用作片剂上的压制包衣；(b)pH敏感性聚合物或共聚物，用作片剂上的薄膜； (c)pH敏感性聚合物或共聚物，作为薄膜用于胶囊化系统； (d)pH敏感性聚合物或共聚物，用于包胶微粒； (e)非水溶性聚合物或共聚物，用作片剂上的压制包衣； (f)非水溶性聚合物或共聚物，用作片剂上的薄膜； (g)非水溶性聚合物，作为薄膜用于胶囊化系统； (h)非水溶性聚合物，用于微粒； (i)在渗透泵系统中掺入所述制剂； (j)使用通过离子交换树脂控制的系统；以及 (k)联用这些方法，其中所述pH敏感性聚合物或共聚物在酸性条件下耐降解。
9. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其还包括促使二氮嗪在给药后2-4小时期间持续释放的成分。
10. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其还包括促使二氮嗪在给药后4-8小时期间持续释放的成分。
11. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其还包括促使二氮嗪在给药后8-24小时期间持续释放的成分。
12. 根据权利要求9-11中任一所述的药物制剂，其中所述成分为：
(a)pH敏感性聚合包衣； (b)水凝胶； (c)薄膜包衣，其控制所述药物从包衣基质中的扩散速率；
(d)可蚀解的基质，其控制药物释放率； (e)聚合物包衣的药物小丸、颗粒剂或微粒，其可进一步被包胶或压制成片剂； (f)含有所述药物的渗透泵系统； (g)所述药物的压制的包衣片剂形式；或 (h)这些的组合物。
13. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其还包括其他药物活性剂。
14. 根据权利要求13所述的药物制剂，其中所述其他药物活性剂还为用于治疗普拉德-威利综合征的药剂。
15. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中向具有普拉德-威利综合征的个体给药导致至少一种下述结果： (a)抑制葡萄糖刺激性胰岛素分泌；(b)增加能量消耗； (c)增加脂肪的β-氧化；或 (d)抑制食欲过盛约24小时。
16. 根据权利要求1-6中任一项所述的药物制剂，其中向具有普拉德-威利综合征的个体给药导致至少一种下述结果： (a)抑制葡萄糖刺激性胰岛素分泌；(b)增加能量消耗； (c)增加脂肪的β-氧化；或 (d)抑制食欲过盛约18小时。
17.权利要求1-16中任一项所述药物制剂在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中诱导体重减轻的药物中的用途，所述诱导包括每24小时进行不超过两次的权利要求1-16中任一项所述药物制剂的给药。
18. 权利要求17所述的用途，其中所述药物制剂适于每24小时进行一次给药。
19. 权利要求1-16中任一项所述药物制剂在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中保持体重减轻的药物中的用途，所述保持包括每24小时进行不超过两次的权利要求1-16中任一项所述药物制剂的给药。
20. 权利要求19所述的用途，其中所述药物制剂适于每24小时进行一次给药。
21. 二氮嗪在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中诱导体重减轻的药物制剂中的用途，所述诱导包括进行所述药物制剂的每天剂量的给药，其中所述每天剂量为50至180mg。
22. 二氮嗪在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中治疗肥胖症相关的并存病的固体口服剂型中的用途，所述治疗包括每24小时不超过两次进行治疗有效量的所述固体口服剂型的给药。
23. 根据权利要求22所述的用途，其中所述给药为每24小时一次。
24. 二氮嗪在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中实现体重减轻的固体口服剂型中的用途，所述实现包括每24小时不超过两次进行治疗有效量的所述固体口服剂型的给药。
25. 根据权利要求24所述的用途，其中所述给药为每24小时一次。
26. 二氮嗪在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中增加能量消耗的固体口服剂型中的用途，所述增加包括每24小时不超过两次进行有效量的所述固体口服剂型的给药。
27. 根据权利要求26所述的用途，其中所述给药为每24小时一次。
