发明创造名称：有机化合物
外观设计名称：
决定号：184437
决定日：2019-07-23
委内编号：1F277393
优先权日：2007-12-06
申请（专利）号：201410545465.5
申请日：2008-12-06
复审请求人：细胞内治疗公司
无效请求人：
授权公告日：
审定公告日：
专利权人：
主审员：韩雅婷
合议组组长：代庆伟
参审员：王青华
国际分类号：C07D487/14,A61K31/519,A61P25/16,A61P25/14,A61P25/28,A61P25/24,A61P25/18,A61P25/22,A61P25/20,A61P25/30,A61P9/00,A61P9/12,A61P15/00,A61P11/06,A61P11/00,A61P11/02,A61P37/08,A61P37/00,A61P29/00,A61P15/12,A61P15/06,A61P15/08,A61P19/10,A61P25/00,A61P13/08,A61P35/00,A61P5/14,A61P43/00
外观设计分类号：
法律依据：专利法第22条第3款
决定要点：如果发明所要求保护的化合物与现有技术公开的实施例化合物结构十分接近，两者具有相同的用途，相同的主要结构单元，其结构区别仅在于相同位置上的个别小取代基团有所不同；如果该现有技术其他部分已经给出所述化合物可以在该位置进行类似基团替换的情形下，则不能认定该发明所要求保护的化合物具有创造性。
全文：
本复审请求涉及申请号为201410545465.5，名称为“有机化合物”的发明专利申请（下称本申请）。本申请是申请号为200880126236.2，发明名称为“有机化合物”的发明专利申请的分案申请。申请人为细胞内治疗公司（由“武田药品工业株式会社”变更而来）。本申请的申请日为2008年12月06日，优先权日为2007年12月06日，公开日为2015年02月25日。
经实质审查，国家知识产权局原审查部门于2017年07月12日发出驳回决定，驳回了本申请，其理由是：权利要求1-2不具有创造性，不符合专利法第22条第3款的规定。驳回决定所依据的文本为分案申请递交日2014年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-55页（即第[0001]-[0400]段）；2015年05月05日提交的权利要求第1-2项。驳回决定所针对的权利要求书如下：
“1. 游离或盐形式的下式化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
2. 根据权利要求1的化合物，其中所述的盐为药学上可接受的盐。”
驳回决定认为：权利要求1与对比文件1（WO 2006133261A2，公开日为2006年12月14日）中公开的实施例12化合物相比，区别在于，权利要求1中吡啶环具有氟取代，对比文件1相应位置没有被取代。权利要求1实际解决的技术问题是提供与对比文件1类似的PDE1激酶抑制剂。然而，如氟这类的小分子取代基团是本领域常见的结构修饰基团，本领域技术人员为了得到更多类似的PDE1激酶抑制剂，采用氟对对比文件1公开的化合物进行结构修饰是惯用手段，因此，在对比文件1的基础上得到权利要求1的化合物及其盐，对于本领域技术人员而言是显而易见的。另外，本申请说明书仅在[0397]段中笼统的记载“式1.54和1.55化合物通常具有小于250nM的IC50值”，本领域技术人员基于原申请文件公开的内容，无法预期权利要求1相对对比文件1具有预料不到的技术效果。因此，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具有创造性。在此基础上，权利要求2也不具有创造性。
申请人细胞内治疗公司（下称复审请求人）对上述驳回决定不服，于2017年10月25日向国家知识产权局提出了复审请求，同时提交了附件1，其中包含补充实验数据，意图证明本申请权利要求1中的化合物比对比文件1的实施例12具有更高的代谢稳定性，并未修改申请文件。复审请求人认为：1）对比文件1没有一个化合物含有取代的芳基或杂芳基的R10基团；选择特定的对比文件1中的实施例12化合物作为先导化合物是没有动机的；没有动机以本申请要求保护的修饰方式修饰化合物，最后，氟的电负性很强，并不是一个保守的改变，没有理由显示在吡啶6位引入氟后，至少不会损害化合物活性。2）本申请权利要求1 中的化合物的IC50 是：58 /- 4.6 pM (N=3)；对比文件1 的实施例12 化合物的IC50 是：105 /- 10.9 pM (N=38)。可见本申请权利要求1化合物抑制PDEI的活性较对比文件1更高。说明书给出了相当具体的“小于250 nM”范围，并且起始测定浓度为0.0037 nM（即3.7pM），补充的IC50落入上述范围内，本领域技术人员完全能够确知本申请的实施例15 能够并且确实准确地测定权利要求1 的化合物的具体IC50 值。3）本领域技术人员无法预料本申请权利要求1中的化合物中的取代将提供显著更好的血脑屏障穿透和代谢稳定性以及更好的半衰期和疗效（参见提交的附件1）。
经形式审查合格，国家知识产权局于2019年03月25日依法受理了该复审请求，并将其转送至原审查部门进行前置审查。
原审查部门在前置审查意见书中认为，对于结构改造，首先，在药物化学领域，为了得到活性相同或相似的化合物，通常的做法是保持化合物的母核结构不变，对母核上取代基进行修饰或替换，并且本领域技术人员有动机考虑现有技术中公开的所有化合物，而F取代是本领域非常常见的结构改造方式，本领域技术人员为了得到更多类似的PDE1激酶抑制剂，有动机在实施例12的化合物基础上进行结构改造，因此得到权利要求1对于本领域技术人员而言是显而易见的。对于补交的实验数据：（1）对于IC50，从原始申请文件中，能够确定的事实是：本申请化合物（式1.54和1.55中所有化合物）IC50是小于250nM的，但对于具体的权利要求1的化合物的IC50为58 /- 4.6 pM不能得知，也不能得知该化合物的IC50更好于对比文件1，因此其所要证明的技术效果并不是本领域技术人员能够从原申请文件公开的内容中得到的；对于其他血脑屏障、代谢稳定性等，同样的，原申请文件完全没有提及这方面效果，补充实验数据所证明的“更优的血脑屏障穿透率、代谢稳定性、半衰期等”同样不能从原申请文件公开的内容中得到。因此，复审请求人意见陈述不能证明本申请的创造性。因而坚持原驳回决定。
随后，国家知识产权局成立合议组对本案进行审理。
合议组于2018年08月02日向复审请求人发出复审通知书，指出：权利要求1与对比文件1相比，区别在于：权利要求1的化合物的结构在吡啶环的6位上有一个氟取代基，而对比文件1的化合物在吡啶环上的相应6位上没有取代基。基于上述区别特征所能达到的技术效果，本申请实际解决的技术问题为提供一种对磷酸二酯酶1（PDE1）具有抑制活性的化合物。对比文件1还公开了式1中的R是杂芳基（例如吡啶基（例如吡啶-2-基））（其相当于对比文件1中上述具体化合物的吡啶-2-基），并且定义了杂芳基是其中构成芳族环的原子中的一个或多个是硫或氮而非碳的芳族部分，例如吡啶基或噻二唑基，其可以是任选被取代的，例如被烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代，即对比文件1中给出了在吡啶环上进行卤素取代的启示。而氟是本领域常用的卤素，将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中, 是药物化学结构改造的常见策略之一；并且取代位置和个数是本领域技术人员基于本领域技术知识所作的常规选择。因此在寻找更多具有PDE1抑制活性的新化合物时，本领域技术人员可以根据对比文件1公开的内容，在化合物主结构不变的情况下，将对比文件1中相同活性的化合物进行结构修饰和改造，对化合物取代基进行改造，例如将氟原子引入到活性化合物的吡啶-2-基可取代的位置上，得到权利要求1所要求保护的化合物，并预料其具有相同的PDE1抑制剂的用途。在对比文件1的基础上通过常规基团的常规修饰得到权利要求1的化合物，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1不具备创造性。在此基础上，权利要求2也不具有创造性。
复审请求人于2019年03月22日提交了意见陈述书，未修改申请文件。复审请求人仍坚持提出复审请求时的理由，没有提出新的意见。
在上述程序的基础上，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