28. 二氮嗪在制备在具有普拉德-威利综合征的个体中增加脂肪β-氧化的固体口服剂型中的用途，所述增加包括每24小时不超过两次进行有效量的所述固体口服剂型的给药。
29. 根据权利要求28所述的用途，其中所述给药为每24小时一次。
30. 二氮嗪在制备恢复具有普拉德-威利综合征的个体的正常葡萄糖耐量的药物中的用途，所述恢复包括进行有效量的所述药物的给药。
31. 二氮嗪在制备延迟或阻止具有普拉德-威利综合征的个体中糖尿病进展的药物中的用途，所述延迟或阻止包括每24小时不超过两次进行有效量的所述药物的给药。
32. 根据权利要求31所述的用途，其中所述给药为每24小时一次。
33. 二氮嗪在制备治疗具有普拉德-威利综合征和肥胖症或肥胖症相关的并存病或其他与KATP通道有关的疾病或疾患的个体的固体口服剂型中的用途，所述治疗包括进行有效量的二氮嗪的固体口服剂型与一种药物的共同给药，所述药物选自奥利司他、非噻嗪类利尿药、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、抗抑郁的药物、改善胰岛素敏感度的药物、改善葡萄糖利用或摄取的药物、抗癫痫药物、抗炎药物、食欲抑制药物、降低循环甘油三酯的药物，以及用于在超重或肥胖个体中诱导体重减轻的药物。
34. 二氮嗪在制备在具有普拉德-威利综合征和一种或多种疾病或疾患的个体的治疗中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途，所述降低经由下述任意方式获得：(a)使用延迟释放的二氮嗪的药物制剂直至胃转运完成；(b)使用持续释放超过2小时的所述药物制剂； (c)初始剂量处于亚治疗水平并以逐步的方式增加每天剂量直至达到治疗剂量，其中所述步骤数为2至10； (d)使用获得所需的治疗效应的最低有效量；并 (e)在24小时内和相对各餐优化剂量的所述给药定时。
35. 二氮嗪在制备治疗普拉德-威利综合征的药物制剂中的用途。”
驳回决定认为，对比文件1（US6197765B1，公开日为2001年03月06日）公开了：KATP通道开放剂二氮嗪可以制成缓释制剂，用于口服给药，并公开了缓释剂型具有治疗糖尿病并发症和肥胖的作用（参见实施例3和第3栏第13-50行）。 权利要求1与对比文件1相比，其区别技术特征在于：权利要求1药物制剂是控制释放的药物制剂，另外还限定所述的延迟释放药物制剂用于治疗具有普拉德-威利综合征的个体。基于上述区别，权利要求1实际解决的技术问题在于提供一种组成类似的二氮嗪制剂。对比文件1公开了二氮嗪可以制备成缓释剂型以及具有治疗糖尿病并发症和肥胖的作用；在此基础上，本领域技术人员有动机将药物制成控制释放的药物制剂，以进一步控制药物释放行为，使其满足临床需要。对于权利要求中限定的用于治疗具有普拉德-威利综合征的个体，根据对比文件1公开的内容，二氮嗪可以制成缓释制剂，其具有治疗肥胖的作用，本领域技术人员公知与肥胖症、食欲过盛、血脂障碍或能量消耗减少等症状相关的疾病包括了普拉德-威利综合征，容易想到将所述的二氮嗪的控释制剂用于治疗具有该综合征的个体。因此，权利要求1不符合专利法22条第3款创造性的规定。给药方式和剂量都属于药物使用过程中的特征，对药物的结构、组成或其制药用途本身没有产生影响，因此，从属权利要求2-6不符合专利法22条第3款的规定。权利要求7-16的附加技术特征或被对比文件1公开或为本领域的常规技术手段，因此权利要求7-16不符合专利法22条第3款的规定。对比文件1公开了二氮嗪具有对肥胖患者减肥的作用（参见实施例3以及第3栏第13-50行）。本领域技术人员公知与肥胖症、食欲过盛、血脂障碍或能量消耗减少等症状相关的疾病包括了普拉德-威利综合征，容易想到二氮嗪的药物制剂可以治疗具有该普拉德-威利综合征的个体，所达到的技术效果也是预料之中的。同时给药频次是药物使用的特征，对制药用途没有产生影响。因此，权利要求17不符合专利法22条第3款的规定。基于同样的理由，权利要求18-35不符合专利法22条第3款创造性的规定。
申请人伊森舍丽斯有限公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2018年07月11日向国家知识产权局提出了复审请求，未修改申请文件，复审请求人认为：（1）对比文件1教导远离在PWS（普拉德-威利综合征）患者使用二氮嗪，对比文件1目标是患有高胰岛素血症的患者，使用二氮嗪降低胰岛素水平。而PWS对象具有低的胰岛素水平，不是利用二氮嗪治疗的目标。（2）代谢综合征和PWS具有不同病因学。（3）对比文件1的权利要求1陈述了治疗X综合征的方法通过去除内源性胰岛素分泌，二氮嗪干扰胰岛素功能，导致胰岛素缺乏和高血糖水平的状态，其取决于外源性胰岛素施用来正常化血糖水平；对比文件1实施例1也证明施用二氮嗪去除胰岛素分泌的方法。（4）答复第一次审查意见通知书时提交的证据1-2证明了PWS的儿童与健康肥胖儿童相比具有较低胰岛素水平，提交的证据3证明了PWS和X综合征不同。因此，本申请具备创造性。