二、决定的理由
审查文本的认定
复审请求人在复审阶段未修改申请文件，因此，本复审决定针对的文本为驳回决定所针对的文本，即复审请求人于分案申请递交日2014年10月15日提交的说明书摘要、说明书第1-55页（即第[0001]-[0400]段）；2015年05月05日提交的权利要求第1-2项。
具体理由的阐述
专利法第22条第3款规定，创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
如果发明所要求保护的化合物与现有技术公开的实施例化合物结构十分接近，两者具有相同的用途，相同的主要结构单元，其结构区别仅在于相同位置上的个别小取代基团有所不同；如果该现有技术其他部分已经给出所述化合物可以在该位置进行类似基团替换的情形下，则不能认定该发明所要求保护的化合物具有创造性。
具体到本案，权利要求1请求保护游离或盐形式的下式化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮
本申请说明书记载了本申请化合物具有对PDE1的抑制活性，通常具有小于250nM的IC50值（参见说明书第[0007]和[0137]段，实施例15-16）。
对比文件1公开了式1化合物，并公开了其范围内的实施例12具体化合物，以及实施例12的化合物对PDE1的抑制活性和IC50值（低于1?m，通常低于10nM）（参见对比文件1说明书第[0007]-[0008]段，实施例12，24）。
权利要求1的具体化合物的结构与对比文件1公开的上述实施例12的具体化合物的结构相比，区别在于：权利要求1的化合物的结构在吡啶环的6位上有一个氟取代基，而对比文件1的化合物在吡啶环上的相应6位上没有取代基。
根据本申请和对比文件1的记载可以看出，本申请权利要求1化合物与对比文件1实施例12化合物均为具有相同用途的磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂化合物。本申请权利要求1化合物通常具有小于250nM的IC50值，对比文件1的实施例12的化合物对PDE1的抑制活性和IC50值低于1?m，通常低于10nM，说明二者对于磷酸二酯酶1(PDE1)均具有抑制活性。因此，基于上述区别特征所能达到的技术效果，本申请实际解决的技术问题为提供一种对磷酸二酯酶1（PDE1）具有抑制活性的化合物。
对比文件1（参见说明书第[0007]-[0008]，[0017]段）还公开了式1中的R是杂芳基（例如吡啶基（例如吡啶-2-基））（其相当于对比文件1中上述具体化合物的吡啶-2-基），并且定义了杂芳基是其中构成芳族环的原子中的一个或多个是硫或氮而非碳的芳族部分，例如吡啶基或噻二唑基，其可以是任选被取代的，例如被烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代，即对比文件1中给出了在吡啶环上进行卤素取代的启示。而氟是本领域常用的卤素，将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中, 是药物化学结构改造的常见策略之一；并且取代位置和个数可以由本领域技术人员基于其知识进行尝试和选择。因此在寻找更多具有PDE1抑制活性的新化合物时，本领域技术人员可以根据对比文件1公开的内容，在化合物主结构不变的情况下，将对比文件1中相同活性的化合物进行结构修饰和改造，对化合物取代基进行改造，例如将氟原子引入到活性化合物的吡啶-2-基可取代的位置上，得到权利要求1所要求保护的化合物，并预料其具有相同的PDE1抑制剂的用途。在对比文件1的基础上得到权利要求1的化合物，对本领域技术人员来说是显而易见的。因此，权利要求1要求保护的技术方案不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
权利要求2进一步限定权利要求1的化合物，其中所述的盐为药学上可接受的盐。对比文件1中公开了实施例12的化合物的盐，并且公开了优选可药用盐（参见权利要求8，说明书第13页第[0018]段）。因此基于权利要求1化合物不具备创造性的相同理由，在对比文件1的基础上得到权利要求2的化合物，对本领域技术人员来说是显而易见的，其效果是可以预料的。在权利要求1的化合物不具备创造性的情况下，权利要求2也不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