经形式审查合格，国家知识产权局于2018年07月19日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，（1）在对比文件1公开了KATP通道开放剂二氮嗪可以制成缓释制剂，用于口服给药，并公开了其缓释剂型具有治疗糖尿病并发症和肥胖的作用的基础上，本领域技术人员有动机将其用于治疗与肥胖症、食欲过盛、血脂障碍或能量消耗减少等症状相关的疾病，包括普拉德-威利综合征，本申请也并未记载证据证明，使用二氮嗪后治疗对象胰岛素水平有何变化取得预料不到的技术效果。（2）本申请实施例中记载了“肥胖症动物模型制备，人类肥胖症治疗，糖尿病前期人类中预防糖尿病，治疗二型糖尿病，在奥氮平治疗患者中预防或治疗体重增加”等，但均只记载了实验方案，但未记载任何实验效果，例如并未记载二氮嗪在相应实验中取得的效果，而且这些实施例也不能证明二氮嗪在治疗普拉德-威利综合征取得何种意料不到的技术效果，因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年12月25日向复审请求人发出复审通知书，指出：对比文件1公开了KATP通道开放剂二氮嗪可以制成缓释制剂，用于口服给药，并公开了其缓释剂型具有治疗高血脂、向心性肥胖、糖耐量异常和糖尿病并发症等的作用（参见实施例3和第3栏第13-50行）。权利要求1的技术方案与对比文件1的技术方案相比，其区别特征在于：① 限定了药物制剂不一样的制剂类型，本申请为控制释放制剂，而对比文件1为缓释制剂；② 限定了药物制剂不一样的用途，本申请为治疗普拉德-威利综合征，而对比文件1为高血脂等。本申请实际解决的技术问题是提供一种不同剂型的药物制剂。对于区别特征①，缓释和控释均为本领域常见的制剂类型，具有提高病人服药的顺应性，使用方便和较长时间维持药效等特点。在对比文件1公开了二氮嗪可以制备成缓释剂型以及具有治疗糖尿病并发症和肥胖作用的基础上，为了进一步丰富制剂的类型，本领域技术人员有动机根据现有技术将其制成控制释放制剂。其并不存在技术上的困难，且根据本申请说明书中的记载，制成控制释放制剂也并没有带来任何意料不到的技术效果。对于区别特征②，首先，对于药物制剂来说，其所限定的疾病种类的不同并没有隐含制剂结构或组成上的不同。其次，本申请记载了肥胖型动物模型、人类肥胖症的治疗、在糖尿病前期人类中预防糖尿病等实验方法，但未记载相应的实验数据。普拉德-威利综合征又名低肌张力-低智力-性机能减退-肥胖综合征。其为一种遗传性疾病，可能与下丘脑机能减退有关。根据本申请所提供的实验数据，其无法证明二氮嗪具有治疗普拉德-威利综合征的作用。本申请记载了其可用于治疗肥胖、超重或有肥胖症倾向等的个体（参见第0107-0122段）。且现有技术（即对比文件1）中公开了二氮嗪可用于治疗向心性肥胖等。即虽然上述权利要求中与现有技术有不同的用途，但说明书并没有表明其实际解决了治疗普拉德-威利综合征的技术问题，即本申请的不同用途限定，其要解决的技术问题依然仅是提供了剂型的改变。因此，权利要求1不符合专利法22条第3款的规定。给药方式和剂量都属于药物使用过程中的特征，对药物的结构、组成或其制药用途本身没有产生影响。在对比文件1公开了二氮嗪可以制成缓释剂型以及具有治疗高血脂、向心性肥胖、糖耐量异常和糖尿病并发症等作用的基础上，采用粒度细化、包合或者采用缓释辅料和权利要求7、12中限定的其他方法制备缓释、控释制剂对于所属领域技术人员属于常规技术，pH敏感性聚合物、非水溶性聚合物和权利要求8、12中限定的其他缓释辅料也是本领域常用的缓控释辅料，本领域缓控释制剂也包含包衣型、凝胶型、基质型、渗透泵型等不同具体类型的缓控释制剂，并且在制剂中根据产品的具体类型及其要达到的释放性质的要求来选择具体的方法和辅料制备不同的缓释制剂对所属领域技术人员来说是一种常规选择，其释放行为也是可以预期的，况且从说明书中也看不出所述的选择带来了预料不到的技术效果。联合用药是本领域技术人员惯用的技术手段，从综合治疗一种或相关多种疾病的角度出发选择多种药物活性剂制备在同一种制剂中，也是本领域技术人员的常规选择。对比文件1还公开二氮嗪具有改善胰岛素敏感性、降低血脂和TG水平、降低血压和减重等作用（参见实施例1）。对比文件1公开了二氮嗪能够治疗高血脂、向心性肥胖、糖耐量异常和糖尿病并发症等，为本领域技术人员探讨抑制空腹胰岛素分泌、抑制葡萄糖刺激性胰岛素分泌、增加能量消耗、增加脂肪的β-氧化、抑制食欲过盛等机理提供了技术启示。权利要求2-16不符合专利法第22条第3款的规定。权利要求17与对比文件1的区别在于：① 药物制剂不同；② 具体限定了用途为在具有普拉德-威利综合征的个体中诱导体重减轻以及给药时间频率。对于区别特征①，参见对权利要求1的评述；对于区别特征②，对比文件1已经公开了用于向心性肥胖（即相当于减轻体重），而对于给药对象的限定，需要考虑这种给药对象限定是否隐含的疾病的不同。首先，本申请说明书第[0353]段记载了药物制剂用于治疗患有普拉德-威利综合征、弗罗利赫综合征、科恩综合征、萨米特综合征、阿耳斯特雷姆综合征、鲍尔哲森综合征患者、巴德-别德尔综合征和I型、II型、III型或IV型高脂蛋白血症的患者导致的体重减轻，第[0354]-[0355]段记载了用于糖尿病、高血压导致的体重减轻。由此可见，普拉德-威利综合征患者是本申请众多给药对象中的一种。其次，从说明书提供的实验模型来看，本申请也没有针对普拉德-威利综合征提供不同的肥胖动物模型，其是作为高血糖患者并列的给药对象的一种。即实际上本申请并没有提供针对普拉德-威利综合征患者的减轻体重实验情况。综上，普拉德-威利综合征患者是作为本申请罗列的与糖尿病患者并列的众多患者的一种，本申请没有对其对象进行特定选择并考虑了不同患者减轻体重的差异，事实上本申请没有证实对该特定对象的体重减肥效果，而只是笼统的常规减轻体重实验。由此可见，上述对象不同并不是本申请记载的发明点，本领域技术人员能够根据对比文件1减轻体重这种药理作用将其用于需要减轻体重的对象，而给药时间频率是药物使用过程中的特征，对于制药用途也没有限定作用。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的普通技术知识以获得权利要求17请求保护的技术方案是显而易见的，权利要求17不符合专利法22条第3款的规定。基于相同评述理由，且给药频次和剂量是药物使用的特征，对制药用途没有产生影响。因此，权利要求18-35不符合专利法22条第3款的规定。
合议组于2019年01月31日发出合议组变更通知书，通知复审请求人合议组成员由主审贺伊博，参审刘艳芳，组长吕茂平变更为主审周英，参审刘艳芳，组长吕茂平，复审请求人未在规定期限内提出异议。
复审请求人于2019年04月09日提交了意见陈述书，并提交了权利要求书修改替换页（共23项6页）。相对于驳回决定的针对的权利要求书，其主要修改在于：删除原权利要求19-21、24-32，将权利要求1“包括二氮嗪的用于治疗具有普拉德-威利综合征的个体的药物制剂”修改为“包括二氮嗪的用于治疗具有与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的个体的药物制剂”，并限定“所述制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％（w／w）的聚氧化乙烯，以及其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物”；将原权利要求1-6中的“其用于单次给药”修改为“每剂包括”，将原权利要求17、22、33-35中的“在具有普拉德-威利综合征的个体中诱导体重减轻的药物中的用途”、“在具有普拉德-威利综合征的个体中治疗肥胖症相关的并存病的固体口服剂型中的用途“具有普拉德-威利综合征和肥胖症或肥胖症相关的并存病或其它与KATP通道有关的疾病或疾病个体的固体口服剂型中的用途”、“具有普拉德-威利综合征和一种或多种疾病或疾患的个体的治疗中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途”、“治疗普拉德-威利综合征的药物制剂中的用途”分别修改为“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物制剂中的用途”，并在权利要求22、33-35中进一步限定“其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％（w／w）的聚氧化乙烯，以及其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物”，相应修改权利要求的引用关系和编号以及权利要求部分词语的表述方式，修改后的权利要求1、17、19、21-23如下：
“1.包括二氮嗪的用于治疗具有与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的个体的药物制剂，其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％(w/w)的聚氧化乙烯，其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物，和其中所述药物制剂是用于口服给药的控制释放制剂。