对复审请求人相关意见的评述
对于复审请求人的意见（具体参见案由部分），合议组认为：
1）对比文件1中已公开了实施例12的具体化合物，对比文件1实施例12的具体化合物属于客观存在的现有技术，本领域技术人员能够获知领域中所有的现有技术，当然包括对比文件1实施例12的具体化合物；鉴于对比文件1的通式化合物中已包含吡啶-2-基的R杂芳基，其可以是任选被取代的，例如被烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代的教导，本领域技术人员在该启示的教导下，自然会想到在吡啶环上可以被卤素（包括氟）取代。因此，在对比文件1公开了实施例12具体化合物具备PDE1抑制活性的基础上，作为最接近的现有技术，本领域技术人员可以对其进行结构改造，并且根据上述启示，本领域技术人员可以在吡啶-2-基的任意可选位置进行氟取代，包括6位的氟取代，从而获得结构相近的化合物，并预料其具备PDE1抑制活性。因此，在对比文件1公开的化合物的基础上，本领域技术人员有动机对其进行结构改造，从而获得本申请权利要求1的化合物。
2）复审请求人在复审请求书中所提供的本申请权利要求1的具体化合物的具体PDE1抑制数据IC50值没有记载在原始申请文件中。本申请原始说明书中仅记载了“在文中所述的用于PDE1抑制活性的测定法或与之类似的测定法中选择和测试本申请化合物，所述化合物通常具有小于1μM的IC50值，例如式1.54和1.55化合物通常具有小于250nM的IC50值。” 1.54化合物中包含了权利要求1化合物，本领域技术人员依据本申请原始公开的说明书，仅能知晓权利要求1的化合物具有小于250nM的IC50值，即小于250000pM。原始申请文件记载的是一个数值范围，而复审请求人后补交的对比实验数据中的权利要求1化合物的IC50值为58 /-4.6pM(N＝3)，其是一个具体数值，二者不能等同，并且这数值并不能由原申请文件得出，本领域技术人员由本申请原始说明书记载的小于250000pM的信息也不能想当然地得出本申请的化合物具有几十pM的IC50值，二者相差近4个数量级。尽管复审请求人后提供的权利要求1化合物的具体的PDE1抑制数据IC50值在原申请文件公开的范围内，但是由于后提供的具体数据并没有实际公开在原申请文件中，也不是在申请日之前公开的数据，因此，本申请在提出申请时并未发现和公开本申请权利要求1保护的该具体化合物具有如此优异的pM数量级IC50值的效果，因此，复审请求人在实质审查阶段及复审请求书中所提供的pM数量级IC50值并不属于本申请原始公开的技术效果的一部分。基于上述原因，在考虑了复审请求人所提供的复审理由之后，合议组认为复审请求人提交的本申请权利要求1化合物的体外PDE1抑制具体实验数据，并不能用于证明权利要求1的技术方案具有创造性。因此，对比文件1实施例12的IC （105 /-10.9pM）与本申请说明书记载的“式1.54和1.55化合物通常具有小于250nM的IC50值”相比，不能得出本申请化合物的IC50更低的结论，即不能得出权利要求1化合物取得了预料不到的技术效果。
3）关于附件1，首先，附件1未表明其公开的时间，本领域技术人员不清楚附件1的具体公开时间，依据附件1无法证明其实验内容在本申请的申请日之前完成的，也无法证明附件1属于本申请的现有技术的内容；其次，技术效果应该是在申请日之前完成并记载在原始公开的说明书中且是在原始申请说明书的效果实施例已经记载的，而本申请原始说明书并未在任何地方提及代谢稳定性及减弱小鼠僵住的技术效果，因此在考察了复审请求人在申请日之后补交的实验数据后，合议组认为复审请求人以附件1表明本申请在代谢稳定性和小鼠僵住行为方面取得的技术效果不能用于证明本申请的创造性。
综上所述，合议组对复审请求人的意见陈述不予认可。
三、决定
维持国家知识产权局于2017年07月12日对本申请作出的驳回决定。
如对本复审请求审查决定不服，根据专利法第41条第2款的规定，复审请求人自收到本决定之日起三个月内向北京知识产权法院起诉。
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