17.权利要求1-11中任一项所述药物制剂在制备用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物中的用途，其包括每24小时进行不超过两次的权利要求1-11中任一项所述药物制剂的给药。
19. 二氮嗪在制备用于治疗在个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途，所述治疗包括每24小时不超过两次进行治疗有效量的所述固体口服剂型的给药，其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％(w/w)的聚氧化乙烯，其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物。
21. 二氮嗪在制备用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途，所述治疗包括进行有效量的二氮嗪的固体口服药物制剂与一种药物的共同给药，所述药物选自奥利司他、非噻嗪类利尿药、降低胆固醇的药物、升高HDL胆固醇的药物、降低LDL胆固醇的药物、降低血压的药物、抗抑郁的药物、改善胰岛素敏感度的药物、改善葡萄糖利用或摄取的药物、抗癫痫药物、抗炎药物、食欲抑制药物、降低循环甘油三酯的药物，以及用于在个体中诱导体重减轻的药物，其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％(w/w)的聚氧化乙烯，和其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物。
22. 二氮嗪在制备治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途，所述降低经由下述任意方式获得：
(a)使用延迟释放的二氮嗪的药物制剂直至胃转运完成；(b)使用持续释放超过2小时的所述药物制剂；(c)初始剂量处于亚治疗水平并以逐步的方式增加每天剂量直至达到治疗剂量，其中所述步骤数为2至10； (d)使用获得所需的治疗效应的最低有效量；并(e)在24小时内和相对各餐优化剂量的所述给药定时，其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％(w/w)的聚氧化乙烯，和其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物。
23.二氮嗪在制备用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物制剂中的用途，其中所述药物制剂每剂包括10mg至 2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％(w/w)的聚氧化乙烯，其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物。”
复审请求人认为，（1）对比文件1没有公开如权利要求1所述的含有特定含量的二氮嗪和特定重量百分比聚氧化乙烯（PEO）的制剂，本申请制剂能提供预防体重增加或糖尿病治疗的益处，而没有与胃肠道中药物释放相关的不良副作用如恶心、呕吐、消化不良、腹痛、腹泻和肠梗阻。（2）对比文件1仅公开了与X综合征相关的高脂血症、高血压、 中心性肥胖、高胰岛素血症、葡萄糖耐受不良和糖尿病的治疗（参见其摘要）。对比文件1没有公开用于治疗具有与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的个体的药物制剂，本领域技术人员不会预期适合于一种病症的治疗对于不相关的病症必然是有效的，即使某些症状对于两种病症是共有的。因此本申请具备创造性。
合议组于2019年04月22日发出合议组变更通知书，通知复审请求人合议组成员由主审周英，参审刘艳芳，组长吕茂平变更为主审涂海华，参审刘艳芳，组长吕茂平，复审请求人未在规定期限内未提出异议。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
在复审程序中，复审请求人于2019年04月09日提交了权利要求书修改替换页（共23项6页）。相对于驳回决定的针对的权利要求书，其修改在于：删除原权利要求19-21、24-32，将权利要求1“包括二氮嗪的用于治疗具有普拉德-威利综合征的个体的药物制剂”修改为“包括二氮嗪的用于治疗具有与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的个体的药物制剂”，并限定“所述制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％（w／w）的聚氧化乙烯，以及其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物”；将原权利要求1-6中的“其用于单次给药”修改为“每剂包括”，将原权利要求17、22、33-35中的“在具有普拉德-威利综合征的个体中诱导体重减轻的药物中的用途”、“在具有普拉德-威利综合征的个体中治疗肥胖症相关的并存病的固体口服剂型中的用途“具有普拉德-威利综合征和肥胖症或肥胖症相关的并存病或其它与KATP通道有关的疾病或疾病个体的固体口服剂型中的用途”、“具有普拉德-威利综合征和一种或多种疾病或疾患的个体的治疗中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途”、“治疗普拉德-威利综合征的药物制剂中的用途”分别修改为“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途”“用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物制剂中的用途”，并在权利要求22、33-35中进一步限定“其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％（w／w）的聚氧化乙烯，以及其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物”，相应修改权利要求的引用关系和编号以及权利要求部分词语的表述方式，经审查上述修改符合专利法第33条以及专利法实施细则第61条第1款的规定。
本复审请求审查决定的文本为，分案申请递交日2015年07月10日提交的说明书摘要，说明书第1-69页（第1-483段）,2019年04月09日提交的权利要求1-23项。
专利法第22条第3款
专利法第22条第3款规定，创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步。
根据该款规定，如果发明与现有技术存在区别特征，发明实际解决的技术问题取决于区别特征所能达到的技术效果，再从现有技术整体上判断是否存在某种技术启示以解决其存在的技术问题。如果现有技术存在这种技术启示，则发明是显而易见的，不具有突出的实质性特点。
权利要求1要求保护包括二氮嗪的用于治疗具有与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的个体的药物制剂，其中所述药物制剂每剂包括10mg至2000mg的二氮嗪、微晶纤维素和达69％(w/w)的聚氧化乙烯，其中所述二氮嗪和聚氧化乙烯是均匀混合物，和其中所述药物制剂是用于口服给药的控制释放制剂。
对比文件1公开了KATP通道开放剂二氮嗪可以制成缓释制剂，用于口服给药，并公开了其缓释剂型具有治疗高血脂、向心性肥胖、糖耐量异常和糖尿病并发症等的作用（参见对比文件1实施例3和第3栏第13-50行）。权利要求1的技术方案与对比文件1的技术方案相比，其区别特征在于：① 权利要求1为控制释放制剂，对比文件1为缓释制剂，并限定控制释放制剂的具体结构和组成；②权利要求1为治疗普拉德-威利综合征相关的食欲过盛，而对比文件1为高血脂等。因此，基于上述区别技术特征达到的技术效果，确定本申请实际解决的技术问题是提供一种不同剂型的药物制剂。
对于区别特征①，缓释制剂和控释制剂为本领域常见的制剂类型，具有提高病人服药的顺应性，使用方便和较长时间维持药效等特点。在对比文件1公开了二氮嗪可以制备成缓释剂型以及具有治疗糖尿病并发症和肥胖作用的基础上，为了进一步丰富制剂的类型，本领域技术人员有动机根据现有技术将其制成控制释放制剂，其并不存在技术上的困难。同时本领域知晓（如参见公知常识证据1，《药物新剂型与新技术》，陆彬主编，人民卫生出版社，第284-287页，1998年04月，第286页“促渗透聚合物”部分）环氧乙烷聚合物（相当于聚氧化乙烯）为本领域制备渗透泵片常用的促渗透推进剂，而微晶纤维素为本领域制备控释制剂常用辅料，出于使活性物质均匀释放及其与促渗物质聚氧化乙烯较好结合的目的，有动机将二氮嗪和聚氧化乙烯均匀混合进而制备得到均匀混合物，通过常规试验可以确定出每剂含有的活性物质二氮嗪重量数以及聚氧化乙烯的重量百分比，且根据本申请说明书中的记载，制成上述结构和组成的控制释放制剂也并没有带来任何意料不到的技术效果。
对于区别特征②，本申请记载了肥胖型动物模型、人类肥胖症的治疗、在糖尿病前期人类中预防糖尿病等实验方法，但未记载相应的实验数据。普拉德-威利综合征又名低肌张力-低智力-性机能减退-肥胖综合征，其为一种遗传性疾病，可能与下丘脑机能减退有关。根据本申请所提供的实验数据，其无法证明二氮嗪具有治疗普拉德-威利综合征的作用，更不能证明二氮嗪具有治疗与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的作用。本申请记载了二氮嗪可用于治疗肥胖、超重或有肥胖症倾向等的个体（参见第0107-0122段），且现有技术（即对比文件1）中公开了二氮嗪可用于治疗向心性肥胖等。虽然权利要求1与对比文件1用途不同，但说明书并没有表明其实际解决了治疗普拉德-威利综合征食欲过盛的技术问题，即本申请的不同用途限定，其要解决的技术问题依然仅是提供了剂型的改变。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的普通技术知识以获得权利要求1请求保护的技术方案是显而易见的，该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求2-6进一步限定每剂二氮嗪含量，权利要求7-12分别用制备方法、辅料以及其他成分或药物释放行为来限定药剂，权利要求13限定所述制剂还包含其他药物活性剂，权利要求14具体限定所述其他药物活性剂为普拉德-威利综合征的药剂。权利要求15和16限定具体的给药对象为具有普拉德综合征的个体，且对所述病症的机理和治疗结果进行限定。本领域技术人员通过常规试验可以确定出每剂含有的活性物质二氮嗪重量数。在对比文件1公开了二氮嗪可以制成缓释剂型以及具有治疗高血脂、向心性肥胖、糖耐量异常和糖尿病并发症等作用的基础上，采用粒度细化、包合或者采用缓释辅料和权利要求7、12中限定的其他方法制备缓释、控释制剂对于所属领域技术人员属于常规技术，pH敏感性聚合物、非水溶性聚合物和权利要求8、12中限定的其他缓释辅料也是本领域常用的缓控释辅料，本领域缓控释制剂也包含包衣型、凝胶型、基质型、渗透泵型等不同具体类型的缓控释制剂，并且在制剂中根据产品的具体类型及其要达到的释放性质的要求来选择具体的方法和辅料制备不同的缓释制剂对所属领域技术人员来说是一种常规选择，其释放行为也是可以预期的，况且从说明书中也看不出所述的选择带来了预料不到的技术效果。
联合用药是本领域技术人员惯用的技术手段，从综合治疗一种或相关多种疾病的角度出发选择多种药物活性剂制备在同一种制剂中，也是本领域技术人员的常规选择。对比文件1还公开二氮嗪具有改善胰岛素敏感性、降低血脂和TG水平、降低血压和减重等作用（参见实施例1）。对比文件1公开了二氮嗪能够治疗高血脂、向心性肥胖、糖耐量异常和糖尿病并发症等，为本领域技术人员探讨抑制空腹胰岛素分泌、抑制葡萄糖刺激性胰岛素分泌、增加能量消耗、增加脂肪的β-氧化、抑制食欲过盛等机理提供了技术启示。因此，在其引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求2-16不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求17要求保护权利要求1-11中任一项所述药物制剂在制备用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物中的用途，权利要求17与对比文件1的区别在于：① 药物制剂不同；② 具体限定了用途为治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛以及给药时间频率。
对于区别特征①，参见对权利要求1的评述；
对于区别特征②，对比文件1已经公开了用于向心性肥胖（即相当于减轻体重），而分析本申请的记载，首先，本申请说明书第123段记载了药物制剂用于治疗患有普拉德-威利综合征、弗罗利赫综合征、科恩综合征、萨米特综合征、阿耳斯特雷姆综合征、鲍尔哲森综合征患者、巴德-别德尔综合征和I型、II型、III型或IV型高脂蛋白血症的患者的肥胖症或食欲过盛，第108段记载：还提供了KATP通道开放剂的一种控释药物制剂，其中向肥胖、 超重或有肥胖症倾向的个体给药导致至少一种下述结果：(a)抑制空腹胰岛素分泌，(b)抑制葡萄糖刺激性胰岛素分泌，(c)增加能量消耗，(d)增加脂肪的β-氧化，或(e)抑制食欲过盛持续约18小时。第315段记载了用于作为单次剂量向肥胖、超重或有肥胖症倾向的食欲过盛的受治疗者给药的KATP通道开放剂制剂（如二氮嗪），由此可见，普拉德-威利综合征患者是本申请众多给药对象中的一种，普拉德-威利综合征相关的食欲过盛表达的是药物给药起效的作用方式而不是最终针对的疾病， 根据本申请的记载可以看出，抑制普拉德-威利综合征相关的食欲过盛其所最终治疗的疾病还是肥胖或减轻体重。
其次，从说明书提供的实验模型来看，本申请也没有针对普拉德-威利综合征提供不同的肥胖动物或食欲过盛的相关模型，其是作为高血糖患者并列的给药对象的一种。即实际上本申请并没有提供针对治疗普拉德-威利综合征患者的食欲过盛情况以及实验证据。综上，普拉德-威利综合征患者是作为本申请罗列的与糖尿病患者并列的众多患者的一种，本申请没有对其对象进行特定选择并考虑了不同患者食欲过盛的差异，事实上本申请没有证实对该特定对象的食欲过盛的治疗效果，而只是笼统的常规减轻体重实验，其针对的疾病是肥胖。由此可见，用于特定原因的食欲过盛并不是本申请记载的发明点，本领域技术人员能够根据对比文件1减轻体重的药理作用将其用于治疗肥胖，其通过什么方式产生作用如抑制食欲过盛只是药物起作用的具体方式，而给药时间频率是药物使用过程中的特征，对于制药用途也没有限定作用。因此，本领域技术人员在对比文件1的基础上，结合本领域的普通技术知识以获得权利要求17请求保护的技术方案是显而易见的，该权利要求请求保护的技术方案不具备突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法22条第3款创造性的规定。
权利要求19要求保护二氮嗪在制备用于治疗在个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途，权利要求22要求保护二氮嗪在制备治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛中降低因进行二氮嗪的给药导致的不良反应发生率的药物制剂中的用途，权利要求23要求保护二氮嗪在制备用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的药物制剂中的用途，基于上述针对权利要求17的相同评述理由，且给药频次是药物使用的特征，对制药用途没有产生影响。因此，权利要求19、22-23不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求21要求保护二氮嗪在制备用于治疗个体中与普拉德-威利综合征相关的食欲过盛的固体口服药物制剂中的用途，联合用药是本领域技术人员惯用的技术手段，从综合治疗一种或相关多种疾病的角度出发选择多种药物活性剂制备在同一种制剂中，也是本领域技术人员的常规选择。基于前述对比文件1公开或教导的内容以及上述相似的理由，权利要求21不符合专利法22条第3款的规定。
权利要求18、20分别进一步限定给药频次，给药频次是药物使用的特征，对制药用途没有产生影响。因此，在引用的权利要求不具备创造性的前提下，权利要求18、20不符合专利法第22条第3款的规定。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见陈述，合议组认为，1）虽然对比文件1没有公开如权利要求1所述二氮嗪药物制剂，但是缓释、控释制剂为本领域常见的制剂类型，具有提高病人服药的顺应性，使用方便和较长时间维持药效等特点。在对比文件1公开了二氮嗪可以制备成缓释剂型以及具有治疗糖尿病并发症和肥胖作用的基础上，为了进一步丰富制剂的类型，本领域技术人员有动机根据现有技术将其制成控制释放制剂，同时环氧乙烷聚合物（相当于聚氧化乙烯）为本领域制备渗透泵片常用的促渗透推进剂（参见公知常识证据1第286页“促渗透聚合物”部分），而微晶纤维素为本领域制备控释制剂常用辅料，出于使活性物质均匀释放及其与促渗物质聚氧化乙烯较好结合的目的，有动机将二氮嗪和聚氧化乙烯均匀混合进而制备得到均匀混合物，通过正交或比较试验可确定出制剂各物质重量百分比。效果方面，本申请说明书仅记载有实验方法，并未提供任何针对普拉德-威利综合征患者或相关症状的实验数据，即本申请无法确定二氮嗪用于治疗普拉德-威利综合征患者的食欲过盛取得了什么样的具体技术效果，同时说明书也没有任何关于权利要求1所述制剂能够避免不良副作用如恶心、呕吐等的试验数据，因此看不出权利要求1所述制剂取得了预料不到的技术效果。2）本申请的说明书中将普拉德-威利综合征患者与糖尿病患者等并列为给药对象，可见本申请没有对其进行了特定选择并因此认为普拉德-威利综合征患者相关的食欲过盛与其它患者的食欲过盛有任何本质的区别。由此可见，复审请求人所强调的本申请与对比文件1的不同，与说明书原始记载的信息并不一致，并且这种对于特定患者的选择性也不是由本申请说明书可以看出的与现有技术比较的发明贡献。综上，复审请求人认为本申请权利要求具备创造性的主张不具有说服力。
三、决定
维持国家知识产权局于2018年04月03 日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人可以自收到本复审请求审查决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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